HO Teknologi bahan alam 2014.pdf

Kuliah TBA Fak Farmasi Unika WM

Juli 2014

Liliek.S. Hermanu

TBA

TEKNOLOGI BAHAN ALAMDosen: Liliek Hermanu Dra .,Ms.,Apt

Sumi Wijaya S.Si, Pd.D, AptFarida Lanawati S.Si., MSc.

Pustaka• Wijesekera.R.O.B The Medicinal Plant

Industry• National Agency of Drug and Food

Control The Republic op Indonesia, 2004, Monograph Plant Extracts, volume 1

• Badan Pengawasan Obat dan Makanan R.I 2006, Monografi Ekstrak tunbuhan Obat Indonesia, volume 2

• Agoes G, 2007. Teknologi Bahan Alam, ITB

Pustaka

• Anonim,1994.Petunjuk Pelaksanaan Cara Pembuatan Obat Tradisionil Yang Baik ( C P O T B ).Dep.Kes.RI Jkt

• Anonim,2005.Badan Pengawas Obat dan Makanan R.I.Peraturan Per Undang-Undangan Di Bid Obat Trad.

Pustaka

• Wichtl .M.2004 .Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals.

• Monograph Herbal Idonesia 2008

Jadual• Pendahuluan• Perkembangan

Obat Herbal Indonesia

• Konsep TCM• Konsep Ayurveda

• Minggu 1

• Pengertian tentang obat tradisional

• Pengertian tentang BATTRA

• Peraturan dan persyaratan tentang obat tradisional

• Minggu 2

• Tanaman Obat Indonesia

• Obat Asli Indonesia

• Penanaman Obat secara Industri(refresh dari Farmakog)

• Bentuk sediaan dari tanaman

• Minggu 3

• Simplisia dan Ekstrak

• Penggilingan dan Ekstraksi Tanaman Obat

• Pemurnian, Pemekatan, dan Pengeringan Ekstrak

• Preformulasi

• Minggu 4

• Minggu ke-5 • Praformulasi Obat Bahan Alam

• Macam-macam bentuk Obat Bahan Alam

• Pengembangan Sediaan Obat Bahan Alam secara Teknologi modern

• Minggu ke-6 • Pengembangan Bahan Alam menjadi produk Instan

• Contoh sediaan dan cara pembuatannya

• Fitofarmaka • Diskusi tugas

• Minggu ke -7 • Evaluasi Produk Bahan Alam secara biologi, kimiawi, dan farmasetis

• CPOTB• Fitofarmaka (

lanjutan )• Diskusi dan Kisi-

kisi soal

PENILAIAN

• UTS 50 %

• UAS 50 %

• Ujian tulis 40 %• Nilai Tugas 10%

Ruang Lingkup• Botani Farmasi• Farmakognosi• Fitokimia• TEKNOLOGI BAHAN ALAM• Fitomedicine/ Medicinal Plants/

Herbal Medicine• Farmakologi

PENDAHULUAN

• Obat trad telah digunakan oleh masyarakat sejak jaman dulu sampai sekarang.

• Sangat erat hubungannya dengan tradisi dan budaya bangsa.

• OAI dimanfaatkan secara optimal terutama utk peningkatan dan pemeliharaan kes,baik melalui swa-pengobatan maupun pelayanan kesehatan.

• OAI diharapkan berkembang terus di Indonesia sehingga unggul dimata negara –negara lain.

• Terkait dengan stake holder menuju product improvement : efficacy, safety ,quality, Product Performance

• Pada sist kes nasional , posisi OAI, harga terjangkau 40% penduduk menggunakan OT

Obat Tradisional

• Bahan atau ramuan bahan yang berupa tumbuhan , bahan hewani, mineral, sediaan galenika , atau campuran bahan-2 tersebut. yang secara tradisional telah digunakan untuk pengobatan berdasarkan pengalaman

• Berdasar pada pembagian obat bahan alam Indonesia obat tradisional disebut juga “Jamu”

Peraturan dan Persyaratan OBAI

• Peraturan Per-Undang-2 an di bidang OT, OHT dan Fitofarmaka / BPOM 2005

• Klaim khasiat, logo , dsb• Larangan bahan tambahan OBA• Contoh sediaan OT,OHT, dan FF

• Seiring dengan perkembangan teknologi di Indonesia maka jamu berkembang menjadi obat herbal terstandar dan selanjutya kearah fito farmaka dan semua ini dimasukkan menjadi Obat bahan Alam Indonesia.

• Pengelompokan obat bahan alam Indonesia berdasarkan BPOM 2005

• OAI akhirnya berkembang menjadi OBAI

• OBAI akhirnya menjadi Jamu ( Obat tradisional ), Obat Herbal Terstandar dan Fitofarmaka

• Pengelompokan tersebut berdasar pada klaim khasiat, uji produk maupun penandaan logo produk.

• Penggunaan OBAI, mempunyai tujuan sebagai preventif, promotif, kuratif, maupun rehabilitataif.

• Diharapkan pelayanan kesehatan kpd masyarakat dapat meningkat melalui pihak-2 yang berwenang melalui YanKes formal

• Stake holder

Stake Holder OAI

• DEP. KES. *BADAN P O M• R.S * INDUSTRI• DOKTER * SEKTOR • FARMASIS TERKAIT• PERG.TINGGI *LEM.RISET

MASYARAKAT

Konsep TCM dan Ayurveda

• TCM• Dlm pengobatan tradisional Cina ,

obat trad mengandung 4 kategori komponen , dalam setiap komponen dapat terdiri atas satu atau lebih komponen dalam tiap-2 kategori

Komponen pada TCM

• Jun,komponen utama yg merupakan bahan dg efek terapeutik utama

• Chen , komponen kedua utk meningkatkan kerja efek terapeutik utama

• Zuo , komponen ketiga bertujuan menekan efek samping sekunder dr komponen utama.

• Shi, mengarahkan efek terapeutik pd sasaran yg diperlukan atau bekerja sbg bh tambahan.

Tradisional Chinese Medicine

• Memanfaatkan jenis tanaman obat• Penjualan Domestik TCM• 180 item TCM dlm daftar Obat Progr

Pem bersama dg obat modern• Beberp TCM memperoleh FDA

approval Tan SengTit Yuang = tabl ginseng

T C M

• Promosi TCM melalui International Exhibition di Cina maupun Negara Maju lainnya.

• Kurang lebih 1500 Perusahaan memproduksi TCM dlm bentuk bhn baku

AYURVEDA=ilmu kehidupan

Prayojana, Swasthya, Dhathusamya

Prayojana

• Pertimbangan untuk perbaikan dan pemeliharaan dari keseimbangan metabolik.

• Kesehatan Swasthya 2 bag dari keseimbangan metabolisme Dhatusamya.

• Prasannaatma indryamana kes, kesejahteraan jiwa badan, dan perasaan

• Ke-tdk- nyamanan fisik,kesakitan derita mental perasaan tdk enak Dukka.

Penderitaan Dukka

• Agantuka /umum atau formal, Sharirika fisik, Manasika /mental, Svatbhavika./kebiasaan

• Agantuka / umum atau formal suatu penyakit yg berasal dari luka bagian luar.

• Shariraka / fisik peny.ringan yg berasal dari dalam yg disbbkan oleh nutrisi dan metabolisme yg tdk seimbang.

• Contoh pertumbuhan yg menyebab kan kondisi dan infeksi.

• Manasika pertimbangan bagi kejiwaan pada ilmu kedokteran modern.

• Penyebab Ketidakseimbangan kemarahan,kebanggaan,ketamakan,kebencian, suatu keinginan yang tdk terkendalikan, dll.

• Sabhavika melindungi perwujudan yg alami terasa lapar,rasa haus,rasa ngantuk,dll

Konsep Ayurvedis• Uphashaya mendekati kebijaksanaan

yang digunakan untuk kombinasi dari Aushada /agen atau pemeriksaan dan pengobatan,Anna/ berpuasa, Vihara, pelajaran agama.

• Dukungan 3 Pramanas/persetujuan• Pratyaksha: observasi lgs dg perasaan yg

berarti,Anumana, kesimpulan dg logika induktif atau deduktif, Aptopadesha,bukti yg didasarkan pd perkataan seor penerima kekuasaan

Perkembangan OBA di bebrp negara lain

JERMANMulai 1993 prasyarat praktek dokter• 54 % herbal Medicine di Jerman diperoleh

melalui resep dokter dan pembiayaan ditanggung oleh asuransi kes

• 65 % penduduk Jerman menggunakan HM utk pegobatan

• Penerapan teknologi maju dlm proses ekstraksi

Di Hongaria• Sediaan Farmasi yg berasal dari bhn

alam tlh dikembangkan menjadi bentuk aerosol,kapsul,tablet kunyah,krem,tablet salut gula,drops,emulsi,gel,granulat, campuran the,,dsb

Herbal product di U S A

• FDA- obat hrs aman dan efektif sesuai dg persyaratan pada label sebelum dipasarkan, produk herbal termasuk klasifikasi pelenkap makanan dan dipasarkan sesuai dg ketentuan DSHEA ( dietary supplement healt and education act 1994 )

ObatBahan Alam Indonesia

• Jamu: warisan nenek moyang yang dilestarikan masyarakat Indonesia, data empiris

• Melalui penelitian-2 preklinis menjadi Obat Herbal Terstandar

• Menjadi suatu formulasi/ Sediaan menjadi Fitofarmaka melalui uji klinis

Peraturan dan Persyaratan OBA

• Peraturan Per-Undang-2 an di bidang OT, OHT dan Fitofarmaka / BPOM 2005

• Klaim khasiat, logo , dsb

ARAH PEGEMBANGAN OBAT TRADISIONAL INDONESIA (O A I)

• PEMBUKTIAN EMPIRIS TURUN TEMURUN – JAMU

• UJI PRAKLINIK –OBAT TRADISIONAL SEDIAAN EKSTRAK ALAM

• UJI KLINIK PENGOBATAN –FITOFARMAKA

• SWA PENGOBATAN KEARAH YANKES FORMAL

OBAT DARI BIOTA LAUT

• 1.ACYCLOVIR ( ZOVIRAX ) sponge, dari FLORIDA COAST

• 2.CYTARABINE ( CYTOSAR) idem 1• 3.CEPHALOSPORINS,dari

MEDITERRANIAN SEA.• 4.BRYOSTATIN 1 , dari bryozoan

BUGULA NERITINA.• 5. DOLOSTATIN 10, dari sea hare

DOLABELLA AURICULA• 6.SPIRULINA, dari ganggang• 7.TURAHIU dari tulang rawan hiu.

Tanaman unggulan penelitian di Indonesia

• Sambiloto, Daun ungu• Pegagan, cabe jawa• Jati blanda , San Rego• Tempuyung , Pasak bumi• Temulawak ,Kencur,• Pace , Daun Jinten, Pala

SIMPLISIA

Arah pengembangan industri

Menjadikan agromedisin Indonesia sbg komoditas farmasi unggulan yg berstandar mutu internasional baik sbg produk antara maupun produk jadi (ekstrak,minyak atsiri,produk aroma terapi,makanan kesehatan dan obat)

KEBIJAKAN STRATEGIS PENGEMBANGAN O A I

• OBAT ALAM INDONESIA = HERBAL MEDICINE

• MEMBANGUN NETWORKING ANTARA INDUSTRI DAN LEMBAGA RISET YG DIDUKUNG OLEH PEMERINTAH.

• STANDARISASI• BUDIDAYA TANAMAN OBAT /

AGROMEDICINI

Kebijakan

• Jaminan mutu/quality assurance• Pembinaan Industri OAI• Pengembangan OAI utk GO GLOBALDidukung : Riset yang kuat bertumpu pada

Quality,Safety & Efficacy.Perintisan penggun OAI pd pelay kes.Pengemb market OAI domestik dan ekspor

OBAT ALAM INDONESIA

• DIMANFAATKAN SECARA OPTIMAL TERUTAMA UNTUK PENINGKATAN DAN PEMELIHARAAN KESEHATAN BAIK MELALUI SWA PENGOBATAN MAUPUN PELAYAN AN

Kesimpulan

• Pengobatan Tradisional yg aman dan bermanfaat perlu dibina, dikembangkan dan diawasi mewujudkan derajad kesehatan yang optimal, regulasi pengobatan tradisional

• Pelayanan dari non formal menjadi formal

Pengobatan Tradisional ( Jenis )

• Pengob berdasar ramuan obat trad• Menggunakan ketrampilan• Terkait dengan ajaran agama• Menggunakan pendekatan supra

natural

BATRA di INDONESIA mrt KEAHLIAN

Asli Indonesia• Ketrampilan• 1. Pijat urut • 2. Pijat tuna netra • 3. Patah tulang• 4. Sunat• 5. Dukun bayi• 6. Tukang gigi• 7. Bokem

Luar Indonesia• Ketrampilan • 1. Refleksi• 2.Akupunture

Ramuan asli Indonesia• Ular kobra• Gurah

Ramuan luar Indonesia• Aromaterapi

BATTRA DI INDONESIA MENURUT KEAHLIAN (CARA PENGOBATAN)

ASLI INDONESIA LUAR INDONESIAA. BATTRA KETERAMPILAN

1. BATTRA PIJAT-URUT2. PIJAT TUNA NETRA3. BATTRA PTH TULANG4. BATTRASUNAT5. BATTRA/DUKUN BAYI6. BATTRA/TUKANG GIGI7. BATTRA BOKEM8. DLL

A. BATTRA KETRAMPILAN

1. PIJAT REFLEKSI2. AKUPRESURIS3. PIJAT SHIATSU, TUINA4. PIJAT QIGONG5. PIJAT ALA THAI. DLL6. TOUCH FOR HEALTH7. AKUPUNKTURIS, 8. KIROPRAKTOR9. ALEXANDER TEKNIK10. OSTEOPATIS, 11. HIDROTERAPIST,12. SPA TERAPIS, DLL

BATTRA DI INDONESIA MENURUT KEAHLIAN (CARA PENGOBATAN)

B .BATTRA RAMUAN 1. BATTRA RAMUAN INDON. /

TABIB DNG RAMUAN INDONESIA

2. BATTRA GURAH, TABIB3. BATTRA ULAR COBRA4. BATTRA SPESIFIK : SAKIT5. KULIT, IMPOTENSIA,6, DLL

B .BATTRA RAMUAN1. HOMOEOPATI2. AROMATERAPIS,

FLOWERTERAPY2. TABIB PENGOBATAN MATA3. SINSHE UMUM4. SINSHE KHUSUS: KANKER

HEMORRHOID, NARKOBA, 5. DLL

ASLI INDONESIA LUAR INDONESIA

DEFINISI :

PENGOBATAN TRADISIONAL adalah Pengobatan dan/atau perawatan dengan cara,obat, dan pengobatnya yang mengacu kepada pengalaman, ketrampilan turun temurun, dan/atau pendidikan/ pelatihan, dan diterapkan sesuai dengan norma yang berlaku dalam masyarakat

REGULASIPENGOBATAN TRADISIONAL

LANDASAN HUKUM :- Peraturan Menkes : No. 1186/Menkes/Per/ XI/1996 ttg Pemanfaatan akupuntur di sarana Pely.Kes

- Keputusan Menkes : No. 0584/Menkes/SK/ VI/1995 ttg Sentra Pengembangan penerapan Pengobatan Tradisional

- Kep.Menteri RI no.1076/Menkes/SK/VII/ 2003 ttg Penyelenggaraan pengobatan tradisional

- Kep.Menkes no. 1277/Menkes/SK/VIII/2003ttg tenaga Akupuntur

FITOTERAPI

• ADALAH SEDIAAN OBAT DARI BAHAN ALAM,TERUTAMA DARI BAHAN ALAM NABATI YANG TELAH JELAS KHASIATNYA DAN BAHAN BAKUNYA TERDIRI DARI SIMPLISIA ATAU SEDIAAN GALENIK YANG TELAH MEMENUHI PERSYARATAN MINIMAL SEHINGGA TERJAMIN KESERAGAMAN KOMPONEN AKTIF, KEAMANAN DAN KEGUNAANNYA.

Pengobatan Tradisional Cina

• Jun,komponen utama yg merupakan bahan dg efek terapeutik utama

• Chen , komponen kedua utk meningkatkan kerja efek terapeutik utama

• Zuo , komponen ketiga bertujuan menekan efek samping sekunder dr komponen utama.

• Shi, mengarahkan efek terapeutik pd sasaran yg diperlukan atau bekerja sbg bh tambahan.

Tradisional Chinese Medicine

• Memanfaatkan jenis tanaman obat• Penjualan Domestik TCM• 180 item TCM dlm daftar Obat Progr

Pem bersama dg obat modern• Beberp TCM memperoleh FDA

approval Tan SengTit Yuang = tabl ginseng

T C M

• Promosi TCM melalui International Exhibition di Cina maupun Negara Maju lainnya.

• Kurang lebih 1500 Perusahaan memproduksi TCM dlm bentuk bhn baku

Di Jerman

• Mulai 1993 prasyarat praktek dokter• 54 % herbal Medicine di Jerman diperoleh

melalui resep dokter dan pembiayaan ditanggung oleh asuransi kes

• 65 % penduduk Jerman menggunakan HM utk pegobatan

• Penerapan teknologi maju dlm proses ekstraksi

Di Hongaria• Sediaan Farmasi yg berasal dari bhn

alam tlh dikembangkan menjadi bentuk aerosol,kapsul,tablet kunyah,krem,tablet salut gula,drops,emulsi,gel,granulat, campuran the,,dsb

Herbal product di U S A

• FDA- obat hrs aman dan efektif sesuai dg persyaratan pada label sebelum dipasarkan, produk herbal termasuk klasifikasi pelenkap makanan dan dipasarkan sesuai dg ketentuan DSHEA ( dietary supplement healt and education act 1994 )

India,Burma,Bangladesh,Nepal,Pakistan,Sri Lanka,and Thailand

• =“Science of life”• Prayojana• Swasthya• Dathusamya• Prasanna atma indriya mana

PENDAHULUAN

• Input -> obat asli Indonesia• Proses-> instrument,metode,

kelompok sasaran• 0utput->sasaran sosialisasi

Instrumen

1. Institusi Pemerintah,depkes,BPOM.lemb LitBang Kes, (LIPI,BPPT,BALITRO,BALITBANGKES,dll),DEP PERTANIAN,DEP. PERINDUSTRIAN dan PERDAGANGAN

• 2. PERG TINGGI• 3. GP JAMU & ASS.PERD TAN OBAT• 4. MEDIA (CETAK& ELEKTRONIK)

KELOMPOK SASARAN

• PRAKTISI INDUSTRI OBAT TRADISIONAL

• PRAKTISI MEDIS• MASYARAKAT UMUM/KONSUMEN

-

• Tahap uji toksisitas lanjut(uji toksisitas sub akut,kronik,dan berbagai uji toksisitas khusus,

• Tahap pengembangan sediaan dan standarisasi

• Tahap pengujian klinik pada manusia.

Penyiapan Formulasi Bahan Alam

• Bahan baku Simplisia dan Ekstrak• Simplisia• Ekstrak terstandar• Produk jamu, ekstrak terstandar,

fitofarmaka• Evaluasi

Beberapa terminologi standar dlm ekstraksi

• Menstrum , pelarut atau campuran pelarut yg digunakan utk ekstraktor

• Micella , larutan yg mengandung bahan hasil ekstraksi

• Rinsing, disolusi dari bahan ekstraksi yg keluar dari sel yg hancur, atau disingkat pembilasan

• Lixiviation, ekstraksi dg menggunakan air sbg pelarut/ leaching

Yang hrs diperhatikan ttg pembuatan ekstrak utk formulasi bahan alam

• Jml simplisia yg akan diekstraksi. Jumlah ini akan digunakan utk perhitungan dosis. Selain itu juga identifikasi simplisia harus benar dan memenuhi jaminan mutu

• Derajad kehalusan simplisia.Hal ini penting utk mengupayakan agar penarikan dapat berlangsung semaksimal mungkin.

• Ada 3 kelompok ukuran serbuk, ukuran kasar serbuk ukuran sedang dan ukuran halus.

• Persiapan ekstraksi, biasanya menggunakan cara perkolasi

• Bagaimana untuk derajad kehalusan simplisia dg cara ektraksi menggunakan perkolator?

Ekstraksi Tanaman Obat• Adlh pemisahan secara kimia atau

fisika suatu/sejumlah bahan padat atau bahan cair dari suatu padatan.( tanaman obat).

• Biasanya operasi ini menggunakan pelarut utk mengekstraksi bahan tanaman . Praktek ini secara umum merupakan ekstraksi padat cair , yg berlangsung dlm 2 proses secara paralel al

• pelepasan ( release) bahan yg diekstraksi melalui proses dari sel ( tanaman ) yang telah dirusak, dan pelepasan bahan yg diekstraksi melalui proses melalui proses difusi

• Proses difusi biasanya akan ditingkatkan apabila tanaman mengalami perlakuan dengan air, atau pelatrut yg mengandung air , yg akan menyebabkan terjadinya pengembangan / pemelaran-

• Pemelaran ( swelling), pada sel sehingga terjadi peningkatan permeabelitas atau pecahnya dinding sel

• Prosedur ekstraksi tanaman ada 2 kelompok: 1. Saat terjadi kesetimbangan konsentrasi ( dalam batas yg sebelumnya sdh ditetapkan) antara bahan dengan larutan ( tinctura, dekok, maseras)

• Yang ke 2: Satu bahan aktif diekstraksi secara maksimal ( dari zat yg larut) didalam medium yang telah dipilih

• Dalam industri diplih cara ini

Parameter yg mempengaruhi ekstraksi

• 1. Pengembangan/ pemelaran• 2. Difusi,pH,ukuran partikel dan suhu• 3.Pilihan pelarut ekstraksi

STANDARPengertian StandarAdlh Spesifikasi tehnis atau sesuatu yg

dibakukan, disusun berdasrkan konsensus semua pihak terkait dengan memperhatikan syarat-2 kesehatan, keselamatan, perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi(IPTEK) serta berdasrkan pengalaman perkembangan masa kini dan masa yad utk memperoleh manfaat yg se-besar-2nya.

DSN• Adlh wadah non struktural yg

menyelenggarakan koordinasi, sinkronisasi dan membina kerjasama instansi teknis berkenaan dg kegiatan

• Standarisasi dan metrologi. Menyampaikan saran dan pertimbangan kpd Presiden mengenai kebijaksanaan nasional dibidang standarisasi dan pembinaan standar nasional utk suatu ukuran

Praformulasi

• Bahan baku Fitofarmaka• Kand zat aktif beraneka ragam dan dlm

jmlh yg kecil dipilih seny”marker”• Bag terbesar adl matrikpembawa ekstrak

spt selulose,klorofil,lemak,seny gula,resin,tanin,asam organik,saponin dlll

• Sbg ekstrak terstandar dan memenuhi persy.farmasetika

• Konsep ekstrak setara dg bahan aktif

Studi preformulasi

• Merupakan suatu studi yg menunjang proses optimasi suatu sediaan obat melalui penentuan dan mengidetifikasi sifat-2 fisika dan kimia yg penting dlm menyusun formulasi sediaan obat agar aman digunakan oleh pasien.

Bahan aktif ekstrak?…….

• Selain data fisika dan kimia dari bahan berkhasiat,adanya interaksi antara komponen yg digunakan dlm sediaan akhir, perlu diperhatikan juga kontuinitas pemasok bahan baku maupun bahan pembantu,krn dpt mempengaruhi penampilan sed.fisik/k.

Tujuan utk mencapai persyratan bioavailabilitas

• Interakasi seny.bioaktif dg pembawa ekstrak berpengaruh pada pelepasan zat aktif,kelarutan ,disolusi dan stabilitas

• Matrik pembawa ekstrakdlm porsi yg besar akan berperan utama atau penentu dlm proses formulasi dan manufakturnya.

• Bhn baku ekstrak umumnya bersifat higroskopis,lengket,dan voluminus aliran dan kompresibilitas jelek,rasa dan bau tdk enak,media mikroba

Jamu,OHT,FitofarmakaTk kompleksitas kompl kimia• 1.Senyawa murni• 2. Ekstrak tunggal• 3.Simplisia tunggal• 4.Campuran ekstrak• 5.Campuran simplisia ( herbal tea)

• Seny murni obat konvensional • Ekstr tunggal,simpl tunggal.camp

ekstrak,camp ekstr,camp simpl memp permasalahan sama krn semua bersifat multi komponen dg komp aktif yg sebag blm teridentifikasi

• Pada uji praklinik sering dijumpai aktivitas meningkat pada waktu,dosis diturunkan.--kontrol kualitas perlu dilakukan sejak tahap budidaya hingga pd tahap produk jadi./ OBA

Tdk dpt seketat obat konvensional yg identitas dan prosedur analisis sdh mapan

Contoh Fitofarmaka dan OHT,BPOM 22 Maret 05• Fitofarmaka 1. Nodiar ( KF)2.Rheumaneer ( ny Meeneer)3.Stimuno ( Dexa )4.Tensigard Agromed ( PhapPros )5. X-Gra ( Phapros )

Obat herbal terstandarBPOM 22 Maret 2005

Diameneer Diapet /soho

Fitogaster/ KF

Fitolac /KF

Glucogard/Phapros

Hi-Stimuno

Irex Max/B 7

Kiranti pegel linu

Kiranti sehat DB

Kuat segar/D. teratai

Lelap /soho

Psidii/tradimun

Rhemakur /Phytochemindo Reksa

Sehat tubuh/Bunga Teratai

Songgolangit / S.Herbal Ind

Stop diar plus,/A MVirugon/K

Studi preformulasi

• Merupakan suatu studi yg menunjang proses optimasi suatu sediaan obat melalui penentuan dan mengidentifikasi sifat-2 fisika dan kimia yg penting dlm menyusun formulasi sediaan obat agar aman digunakan oleh pasien.

Preformulasi utk bahan alam

• Diterima bahan aktif, simplisia, ekstrak atau isolat

• Pemeriksaan standarisasi,(makroskopis, mikroskopis dsb

• Pemeriksaan sifat fisika, kelarutan dsb sesuai monografi herbal

• Pengusulan bentuk sediaan• Data pustaka• Bentuk sediaan• Uji sediaan : uji mutu fisik,

penentuan kadar bahan berkhasiat maupun kualitatifnya

• Uji efek sediaan• Pembuatan sediaan , lengkap dengan

bahan tambahan lanjut persiapan kerja

Bahan aktif ekstrak

• Interaksi senyw bioaktif dg pembawa ekstrak berpengaruh pd pelepasan zat aktif,kelarutan,disolusi dan stabilitas

• Matrik pembawa ekstrak dlm porsi besar, akan berperan utama atau penentu dlm proses formulasi dan manufakturnya.

Bahan aktif ekstrak?…….

• Selain data fisika dan kimia dari bahan berkhasiat,adanya interaksi antara komponen yg digunakan dlm sediaan akhir, perlu diperhatikan juga kontuinitas pemasok bahan baku maupun bahan pembantu,krn dpt mempengaruhi penampilan sed.fisik/k.

• Sebag besar merup bhn-2 sekunder (garam organik dan anorganik,gula-2 polisakharida,dsb) yg dpt mempengaruhi teknologi pembuatan dan stabilitas sed.murni

• Sebelum dikembangkan utk formulasi sed.farmasi pd ekstr tan hrs dilakukan terlbh dahulu perlakuan awal spt defatting

……..dan inaktivasi enzim.Tujuan perlakuan ini adlh

1.Menghilangkan bhn tdk aktif berupa miny dan lemak yg akan menghalangi pembuatan ekstr kering dan sed farmasi berbentuk padat

2.Menghentikan degradasi o/ enzim bh berkhasiat dlm med air/alk encer

2 macam ekstrak

• Ekstr total ekstr mengandung semua bhn terekstraksi yg diperolehdg pelarut air atau hidroalkohol

• Ekstrak murni ekstrak tdk lagi mengandung zat-2 yg tdk diperlukan dan tdk mempengaruhi proses penghilangan zat inert

Zat inert e.g resin,lemak, gula-gula.

• Semua bhn yg merupakan penghalang /penghambat utama dlm sed farmasi terut sed.padat yg bersifat higroskopis,menybbkan pelengketan shg menimbulkan bnyk masalah dlm formulasi

• Ekstrak trad,cair,kental,padat, kering/murni

Pegangan rasionalisasi pengemb.sed bhn alam

• Lebih baik menyusun s/ formulasi sed yg mudah dan sederhana

• Mengandung ekstrak 2-3 macam.• Perlu dihindari memasukkan beberp

ekstrak yg menunjukkan jenis aktivitas farmakologi sama

• Pada ob trad msh srg ada.

Bhn baku ekstrak sifat-2 a.l

• Higroskopis, lengket dan voluminus.• Aliran dan kompresibilitas jelek’• Rasa dan bau tidak enak• Media mikroba

Sediaan Fitofarmasi/Phytopharmace

utical• Ekstrak terstandar• Ekspien Formulasi Proses

ManufakturProduk Fitofarmaka.

Sediaan ob.tradisionalMen Kes R.I

1.Serbuk 6.Cairan obat dalam/luar

2.Pil 7.Sari jamu

3.Dodol /jenang 8.parem,pilis,tapel

4.Pastiles 9.Koyok

5.Kapsul 10.Salep/krim

Serbuk

• Sed.ob.trad berupa butiran homogen dg derajad halus yg cocok.bhn.bakuny berupa simplisia,sed.galenik atau campurannya.

• Keseragaman bobot,kadar air,,angka lempeng total,angka kapang dan khamir.

Mikroba patogen ,negatifaflatoksin tdk lbh dr 30 bpj• Bahan tambahan, pengawet serbuk dg bhn

baku simplisia dilarang ditambahkan bahan pengawet.

• Serbuk dg bh baku sed galenik dg penyari air atau camp etanol-air bila diperlukan dpt ditambahkan bh pengawetpersyratan spt pengawet pd sed pil.

• Pemanisgula pasir,aren,gl kelapa,bit& pemanis alam /blm menjadi zat kimia murni

Pengisi sesuai dg pengisi yg diperlukan pd sed galenik

• Wadah dan penyimpanan, dalam wadah tertutup rapat ,disimpan pd suhu kamar,ditempat yg terlindung dari sinar matahari.

• Bahan pengawet,nipagin,nipasol,asam sorbat,atau garamnya,garam natrium benzoat dlm suasana asam,lainnya

Pil

• Sed.padat obat trad beruoa massa bulat,bh bku berupa simpl,sed galenik,atau campurannya

• Keseragaman bobot,kadar air,waktu hancur,ALT,angka kapang dan khamir,mikroba patogen neg,aflatoksin tdk lbh dr 30 bpj,dll

Kapsul

• Sed ob tradisional yg terbungkus cangkang keras atau lunak bhn bakunya terbuat dr sed galenik dg atau bahan tambahan.

• Waktu hancur tdk lbh dr 15 menit• Keseragaman bobot FI,dll sama

Cairan obat dalam

• Sed. Ob tradisional berupa larutan,emulsi,atau suspensi dlm air,bh bakunya berasal dari serbuk simplisia,atau sed galenik,dan digunakan sbg ob.dalam.

• Sari jamu cairan ob dlm dg tujuan tertentu diperbolehkan mengand etanol/ tidak lebih dari 1 % v/v pada suhu 20 °C.

Parem,pilis,dan tapel

• Sed padat ob.tradisional bh baku berupa serbuk atau simplisia,sed galenik,atau campurannyadan digunakan sbg obat luar.

• Kdr air tdk lbh dr 10 %, ALT tdk lbh dr 10^5,dsb

Koyok

• Adl sed.ob tradisional berupa pita kain yg cocok dan tahan air yg dilapisi dg serbuk simplisia,sed galenik,digunakan sbg obat luar,dan pemakaiannya ditempelkan pada kulit.

• ALT,mikroba patogen neg,dsb

Beberapa contoh sediaan tablet bh baku ekstrak

• R/ Ekstr Valerianae 150,0 Aerosil pur 20,0 Amilum Solani 20,0

• Basahi semua dg gliserin-isopropanol kemudian keringkan

• Granulasi dg setil –isopropanol 10 % sekitar 20/zat kering

• Dispersi dan keringkan• Fasa luar lubrikan 80,0

Sediaan kapsul

• Tiap kapsul mengandung: • Extractum Sennae Fructi 11,0-96,0

mg, idem 139,0-54,0 mg,aetheroleum anisi 10,0 mg, aetheroleum carvi 10,0 mg,eksipien -.

“Perkembangan Produksi Fitofarmaka”

Suatu ilmu pengetahuan dan teknologi berdasarkan perkembangan

fitofarmaka untuk memecahkan permasalahan bangsa dan

meningkatkan daya saing bangsa-bangsa

• Peraturan pendidikan yang lebih tinggi pada konstruksi pengetahuan ekonomi dan demokrasi masyarakat lebih kuat daripada biasanya. Kontribusinya pada pengetahuan menyebabkan pertumbuhan ekonomi dan penurunan kemiskinan yang dilaksanakan melewati kapasitas untuk melatih kecakapan dan menyesuaikan kemampuan kerja, menghasilkan pengetahuan yang baru untuk meningkatkan daya saing bangsa, kesempatan dan penyesuain pengetahuan global untuk penggunaan local.

• Pemerintah diwakili oleh DGHE, memiliki tanggung jawab untuk meletakkan dalam tempat yang memungkingkan struktur dan infrastruktur untuk membangkitkan intuisi untuk menjadi lebih inovatif dan responsif pada kebutuhan untuk memperbaiki daya saing bangsa.

Ilmu Pengetahuan dan Teknologi yang Didasarkan

Pada FitofarmakaIlmu pengetahuan dan teknologi yang didasarkan

pada pertumbuhan ekonomi untuk mengembangkan / meningkatkan

persaingan bangsa-bangsa

Budaya sehatDengan Tanaman

obat

Peningkatan Kesehatan danKualitas hidup Manusia dan masyarakat

Ilmu pengetahuan dan teknologi yang Didasarkan pada asuransi untuk Mengembangkan / meningkatkan

Quality-safety-efficacy

jamu fitofarmakaObatherbal terstandar

Produk, pemilihan, perubahan, penjualan dan penggunaan ilmu dan

teknologiBudaya komunitas

-peraturan-perlindungan

-asuransi

pemerintahan

KolaborasiKebijakan

Dan peraturan

Produk berkualitas, Aman dan manjur

Industri

Kolaborasi antaraPenelitian dan perkembangan

Pendidikantinggi

Ilmu danteknologi

Bahan tanaman

Strategi berpikir secara ilmiah

-Tradisional- kepercayaan nenekMoyang

-BerhubunganDengan terapi

Mengandung Banyak

KomponenKadar kecilDan besar

MengandungKomponen jumlah

Besar (>2%)

simplisia Bahan isolatEkstrak atau fraksi

Obat tradisional “jamu” Obat (modern)

-Obat herbal terstandar- fitofarmaka

Ekstrak sebagai bahan farmasetik yang cocok dijamin kandunganKimiannya tetap / tidak berubah

Tanaman obat

Ekstrak diasumsikan sebagai ekivalen obat yang sama dengan multi komponen dengan tujuan terapetik

Efek terapetik

jamu Obatherbal terstandar fitofarmaka

Ekstrak

Ekstrak FitofarmakaEkstrak: Ekstrak marker Ekstrak dengan tambahan bahan aktif lain Fitofarmaka:Menurut Dr. Rudolf bauer (Jerman):

Ekstrak merupakan obat yang rasional, oleh karena itu:• Harus distandarisasi• Berdasarkan ilmu kefarmasian, kualitasnya harus dapat

diterima

Rasional• Dapat diproduksi ulang penelitian Dapat dipercaya produksi

simplisia Sediaan tradisional:• Sediaan serbuk

• Godogan simplisia

proses

ekstrak

Beda Kandungan

kimiaBeda khasiat

Sediaan cepatSaji:

• kapsul• tablet• kaplet• sirup

Riset:• bukti aman

• bukti respon• bukti klinik

Perbedaan pada jalur (Therapy approach)

Obat = senyawatunggal

Ekstrak = senyawakompleks

•Respon biologiTunggal

•Beberapa efek samping

Kemungkinan ada efek biologi yangkompleks:1. Respon komprehensif2. Respon sinergis / potensiasi3. Efek samping supresi / eliminasi4. Eliminasi metabolisme toxic5. Target baru berdasarkan terapi6. Preventive7. Suportive8. Immunomodulasi9. Excessive freeradical scavangerTetapi, membutuhkan keamananYang lebih tinggi

Paradigma : kualitaas – keamanan - keefektifan

terstandar 1 komitmen2 tanggung jawab

Jaminan keajegan komposisiStandar (didefinisikan)

Memenuhi Parameter

standar

Baku standarBadan POM

Regulasi badanPOM

Data baku industri:1. Kadar komponen2. respon biologis

3. efek klinik

masyarakat

Tanaman obat Standarisasi Komitmen

Input Proses Output Menghasilkan efek

Simplisia • Jamu• OHT

• Fitofarmaka

• quality • safety

• efficacyjaminan

Keajegan kimia Keajegan respon masyarakat

Teruji secaraklinik

Marker - compound Bio - marker

CPOTB

• DEPKES 2000 , Cara Pembuatan Obat Tradisional Yang Baik

• Organisasi• Personalia• Bangunan • CDOB

DISKUSI DAN KISI KISISOAL UTS

SELAMAT BELAJAR

CATATANHAND OUT MASIH BERUPASINGKATAN ATAU IKHTISAR, URAIAN DIBERIKAN PADASAAT TATAP MUKA, HARAPANDPT DIFAHAMI SAATPENJELASAN PD SAAT SETIAPTATAP MUKA DILENGKAPI DG JOURNAL-2 BHN ALAMTERKINI

MATERI SESDH UTS ( BAHAN UAS )BAHAN AKTIF DAN BAHAN TAMBAHAN SEDIAAN OBAT BAHAN ALAMCARA UJI SEDIAAN BAHANALAMBA,BE OBAT BAHAN ALAMDOSIS PEMAKAIANCONTOH-2 FORMULA DAN CARA PEMBUATAN MASING-MASING

TEKNOLOGI BAHAN ALAMTEKNOLOGI EKSTRAK

Team teachingDra. Liliek S. Hermanu, MS., Apt

Farida Lanawati, S.Si., MScSumi Wijaya, S.Si., Ph.D., Apt

PUSTAKA

1. Agoes, G. 2007. Teknologi bahan alam. Penerbit ITB. Bandung

2. Anonim. 2000. Parameter standarisasi ekstrak. Departemen Kesehatan RI. Jakarta

3. Voigt. 1995. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Gadjah Mada University Press. Yogyakarta

4. List & Schmidt. 1989. PhytopharmaceuticalTechnology. CRC Press. New York

In archeological excavations 250 km south of Baghdad extraction pots from about 3500 BC were found, made from a hard, sandy material presumably air -dried brick earth. It is supposed that in the circular channel was the solid feed, which was extracted by a Soxhlet - like procedure with water or oil. The solvent vapors were condensed at the cap, possibly cooled by wet rags. The condensate then did the leaching and was fed back through holes in thechannel to the bottom.

Several Sumerian texts also confirm that a sophisticated pharmaceutical andchemical technology existed. In the oldest clay tablets of 2100 BC, found 400 km south of Baghdad, is a description of a simple batch extraction:“ purify and pulverize the skin of a water snake, pour water over the amashdubkasalplant, the root of myrtle, pulverize alkali, barley and powered pine tree resin, letwater (the extract) be decanted; wash it (the ailing organ) with the liquid; rub treeoil upon it, let saki be added ”

DEFINISI

• Ekstrak adalah sediaan yang diperoleh melaluicara ekstraksi obat dengan ukuran partikel dandengan cairan pengekstraksi tertentu

• Ekstraksi adalah proses pemisahan bahan daricampurannya dengan menggunakan pelarut

TERMINOLOGI DALAM PROSES EKSTRAKSI

• Menstrum : pelarut atau campuran pelarutyang digunakan untuk ekstraktor

• Micella : larutan yang mengandungbahan hasil ekstraksi

• Rinsing : disolusi dari bahan ekstraksiyang keluar dari sel yang hancur

• Lixiviation : ekstraksi dengan menggunakanair sebagai pelarut

Pengeringan secepat mungkin Denaturasi enzim

Ekstraksi

HAL YANG HARUS DIPERHATIKAN DALAM PEMBUATAN EKSTRAK

1. Jumlah simplisia yang akan diekstraksi perhitungan dosis obat2. Derajat kehalusan simplisia penting untuk mengupayakan agar

penarikan dapat berlangsung semaksimal mungkin3. Jenis pelarut yang akan digunakanmenentukan efisiensi dari

proses penarikan zat berkhasiat dari tanaman obat4. Temperatur/suhu penyarimenentukan jumlah dan kecepatan

penyarian5. Lama waktu penyarianmenentukan banyaknya jumlah bahan

yang tersari6. Proses ekstraksi

a. Kestabilan bahanb. Persiapan ekstraksi umumnya simplisia direndam dengan pelarut

yang akan digunakan untuk penyarian selama 8-48 jam. Semakinkeras simplisia, semakin lama waktu yang dibutuhkan

Pengaruh ukuran partikel padaekstraksi

Kehalusansimplisia

Sasaran (%) Waktu Maserasi (menit)

1 2 3 240 360 720

1-3 mm Tanin 1.04 1.13 1.23

Zat ekstraksi 3.42 3.76 3.82

< 0.25 mm Tanin 1.23 1.24 1.25

Zat ekstraksi 3.53 3.59 3.73

Pengaruh ukuran partikel Hypercum perforatum terhadap kadar tanin

Goncharenko et al., 1977

Jumlah sampel: 20 gramMetode ekstraksi: maserasi kinetik

Pengaruh ukuran partikel padaekstraksi

• Makin halus serbuk simplisia, proses ekstraksimakin efektif-efisien, TETAPI makin rumitteknologi peralatan untuk proses filtrasi

• Selama penggunaan peralatan penyerbukan, akan terjadi gerakan dan interaksi denganbenda keras (logam), maka akan timbul panasyang dapat berpengaruh pada senyawakandungan

PERANAN ENZIM TANAMAN

Enzim yang menguraikan metabolit sekunder:1. Oksidase dan peroksidasemengoksidasi

fenol-fenol, asam lemak tidak jenuh, terpen2. Hidrolasememecah ester dan glukosida3. Isomerase isomerisasi alkaloida ergot atau

zat berkhasiat lain yang bersifat optik aktif

Contoh peranan enzim:1. Fermentasi teh menjadi teh hitam2. Fermentasi biji coklat segar yang akan

menghasilkan warna dan aroma coklat3. Pelepasan kumarin dari melilotus (Asperula

odorantus)

DENATURASI ENZIM

• Penambahan deterjen, urea atau guanidine HCl

• Pemanasan koagulasi protein• Pengendapan penambahan asam

trikloroasetat, larutan asam metafosfat, taninatau formaldehida

TEMPERATUR

• Pada umumnya dilakukan pada suhu dibawah 50°C atau dibawahnya

• Pada dasarnya penguapan akan dilakukan padaperkolat/hasil ekstraksi terakhir, untuk menghindarkanpengaruh panas berlebih pada bagian perkolatpertama yang kaya akan bahan aktif

LARUTAN PENYARI

• Kriteria pelarut:1. Tidak toksik dan ramah lingkungan2. Mudah untuk diuapkan atau dihilangkan3. Kelarutan zat aktif berkhasiat: LIKE DISSOLVE

LIKE selektivitas yang maksimal4. Ekonomis

• Macam pelarut:1. Pelarut tunggal2. Campuran azeatropik sistem biner dan terner

• Alkohol alifatik sampai dengan 3 atom karbon (propil) atau campurannya dengan air merupakan pelarutdengan daya ekstraktif terbesar (tertinggi) untuksemua bahan alam berbobot molekul rendah sepertialkaloida, saponin dan flavonoid

• Perbandingan ideal alkohol air untuk ekstaksi bagiankayu atau kulit tanaman, akar dan biji berkisar antara 7 : 3 atau 8 : 2

• Perbandingan ideal alkohol air untuk daun atau bagianhijau dari tanaman adalah 1 : 1 ditujukan untukmencegah terjadinya ekstraksi klorofil atau zat yang bersifat resin dan polimer yang umumnya bukanmerupakan bagian penting untuk aktivitas biologis dariekstrak

Akan tetapi perbandingan ini lebih banyakmempersulit tahap-tahap pemekatankonsentrasi yang menimbulkan terbentuknyaendapan yang bersifat lendir (gummy) dansukar untuk dihilangkan

• Alkohol-air dengan perbandingan 2:8 atau 3:7, dapat digunakan untuk kasus khusus yaituuntuk mengkonversi enzim sasaran dalammelakukan ekstraksi– Contoh: konversi glukosida primer “digitalis

lanata” Lanatosida A, B dan C menjadi digitoksindan digoksin

• Sebagian besar alkaloid dapat diekstraksi dari tiap-tiap tanaman denganpelarut senyawahidrokarbon sesudahsimplisia dibasahi denganair atau air yang telahdibasakan denganpenambahan basa organik

• Senyawa fenol, flavonoiddan terpen dapatdiekstraksi pada pH netralmenggunakan etil asetatatau keton alifatik; ataudengan menggunakanalkohol denganpenambahan sedikit asam

1.81.61.41.21.00.80.60.40.20.0

Yiel

d (%

)

Pretreatment (h)

24(pH3) 24(pH12)

Ground leaves of S. lavendulifolia were soaked at pH = 7, 3 and 12 and the maximum yield in an alcohol extract was with pure water after four hours

KEBIJAKAN DAN PERATURAN PEMERINTAH

• Cairan pelarut harus memenuhi syarat kefarmasian: PA (pharmaceutical grade)

• Pelarut yang diperbolehkan dalam proses ektraksiadalah air dan alkohol (etanol) serta campurannya.

• Metanol dihindari penggunaannya karena sifatnya yang toksik akut dan kronik

• Metanol (alkohol turunannya), heksana (hidrokarbonalifatik), toluen (hidrokarbon aromatik), kloroform, aseton digunakan sebagai pelarut untuk tahapseparasi dan tahap fraksinasi (pemurnian)

MACAM EKSTRAK1. Ekstrak air

Menggunakan pelarut air sebagai cairan pengekstraksi.2. Tinktura

Sediaan cair yang dibuat dengan cara maserasi atau perkolasi simplisia. Sediaan inimerupakan ekstrak yang dibuat dari simplisia tanaman obat dengan penyari berbagaikonsentrasi etanol.

3. Ekstrak cair (extractum fluidum)– Sama dengan tinktura, hanya saja ekstrak cair memiliki konsistensi yang lebih kental

dibanding tinktura.– Dibuat sedemikian rupa sehingga 1 bagian simplisia sesuai dengan 2 bagian ekstrak cair

4. Ekstrak encer (extractum tenue)– Dikenal sebagai ekstrak tenuis– Sediaan ini memiliki konsistensi seperti madu dan dapat dituang– Dibuat seperti halnya ekstrak cair, hanya terdapat perbedaan antara konsentrasi

simplisia yang disari dengan konsentrasi akhir ekstrak– Pada saat ini sudah tidak terpakai lagi

MACAM EKSTRAK….CONT5. Ekstrak kental (extractum spissum)

– Ekstrak yang pada temperatur kamar, apabila hangat, tidak berbentuk cair.– Stabilitasnya rendah dan mudah ditumbuhi mikroorganisme.

6. Ekstrak kering (extractum siccum)– Ekstrak tanaman yang diperoleh dari ekstrak cair yang dipekatkan atau dikeringkan

dengan kondisi tekanan dan temperatur yang rendah. – Ekstrak ini juga bisa diperoleh dengan menambahkan bahan pengering pada ekstrak

kental.– Sifat ekstrak yang dihasilkan umumnya higroskopis– Bahan pengering yang umumnya digunakan yang dapat mengurangi sifat higroskopis

ekstrak adalah dekstrin, sakharosa, glukosa, pati dan gom arab7. Ekstrak minyak

Ekstrak ini dibuat dengan cara mensuspensikan simplisia (dengan perbandingan dan derajathalus tertentu) dalam minyak yang telah dikeringkan dengan cara seperti maserasi. Untukmeningkatkan jumlah penyarian dapat digunakan panas lemah

8. Oleoresin Merupakan sediaan yang dibuat dengan cara ekstraksi bahan oleoresin dengan pelarut yang sama, seperti etanol-etil asetat

METODE EKSTRAKSII. Berdasarkan kestabilan bahan1. Cara panas

a. DekokPenarikan sari tanaman pada suhu 90°C-98°C, menggunakan pelarut air selama 30 menit.

b. InfusPenarikan sari tanaman pada suhu 90°C-98°C, menggunakan pelarut air selama 15 menit.

c. CoquePemyarian dengan cara menggodok tanamanobat/jamu menggunakan api langsung. Hasilgodokan setelah mendidih dimanfaatkan sebagaiobat secara keseluruhan (termasuk ampas yang digodok), atau hanya dimanfaatkan cairan hasilgodokannya saja tanpa memanfaatkan ampasnya. Cara ini sering digunakan dalam konsumsi jamutradisional

METODE EKSTRAKSI

d. SeduhanSeduhan menggunakan air mendidih, simplisisa direndamdalam air panas selama waktu tertentu (5-10 menit), seperti halnya membuat teh seduhan

e. DigestiMaserasi yang dilakukan pada temperatur yang lebihtinggi dari suhu kamar, biasanya 40-50°C.

METODE EKSTRAKSIe. Sokhletasi

• Adalah ekstraksi yang menggunakan pelarut yang selalubaru, umumnya dilakukan denganalat khusus sehingga terjadiekstraksi kontinu dengan jumlahpelarut relatif konstan denganadanya pendingan balik

f. Refluks• Adalah ekstraksi dengan pelarut

pada temperatur titik didihnya, selama waktu tertentu danjumlah pelarut yang terbatas yang relatif konstan dengan adanyapendingin balik

METODE EKSTRAKSI

2. Cara dingina. Maserasi

Penyarian simplisia menggunakan bermacam pelarut pada suhukamar selama beberapa waktu dengan beberapa kali pengocokanatau pengadukan.

Maserasi kinetik/maserasi dinamismaserasi denganpengadukan kontinu (terus menerus)

Remaserasi dilakukan penambahan pelarut setelahdilakukan penyaringan maserat pertama, dan seterusnya

DigestiMaserasi yang dilakukan pada temperatur yang lebih tinggi dari suhu kamar, biasanya 40-50°C.

Keuntungan dan kerugian maserasi

• Keuntungan:– Maserasi merupakan proses ekstraksi yang berguna

untuk tanaman yang mengandung zat berlendir(musilago) tinggi.

– Membutuhkan lebih sedikit pelarut– Pengerjaan lebih efisien

• Kerugian dari metode ini: – Tidak pernah bisa menarik zat berkhasiat dari

tanaman secara sempurna ampas menahansejumlah besar solut, yang untuk perolehannya harusdilakukan proses pemerasan (penekanan) secarasentrifugasi

Efek pengadukan pada metodeekstraksi

Prinsip: • Semakin sering dan semakin cepat proses

pengadukan selama maserasi, maka semakin banyakzat berkhasiat yang terekstraksi

Pengaruh pengadukan pada proses maserasi padabunga Chamomile

Extraction method Ethanol (l) Sugars Total glycosides

K-Strophantin

Total Extract Residue in drug

Yield (g)

Maceration 7.1 5.45 1.65 17.7 38.8 22.4 1.24

Kinetic maceration 10.0 8.0 2.0 29.5 18.8 22.7 2.25

Kinetic maceration under pressure

10.7 9.0 1.7 23.5 44.2 24.2 3.2

Khagi et al., 1971

Sample amount: 1 KgExperiment time: 72 hExperiment method extraction: maceration

Jenis mixer untuk maserasi

1. Mixing barrel

2. Tetrahedral mixer3. Twin cone mixer

Jenis mixer untuk maserasi

4. Cubic mixer

5. Inclined twin cone mixer

Faktor yang mempengaruhi maserasiJumlah Jenis Kelembaban Derajat

kehalusanserbuk

Simplisia obatPelarut

Jumlah Kepolaran

Campuran bahan

Perbandingan simplisia – pelarut

Proses pelarutan zat dari sel yang terdisintegrasi

Imbibisi dari simplisia

Proses pelarutan dari sel utuh

Kecepatan tercapainyakesetimbangan

Temperatur

pH (untuk sistem pelarut air)Interaksi antara konstituenpelarut dan struktur bahan

Lipofilisitas (dalam halmenggunakan pelarut campur)

Kesetimbangan ekstraksi

• Perbandingan simplisia – pelarut persentaserendemen hasil yang didapatkan akan menurunsebanding dengan pemakaian jumlah pelarut yang konstan sementara jumlah sampel yang dimasukkanbertambah

• Proses pelarutan zat dari sel yang terdisintegrasimetabolit sekunder akan lebih mudah berdifusi keluarpada sel yang telah mengalami pengrusakandibandingkan sel yang masih utuh (semakin halusserbuk semakin besar rendemen hasil yang didapatkan)

• Imbibisi dari simplisia diperlukan untuk membuatpori-pori dinding sel membuka sehingga pelarut dapatmasuk dan membawa keluar zat aktif berkhasiat

Formula maserasi –skala industri

• Schultz dan Klotz:G =

(LM-X)a

a(LM-X)+1X 100

Dimana:

G = kandungan persentase bahan aktif dalam misela yang diperoleh tanpa pemerasanLM = jumlah pelarut (menstruum) yang digunakan, diukur dalam bentuk bagian

terhadap obat.Misal: apabila digunakan 1000 ml pelarut untuk 200 g obat, maka LM = 1000/200 = 5

X = kuantitas pelarut yang diabsorpsi oleh 1 bagian simplisia, diukur dalam bentukbagian terhadap obat.Misal, jika 200 g simplisia menahan 40 g pelarut, maka x = 40/200 = 0.2

a = konstanta maserasi

• Jika sebagian menstruum (pelarut) yang diabsorpsi diperoleh kembali dengan carapemerasan, persamaan dimodifikasi sebagaiberikut:

G =a(LM-X+Y)

a(LM-X)+1

Y = pelarut yang diperoleh setelah pemerasan

a =W

(LM-X) – W(LM – X)

W = persentase kandungan bahan aktif terekstraksi yang akan ditentukan

Contoh soalBagian HRD suatu industri jamu, melakukan percobaan maserasi skala kecilterhadap simplisia tumbuhan “X”. Kandungan bahan aktif yang diinginkandalam simplisia tersebut adalah alkaloida dan secara teoritis kandunganalkaloida tersebut 10%. Proses maserasi dilakukan selama 10 hari, dengansekali-kali diaduk/dikocok. Hasil maserasi kemudian disaring vacuum danhasil filtrat ditimbang secara akurat. Data-data hasil percobaan tercatatsebagai berikut:• Jumlah menstrum yang digunakan = 1000 ml• 200 gram simplisia mengabsorpsi 40 gram pelarut• Jumlah micella 960 gram, mengandung 15 gram bahan aktif

Bila percobaan tersebut akan diulang keesokan harinya, denganmenggunakan 400 gram simplisia, dengan jumlah pelarut yang tetap. Hitunglah persentase kandungan bahan aktif dalam misela yang diperoleh tanpa pemerasan?

20.0=

100W15.0

a =0.75

(5-0.2) – 0.75(5-0.2)

W = 75% a = 0.625

G =(2.5-0.2)0.625

0.625(2.5-0.2)+1X 100

G = 58.97%

No. Jenis perlakuan KeteranganReplikasi 11. Jumlah menstrum yang digunakan 1000 ml2. Proses pembasahan :

500 gram simplisia kering dapat mengabsorpsi 90 mlpelarut

Bj pelarut = 0.9890

3. Pada proses kuantitatif dengan metode folin-ciocalteu didapatkan jumlah bahan aktif sebanyak 34gram

Jumlah micella 940 gram

Replikasi 21. Jumlah menstrum yang digunakan 1500 ml2. Proses pembasahan :

750 gram simplisia kering dapat mengabsorpsi 135ml pelarut

Bj pelarut = 0.9890

3. Pada proses kuantitatif dengan metode folin-ciocalteu didapatkan jumlah bahan aktif sebanyak Agram

Jumlah micella 1420 gram

Bagian HRD suatu industri jamu ingin mengembangkan produk sediaan instant yang memilikiaktivitas antioksidan.Bahan baku yang digunakan dalam sediaan instant tersebut adalah tumbuhan “X”.Kandungan bahan aktif yang diinginkan dalam tumbuhan “X” tersebut adalah senyawa polifenol.Pada tumbuhan segar yang digunakan dilakukan pemeriksaan kuantitatif dengan metode Folin-Ciocalteudan didapatkan data dalam 100 gram tumbuhan segar terkandung 8 gram senyawa polifenol.Tentukan nilai A bila pada penelitian pendahuluan untuk optimasi proses maserasi didapatkan datasebagai berikut

METODE EKSTRAKSI

b. Perkolasi/Exhaustive extraction

• Berasal dari kata per yang artinya melalui dan colareyang artinya menembus

• Adalah ekstraksi denganpelarut yang selalu barusampai sempurna yang umumnya dilakukan padatemperatur ruangan

• Proses perkolasi terdiri dari:1. Tahapan pengembangan bahan

Pembasahan dilakukan dengan menggunakan 0.3-1.0 bagianpelarut dan dibiarkan selama kurang lebih 2 jam

2. Tahap maserasi antara3. Tahap perkolasi sebenarnya (penetesan/penampungan

ekstrak) • Simplisia yang digunakan harus berukuran agak

kasar (1-3 mm) sehingga memungkinkan pelarutdibilas dengan cepat melalui simplisia

• Prinsip perkolasi diakhiri: Bila ekstraksi simplisia telah sempurna Memakai konsep umum: bila diperoleh 4-5 bagian ekstrakmeskipun tidak terjadi ekstraksi sempurna, namunsebagian besar bahan ekstraktif telah masuk ke dalamcairan pengekstraksi

PARAMETER YANG MEMPENGARUHI EKSTRAKSI

1. Pengembangan/pemelaran bahan tanamanAlasan utama dilakukan hal ini:a. Untuk mencegah pemelaran/pembengkakan tanaman di

dalam kemasan tertutup (wadah proses ekstraksi) secara tiba-tiba. Hal ini disebabkan jika pelarutnya air, maka simplisiadapat memelar/membengkak 2-3 kali dari volume awal.

b. Untuk menjamin proses pembasahan secara merata daritanaman yang akan diekstraksi. Hal tersebut akan mencegahterbentuknya gelembung udara yang akan menimbulkanpembentukan saluran udara. Selain itu juga, akanmeningkatkan kontak dan aliran pelarut ke dalam alatekstraksi

c. Untuk meningkatkan porositas dinding sel. Hal ini akanmemudahkan difusi zat aktif yang akan diekstraksi dari selmenuju pelarut atau penetrasi sel oleh pelarut

Faktor yang mempengaruhi prosesperkolasi

1. Jenis pelarut berpengaruh pada “yield”2. Kecepatan penetesanmenentukan waktu kontak antara simplisia dengan

pelarut3. Suhu

Kerugian:• Tidak efisien simplisia harus dibasahi terlebih dahulu dengan menggunakan

pelarut dan massa simplisia yang digunakan tergantung dari tinggi perkolatoryang digunakan

• Simplisia sering memadat (kompak), sesudah beberapa kali terjadi prosesekstraksi awal, dan hal ini dapat menghalangi kelancaran aliran pelarut

• Perlu dilakukian proses tambhan untuk memperoleh kembali pelarut yang tertahan di ampas

Keuntungan:• Jumlah zat aktif yang terekstrasi lebih banyak dibanding dengan metode

maserasi

Ekstraksi berlawanan arah/ counter current extraction

• Jenis alat yang umumdigunakan dalam jenis ekstraksiini adalah ekstraktor berbentukbaling-baling, Courosel, U dantekanan radial atau gabungandari masing-masing

• Prinsip: pelarut memasukiperkolator dari ujungberlawanan dari tempatpemasukan simplisia

METODE EKSTRAKSI

II. Berdasarkan jenis sampel dan pelarut penyari1. Ekstraksi padat-cair

Dapat dilakukan secara maserasi, perkolasi2. Ekstraksi cair-cair

Merupakan isolasi bahan aktif dari partikel halusekstraka. Ekstraksi dengan pelarut yang lebih berat dari air,

misalnya dengan kloroformb. Ekstraksi dengan pelarut yang lebih ringan dari air,

misalnya dengan eter

METODE EKSTRAKSI

III. Cara ekstraksi lainnya1. Destilasi uap

– Adalah ekstraksi senyawa kandungan menguap(minyak atsiri) dari bahan (segar atau simplisia) dengan uap air berdasarkan tekanan parsial senyawakandungan menguap dengan fase uap air dari ketelsecara kontinu sampai sempurna dan diakhiri dengankondensasi fase uap campuran menjadi destilat air bersama dengan senyawa kandungan yang memisahsempurna atau memisah sebagian

METODE EKSTRAKSI

2. Ekstraksi berkesinambungan– Proses ekstraksi yang dilakukan berulang kali dengan

pelarut dan proses yang berbeda3. Superkritikal karbondioksida

– Prinsipnya untuk ekstraksi serbuk simplisia, umumnya digunakan gas carbondioksida

4. Ekstraksi ultrasonik– Menggunakan getaran ultrasonik (>20.000 Hz)– Hasil ekstraksi tergantung pada frekwensi getaran,

kapasitas alat dan lama proses ultrasonikasi5. Ekstraksi energi listrik

SENYAWA KIMIA DALAM EKSTRAK

Ditiinjau dari asalnya dapat dibedakan menjadi 4 kelompok, yaitu:1. Senyawa kandungan asli dari tumbuhan asal2. Senyawa hasil perubahan dari senyawa asli3. Senyawa kontaminasi, baik sebagai polutan

atau aditif proses4. Senyawa hasil interaksi kontaminasi dengan

senyawa asli atau senyawa perubahan

PEMURNIAN EKSTRAK

• Adalah perlakuan ekstraksi cairan untukmenghilangkan residu simplisia atau bahanyang tidak diperlukan selama proses

• Metode:A. Cara Fisika

• Filtrasi tidak sesuai untuk ekstrak yang mengandungmusilago atau zat polimer yang akanmenghambat proses penyaringan

• Penyinaran dengan sinar UV kasus khusus dimanaekstrak terkontaminasi oleh mikroorganisme

B. Cara Fisikokimia1. Adsorpsi

Adsorpsi tergantung pada: Sifat kimia dari sorban (bahan pengabsorpsi) Sifat kimia dari adsorban (bahan yang diabsorpsi) Luas permukaan sorban Temperatur Konsentrasi zat terlarut

Zat yang dapat digunakan sebagai adsorban antara lain karbon aktif, gel silika, aluminium oksida aktif dan fuller’s earth

2. Penukar ionMetode ini sangat jarang digunakan untuk menghilangkan pengotor, lebihsering digunakan untuk kepentingan selektif, contoh:

» isolasi L-dopa dari ekstrak tanaman menggunakan penukar kationasam kuat»Pemisahan saponin dari Aesculus

PENGUAPAN CAIRAN EKSTRAKSI/PEMEKATAN/PENGERINGAN• Pengeringan berarti menghilangkan pelarut dari bahan

sehingga menghasilkan serbuk.• Pemekatan merupakan tahap yang sering menimbulkan

masalah karena banyak komponen kimia yang tidak stabilatau terurai karena pengaruh temperatur

• Macam pengeringan:1. Pengeringan evaporasi2. Pengeringan vaporasi3. Pengeringan sublimasi4. Pengeringan konveksi5. Pengeringan kontak6. Pengeringan radiasi7. Pengeringan dielektrik

PENGUAPAN CAIRAN EKSTRAKSI/PENGERINGAN

1. Penguapan sirkulasi hampa udara– Prinsip kerja berdasar pada sirkulasi cairan yang

diuapkan dalam sistem berbentuk cincin denganperbedaan suhu yang besar pada kondisi hampaudara


2. Penguapan rotasi-hampa udara– Prinsipnya akan terbentuk lapisan tipis dari

cairan yang diuapkan terbentuk pada dindinglabu melalui putaran labu di dalam penangaspanas.

– Kondisi penguapan yang optimal dapat dicapaimelalui pengaturan suhu penangas, kondisihampa udara dan suhu pendinginan.


3. Penguapan lapis tipis– Biasa digunakan untuk industri– Prinsip: terdapat silinder yang

dipanaskan dengan panjangsampai beberapa meter, berdiritegak lurus dan dilengkapidengan kondisi hampa udara, dimana pada dinding dalamnyalarutan ekstrak mengalir turunberupa lapisan tipis.

– Umumnya digunakan untukekstrak dengan bahan termolabildan berbusa


4. Instantisasi– Cara khusus untuk memperoleh ekstrak dalam

bentuk serbuk– Cara ini dapat menghasilkan produk yang mudah

dibasahi, cepat dan larut sempurna dalam air tanpa membentuk gumpalan


5. Pengering vakum /vaccum dryersMerupakan pengering tipe bets. Ekstrak dipanaskan dengan

uap bersuhu rendah. Keuntungan dari pengering iniadalah kemampuan mengatasi bermacam masalah yang ditimbulkan oleh produk seperti lengket, mengalir bebas, higroskopis atau peka terhadap panas

6. Pengering semprot/spray dryer– prinsip kerja dengan menyemprotkan cairan melalui

atomizer. Cairan tersebut akan dilewatkan ke dalam alirangas panas dalam sebuah tabung. Akibatnya, air dalamtetesan bisa menguap dengan sangat cepat dan yang tertinggal hanyalah serbuk atau bubuk yang keringdengan ukuran homogen, kadar air sangat rendah


7. Pengering baki/tray dryer– Merupakan pengering yang paling sederhana dan

murah, terdiri atas lemari yang di dalamnya dapatdisusun seperangkat baki yang mengandung/menyimpan ekstrak yang akandikeringkan.

– Kerugian:• Gangguan material karena lamanya bahan tertinggal dalam

lemari pengering pada suhu tinggi• Penanganan secara manual bahan basah/kering,

kemungkinan karena ekspose secara terbuka dapatmenyebabkan kontaminasi

Spray dryingRoller dryingVaccum belt dryingVaccum oven dryingOven dryingFreeze drying

TIME

Freeze dryingVaccum oven dryingVaccum belt dryingSpray dryingOven dryingRoller drying

TEMPERATURE

COMPARISON OF DRYING TIME AND TEMPERATURE IN VARIOUS TYPE OF DRYING PROCESS

Spray dryer

Fluid bed dryer

FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA MUTU EKSTRAK

1. Faktor Biologia. Identitas jenisb. Lokasi tumbuhan asal: lingkungan (tanah dan

atmosfer), temperatur, cahaya, air, senyawa organikdan anorganik

c. Periode pemanenan hasil tumbuhan: berkaitandengan kadar senyawa aktif

d. Penyimpanan bahan tumbuhan berkaitan dengankestabilan bahan serta ada/tidaknya kontaminan

e. Umur tumbuhan dan bagian yang digunakan

FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA MUTU EKSTRAK

2. Faktor Kimiaa. Faktor Internal

• Jenis senyawa aktif dalam bahan• Komposisi kualitatif senyawa aktif• Komposisi kuantitatif senyawa aktif• Kadar total rata-rata senyawa aktif

b. Faktor Eksternal• Metode ekstraksi• Perbandingan ukuran alat ekstraksi (diameter dan tinggi alat)• Ukuran, kekerasan dan kekeringan bahan• Pelarut yang digunakan dalam ekstraksi• Kandungan logam berat• Kandungan pestisida

BAHAN TAMBAHAN

• Perhatikan:– Interaksi bahan tambahan

dengan metabolitsekunder dan primer daritanaman

– Perhatikan carapembuatan sediaanterhadap kestabilan bahanaktif

Plant toxins

1. Asam oksalat– Berada dalam tanaman dalam bentuk garamnya: calcium

oxalate, potassium oxalate dan sodium oxalate– Precaution untuk:

• Hypocalcemia• Kidney disfunction• Ketidakseimbangan elektrolit dalam tubuh

– Contoh tanaman/suku dengan kadar asam oksalat tinggi:• Philodendron • Rumex spp.• Amaranthaceae bayam

Plant toxins

2. Terpenesa. Thujone

• Essential oils• Banyak terdapat pada: Cupresaceae, pada beberapa

species dalam Asteraceae (Tanacetum vulgaris, Artemisia sp) dan Lamiaceae (Salvia officinalis)

• Dosis 30 mg dapat mengakibatkan convulsions danlesion of the cortex of the brain

• Berbahaya karena senyawa ini dapat berakumulasidi otak

Plant toxins

b. Ranunculosides• Merupakan Lactone glycosides yang

apabila terhidrolisis akanmembentuk ranunculin dan glukosa

• Ranunculin akan terkonversimembentuk protoanemonin (toxic)

• Dapat mengakibatkan “colic”, extreme gastroenteritis dan diareyang disertai dengan pendarahan

• Tanaman yang mengandungsenyawa ini adalah Helleborusniger, Ranunculus acris

Plant toxins

c. Sesquiterpene lactones• Merupakan gugusan sesquiterpene yang

memiliki gugus lakton• Dapat bersifat mutagenik pada pemakaian

jangka panjang.• Dapat mengakibatkan iritasi mata dan

hidung serta pada saluran pencernaan; allergic contact dermatitis

• Contoh: Asteraceae, Lauraceae, Magnoliaceae dan Jubulaceae

Plant toxins

3. Glycosides a. Cyanogenic glycosides

• Menghasilkan aglikon hydrocyanic acid (HCN)• Rosaceae dan Fabaceae

b. Glucosinolates• Menghasilkan isothiocyanates• Terdapat pada familia Brasicaceae, Moringaceae dan

Capparidaceaec. Saponin glycosides dapat menghemolisis darahd. Cardiac glycosides Digitalis, Strobilanthus,

Nerium

Plant toxins

4. Polifenola. Coumarin glycosidesb. Gossypol male contraceptivec. Anthraquinone glycosides

5. Alkaloidaa. Pyrrolizidine alkaloid mutagenik dan karsinogenikb. Tropane alkaloid halusinasic. Indol alkaloid ergot (depressed the central

nervous system)d. Pyridine alkaloid nikotin

KARAKTERISTIK OBAT BAHAN ALAM

• Jarang diformulasi tunggal• Konsentrasi bahan aktif berkhasiat sangat sedikit• Merupakan kombinasi dari beberapa jenis

tanaman, dengan tujuan:– Peningkatan khasiat/efek– Mengurangi toksisitas– Menjaga kestabilan sediaan

• Penggunaan obat bahan alam “silver bullet” atau “herbal shotgun” (digunakan untukmengobati berbacai macam penyakit)

• Isobole curve:– Synergisme

Liquorice synergistic agent (meningkatkan aktivitasfarmakologis dari tanaman lain dan dapat mengurangitoksisitas yang ditimbulkan tanaman lain)

– Antagonisme– No interaction

• Peningkatan absorpsi obat– Piperine

BAHAN AJAR

TEKNOLOGI BAHAN ALAM

Disusun oleh:

M.M.Farida Lanawati Darsono, S.Si.,M.Sc

FAKULTAS FARMASI

UNIKA WIDYA MANDALA SURABAYA

2014

1

2

teknologi bahan alam

Pokok Bahasan:

Tatap Muka Ke Pokok Bahasan Nama Dosen 1 Pra Formulasi 1 Bu Sumi 2 Pra Formulasi 2 Bu Sumi 3 Pra Formulasi 3 Bu Sumi 4 Formulasi Bahan Alam 1 Bu Farida 5 Formulasi Bahan Alam 2

Overview Optimasi Ekstraksi dan Formulasi Bu Farida

6 Kontrol Kualitas Sediaan Farmasetik dari Bahan Alam Bu Farida 7 Overview Pharmacokinetic of Herbal Drug

(Bioavailability and Bioeqivalency) Bu Farida

Sistem Penilaian : • Dosen 1 : Dra. Hj Liliek Hermanu, MS.,Apt ----- Σ tatap muka : 7 kali (sebelum UTS) • Dosen 2 : Sumi Wijaya, S.Si., Ph.D ------ Σ tatap muka : 3 kali (sesudah UTS) • Dosen 3 : Farida Lanawati Darsono, S.Si.,M.Sc---- Σ tatap muka : 4 kali (sesudah UTS) *

Nilai UTS dan UAS @ : 100 Nilai akhir : {(50 x UTS) + {50 x UAS)}/100

* Nilai UAS : (A) Dosen 2 == (3/7 x 100 = 40)

(B) Dosen 3 == (4/7 x 100 = 60) ----- (terdiri dari : tugas (20) + ujian (40)

3

teknologi bahan alam (Dosen: M.M.Farida Lanawati Darsono, S.Si.,M.Sc.)

Daftar Pustaka

Agoes G.,….Seri Farmasi Industri : Teknologi Bahan Alam, Penerbit iTB – Bandung Agoes G.,…. Seri Farmasi Industri : Pengembangan Sediaan Farmasi, Penerbit iTB – Bandung Anonim, 2001a. Petunjuk Operasional Penerapan Cara Pembuatan Obat Yang Baik. Badan Pengawas Obat dan

Makanan, Jakarta. Anonim, 2010b. Obat Bahan Alam. (on line database). Available at :

http://www.authorstream.com/Presentation/dwichandraputra-383903-obat-bahan-alam-simplisia-science-technology-ppt-powerpoint/

Amstrong, N.A. and James, K.C., 1996. Pharmaceutical Experimental Design and Interpretation, Taylor and Francis Publishers, London.

Bolton, S., 1990. Pharmaceutical Statistic: Practical and Clinical Applications, 2nd ed, Marcell Dekker Inc, New York.

Cara Pembuatan Simplisia Departemen Kesehatan, Direktorat Jendral Pengawasan Obat dan Makanan, 2000. Parameter Standar Umum Ekstrak

Tumbuhan Obat, Bakti Husada – Indonesia Departemen Kesehatan, Direktorat Jendral Pengawasan Obat dan Makanan, ….. Sediaan Galenik , Bakti Husada –

Indonesia FA 3203/Analytical Pharmacognosy oleh Sukrasno dan Siti Kusmardiyani, 2005. Green, J.H., 1996. A Practical Guide to Analytical Method Validation, Analyitical Chemistry, 23. Gordon, R.E., Rosanske, T.W., Fonner, D.E., Anderson, N.R.m. and Banker, G.B., 1990. Granulation Technology

dalam Lachman L., Lieberman HA., Pharmaceutical Dosage Form: Tablet, volume 3, 2nd ed, Marcel-Dekker, New York.

Katno, Pramono S., 2010. Tingkat Manfaat dan Keamanan Tanaman Obat dan Obat Tradisional, Jamu (on line database). Available at : http://science.uii.ac.id/file/sap/kimia/satuan-acara-perkuliahan-kimia... (Sept, 2010).

Kurniawan DW dan Sulaiman TN., 2009. Teknologi Sediaan Farmasi, Graha Ilmu, Yogyakarta. List PH and Schmidt PC., …….Pytopharmaceutical Technology CRC Press - Boston National Policy on Traditional Medicine and Regulation of Herbal Medicines oleh WHO, 2005. Soetarno, S. dan Soediro., IS. 2000. Standarisasi Mutu Simplisia dan Ekstrak Bahan Obat Tradisional, Prosiding

Temu Ilmiah Nasional Bidang Farmasi, Bandung, X-1s/d 22. Susetyarini, . 2007. Pengaruh Dekok Daun Beluntas Terhadap LD 50 (Toksisitas Akut) Tikus Putih Jantan (Ratus

norwegicus), Laporan Penelitian Pengembangan IPTEKS, Lembaga Penelitian Universitas Muhammadiyah, Malang Wade, A. dan Weller, P.J., 1994. Handbook of Pharmaceutical Exipients. 2th ed, American Pharmaceutical

Associaton, Washington. WHO Guidelines for assessing quality for herbal medicines with reference to contaminant and residue Sumber lain : website (journal online or article dll)

Bab. I. Formulasi Bahan Alam

(Dosen: M.M.Farida Lanawati Darsono, S.Si.,M.Sc.) Obat tradisional: Bahan atau ramuan yang berupa bahan tumbuhan, hewan, bahan mineral, sediaan galenik atau campuran dari bahan-bahan tersebut yang secara tradisional telah digunakan untuk pengobatan berdasarkan pengalaman Pengembangan OBA mencakup aspek : mutu, keamanan dan manfaat (safety, effective and acceptable) Adverse effect • Intrinsic or plant associated health risk due to active ingredients in plant • Extrinsic or nor plant associated which include:

a. contamination b. misidentification, substitution & adulteration Efficacy • Scientific evidence • Efficacy plant constituent

Efficacy & safety -------chemical constituents QC ------to assure the compliance on quality standards-----essential prerequisite for ensuring safety & efficacy

Tahapan Pengembangan Obat Tradisional Indonesia 1. Seleksi 2. Uji preklinik, terdiri atas uji toksisitas dan uji farmakodinamik 3. Standarisasi sederhana, penentuan identitas dan pembuatan sediaan terstandar 4. Uji klinik Tahap Seleksi 1. Diharapkan berkhasiat untuk penyakit yang menduduki urutan atas dalam angka kejadiannya (berdasarkan pola penyakit) 2. Berdasarkan pengalaman berkhasiat untuk penyakit tertentu 3. Merupakan alternatif jarang untuk penyakit tertentu, seperti AIDS dan kanker. Kriteria Untuk Seleksi Produk • Tanaman obat yang dibutuhkan untuk produksi harus tersedia yang mudah tumbuh spontan atau yang

dibudidayakan di negara atau daerah tersebut. • Obat harus diterima secara luas, digunakan dan atau dibutuhkan untuk mengobati penyakit menular

(prevalen) di negara tersebut. • Obat yang diperoleh dari tanaman obat harus aman. • Biaya pengobatan dengan obat harus kompetitif dengan obat sintesis untuk kategori terapetik yang

sama. • Produksi obat tersebut harus menawarkan manfaat ekonomi jangka panjang seperti pengganti impor

atau daya pendapatan ekspor. • Dalam masalah penelitian calon obat, produksi harus dipertimbangkan hanya setelah kemanjuran

klinik telah dibuktikan. Attention: Do not sited this article without permittion from Farida Lanawati Darsono, S.Si.,M.Sc

4

Produksi Skala Industri Tanaman yang digunakan dala pengobatan sebagian bersa berupa salah satu dari bentuk berikut: • Bahan mentah / simplisia: segar atau serbuk kering atau diformulasi. • Ekstrak: cairan segar, ekstrak atu rebusan, tingtur, galenik, atau formula ekstrak kering seperti tablet,

kapsul, dan sirup, keduanya seperti obat-obat tradisional dan modern. • Senyawa murni (a) sebagai obat, utamanya pada sistem obat pengobatan modern, (b) sebagai

chemical intermediates untuk produksi obat-obat semisintetik. Produksi skala industri mencakup tipe-tipe produk-produk berikut: 1. Produksi serbuk obat:

• Standardisasi serbuk kering seluruh tanaman atau sebagian. • Obat-obat tradisional dibuat dari suatu tanaman atau campuran tanaman sesuai farmakope. • Ekstrak atau galenika digunakan sebagai obat modern. • Senyawa murni untuk obat modern.

2. Formulasi dan bentuk sediaan dari produk-produk serbuk obat. Uses of herbal preparations

• A single herb, or a combination of different herbs • Usage as preventive, promotive, and curative substances. • The most commonly used are : Fresh preparations (many limiting factors, namely, availability,

area of collection, convenience, and potency) • Adequately grown herbs are available in certain seasons, but sometimes their collection is

restricted to certain seasons. • Herbal drugs are also not available in all localities. • In some cases the potency of & herbal drug does not depend on the season only but also on the

area. • The tastes of patients differ from one individual to another, and, because of this, herbal drugs have

to be prepared in different forms to suit the individual patients. Processing of herbal medicines Three points must be considered in achieving good results: a. quality b. quantity

5

c. presentation Limiting factors in herbal medicine processing (a) Technology (b) Skilled persons (c) Time (d) Storage of medicines (e) Packing (f) Cost of production

Attention: Do not sited this article without permittion from Farida Lanawati Darsono, S.Si.,M.Sc

sskkiilllleedd ppeerrssoonnss iinn tthhee ffiieelldd aarree rreeqquuiirreedd..

Forms of herbal preparations Herbal medicine can be prepared in four ways: a. extract from fresh herbs decoction

secara umum b. powder c. tablet d. pill after shade-drying e. powdering or processing to produce a tablet or a pill

Bahan baku Ekstrak • kuantitas jauh lebih kecil • ekstrak kering ---- distandardisasi --- langsung diproses • ekstrak kental ---- distandardisasi ---- perlu pra perlakuan terlebih dahulu --- proses lebih lanjut Bentuk ekstrak Berdasarkan konsistensinya: • Cair (ex: sirup, elixir, tinctura) • Kental granulasi basah

tablet, kaplet, pelet,granul, dll • Kering kempa lgs Berdasarkan prosesnya:

• ekstrak total -------------------- semua komponen tersari • ekstrak yang dimurnikan --- komponen tertentu yang tersari

6

jenis solven tak mengandung senyawa inert/zat balast Tahapan penyiapan ekstrak

1. Penyiapan bahan baku 2. Ekstraksi 3. Pemisahan mesntrum 4. pemekatan menstrum 5. Pengeringan

Ekstraksi

1. Concentred preparation obtained by extracting active chemical constituen from plant or animal materials using appropriate solvent followed by evaporation of solvent ang the residual material are reextracted so that the combined extract achieve required standard

2. pemisahan solid atau likuid secara fisis ataupun kimiawi dari suatu material (umumnya : preparat nabati)


Prinsip dasar

1. pengeluaran ZA dari sel yg rusak 2. pengeluaran ZA dari sel utuh secara difusi dipacu dengan pelarut air / campuran air + metanol

sehingga sel mengembang dan permeabilitas naik berakibat sel pecah dan zat aktif larut 3. pembesaran pori-2 sehingga ZA mudah keluar Pemekatan ekstrak • dipekatkan sampai diperoleh konsistensi ekstrak yg dimaksud kental, kering • dipekatkan lalu dilakukan pemurnian dg sistem counter extracted menggunakan solven yg kompatibel • dipekatkan, dimurnikan untuk isolasi ZA • dimurnikan dan isolasi produk khusus • Pemekatan sebaiknya dikerjakan pada temperatur 25 – 30oC untuk mencegah kerusakan obat Pemurnian ekstrak • Adalah pemberian perlakuan terhadap ekstrak cair hasil penyarian dari zat-zat asing yg terikut

sertakan disaat penyarian • Dilakukan dengan terlebih dulu disaring atau disentrifugasi & didekanter Pengeringan ekstrak - formulasi • oven • fluid bed dryer Sediaan OBA

o Serbuk (sachet)--seduhan (suspensi) ======= tidak praktis o Pil ------jumlah ~ 5-10 sekali minum ======= jumlah banyak

PULVERISASI (pengecilan ukuran) perubahan serbuk secara mekanik dari bentuk zat padat (solid) menjadi partikel yg lebih halus Tujuan Pulverisasi • meningkatkan kecepatan & efektivitas ekstraksi bahan nabati • meningkatkan efek terapi obat • mempercepat waktu pengeringan • menambah stabilitas suspensi • memperindah warna sediaan (kosmetika) • memperbaiaki keseragaman bahan obat/ warna tablet • memperbaiki sifat alir serbuk • memperoleh keseragaman ukuran granul basah • kontrol distribusi ukuran granul kering

Kerugian pulverisasi (fine particle) --- apa saja?????? Attention: Do not sited this article without permittion from Farida Lanawati Darsono, S.Si.,M.Sc

7

Metode pulverisasi Presipitasi, kristalisasi, nebulisasi, efek thermis, ultrasonik, reaksi kimia

Mekanisme proses penekanan, pengirisan/pemotongan, benturan, pengikisan, ledakan, penekanan, pengirisan/ pemotongan, kombinasi pengirisan, pergeseran benturan

Sistem yg digunakan dalam pulverisasi • manual (diskontinyu)

pulverisaSi (serbuk menjadi halus) ---- mesin off --- pengayakan---dilanjutkan dengn bets baru----mesin on

• kontinyu pada alat dilengkapi ayakan, serbuk dimasukkan pada ruangan ada bola-2, diputar maka terjadi pulverisasi kmd ada udara mk serbuk yg halus akan terdorong masuk / lewat ayakan

Pengenalan bentuk sediaan farmasetik bahan alam Padat

1. kaplet 2. pil 3. tablet non salut 4. table salut * enteric coated tablet (gastro or non gastro soluble) * non enteric coated tablet / salut selaput

Cair 1. tinctura 2. sirop 3. eliksir 4. suspensi 5. emulsi

Semi padat 1. krim 2. salep 3. lotion Sediaan padat • Umumnya digunakan bentuk ekstrak (kering) • Adanya senyawa gula dan saponin umumnya mempengaruhi proses pengeringan granul • Sifat serbuk granul yang higroskopis • Relatif stabil (tidak terjadi penguapan akibat hidrolisis, oksidasi atau polimerisasi) • u/ sediaan kapsul (1) ekstrak sebaiknya tidak higroskopis (2) jumlah bahan aktif relatif kecil (mencegah kerusakan selama proses) (3) OTT


8

Sediaan cair • Masalah utama --- kelarutan

terjadinya endapan selama proses atau penyimpanan solusi : (1) dipilih pelarut yg cocok sebaiknya sama dengan larut penyari (2) perubahan pH (3) penggunaan kosolven (4) penambahan surfaktan • Stabilitas sediaan

(1) terjadinya fermentasi (2) terjadi interferensi dg bahan alam (3) terjadi pertumbuhan jamur/bakteri Sediaan semi padat • Umumnya ekstrak kering atau kental • Mudah : hidrolisis, polimerisasi dll • Stabilitas mikrobiologi Masalah yang umum terjadi pada pembuatan sediaan farmasetik dengan senyawa

aktif dari bahan alam : A. Sediaan bentuk serbuk - homogenitas campuran ---- koefisien variasi - campuran serbuk --- sifat alir - keseragaman berat B. Sediaan bentuk kapsul - homogenitas campuran - sifat alir dari campuran - kelembaban campuran - proses pengeringan --- kepekaan terhadap air C. Sediaan bentuk Tablet - fluiditas campuran -- agar berat tablet sama -- komposisi sama -- efek sama - kompresibilitas campuran (waktu hancur, kekompakan, disolusi) - pengeringan ekstrak --- berhub dg penggunaan solven yang digunakan D. Sediaan bentuk pil - pemilihan jenis pengikat - pengeringan pil - waktu hancur sangat lama - perlu standardisasi ekstrak


9

Tablet • sediaan kempa cetak • termasuk solid unit – dosage forms • berasal dari serbuk atau granul • keuntungan sediaan bentuk tablet :

1. dosis ZA dapat diberikan secara tepat 2. stabil baik fisis maupun kimiawi 3. mudah digunakan, praktis 4. mempunyai uniformitas kandungan zat aktif yang baik, antar dan intra batch 5. dapat dibuat sediaan lepas lambat atau pelepasan terkontrol 6. dapat dibuat tablet salut

o memperbaiki rasa dan penampilan o mencegah iritasi lambung o mencegah degradasi obat karena asam lambung

Bentuk & Penggolongan Tablet 1. Tablet Oral untuk Dimakan

Tablet Kempa (Compressed Tablets/CT) Tablet Kempa Lapis Ganda (Multiple Compressed Tablet/MCT) • Tablet Berlapis • Tablet kempa yang bersalut Tablet dengan reaksi berulang-ulang Tablet salut : gula, selaput, enterik Tablet Kunyah

2. Tablet yang Digunakan dalam Rongga Mulut • Tablet Buccal • Tablet Sublingual • Troche atau Lozenges

3. Tablet yang Diberikan dengan Rute Lain • Tablet Implantasi • Tablet Vaginal

4. Tablet yang Digunakan Untuk Membuat Larutan • Tablet Effervescent • Tablet Hipodermik • Tablet Triturat (tablet yang diremukan)

Keuntungan • dosis ZA dapat diberikan secara tepat • stabil baik fisis maupun kimiawi • mudah digunakan, praktis • mempunyai uniformitas kandungan zat aktif yang baik, antar dan intra batch • dapat dibuat sediaan lepas lambat atau pelepasan terkontrol • dapat dibuat tablet salut (memperbaiki rasa dan penampilan, mencegah iritasi lambung dan mencegah degradasi obat karena asam lambung)


10

Yg perlu diperhatikan dalam sediaan tablet • menetapkan bobot ZA • menetapkan bobot tablet • menetapkan jumlah bahan penghancur • menetapkan jumlah bahan pelicin • menetapkan jumlah bahan pengikat • menetapkan jumlah bahan pengisi

Tahapan Granulasi Basah 1. Pengayakan dan Pencampuran serbuk 2. Proses Granulasi Penambahan larutan bahan pengikat ke campuran serbuk untuk membentuk massa dengan ukuran yang cukup basah (plastis) 3. Pengayakan dengan ukuran granul yang sesuai 4. Pengeringan 5. Pengayakan kering 6. Penambahan bahan pelicin, bahan penghancur atau bahan tambahan lain 7. Pengempaan/pentabletan

EKSIPIEN overview Fungsi eksipien secara umum

1. membantu proses penabletan 2. memperbaiki hasil akhir tablet Fungsi eksipien dalam bidang farmasi: 1. Memodulasi kelarutan dan ketersediaan hayati senyawa aktif 2. Meningkatkan stabilitas senyawa aktif 3. Membantu senyawa aktif dalam mempertahankan bentuk polimorf atau konformasi yang sesuai 4. Mempertahankan pH dan osmolaritas sediaan cair 5. Berfungsi sebagai antioksidan, emulgator, propelan pada aerosol, pengikat dan penghancur tablet 6. Mencegah agregasi dan disosiasi 7. Memodulasi respon imunogenik dari senyawa aktif (mis. Adjuvan) 8. Penting dalam keberhasilan penghantaran obat: menentukan pelepasan obat, absorpsi/transport ke

dalam tubuh, mempertahankan aksi farmakologi dan mempertahankan stabilitas obat Eksipien untuk pembuatan Tablet

• Bahan Pengisi (diluent) • Bahan Pengikat (binder) • Bahan Penghancur (disintegrant) • Bahan Pelicin (lubricant) • Zat pewarna (coloring agent) • Glidant dan Antiadherent • Pemanis (flavoring agent) • (khususnya untuk tablet kunyah)


11

Fungsi eksipien dalam sediaan tablet • Untuk memudahkan manufakturing :

o Pengikat o Glidans o Lubrikan

• Meningkatkan penerimaan pengguna o Flavor o Pewarna o Membantu identifikasi produk o Pewarna

• Mengoptimalkan pelepasan obat atau memodifikasi pelepasan obat: Disintegran, polimer hidrofilik, zat pembasah, biodegradable polimer

• Untuk meningkatkan stabilitas: Antioksidan dan UV absorbent

overview Eksipien untuk pembuatan Tablet

1. bahan pengisi 1.1. Fungsi

Mencapai bobot tablet yang diinginkan jika zat aktif tidak cukup menghasilkan tablet dengan ukuran dan bobot yang cukup

Untuk memudahkan penanganan tablet selama manufakturing dan mencapai keseragaman kandungan, maka ukuran tablet diupayakan mm dan bobot per tablet > 50 mg.

Untuk mencapai bobot tablet yang diinginkan dan memenuhi persyaratan, diperlukan pengisi, dengan konsentrasi 5-80%.

Meningkatkan kohesivitas Memudahkan proses kempa langsung Meningkatkan aliran Mengatur bobot tablet sesuai dengan kapasitas die

1.2. Persyaratan pengisi

1. Inert (tidak bereaksi dengan obat) 2. Tidak mempengaruhi fungsi dari eksipien lain 3. Tidak mempunyai aktivitas fisiologi dan farmakologi 4. Mempunyai karakteristik fisik yang konsisten 5. Tidak menyebabkan segregasi/demixing granul atau serbuk sewaktu pengisi ditambahkan 6. Harus bisa diperkecil ukuran partikelnya jika diperlukan agar sesuai dengan distribusi ukuran

partikel zat aktif 7. Tidak menyebabkan pertumbuhan mikroorganisme 8. Tidak mempengaruhi uji disolusi atau mempengaruhi ketersediaan hayati obat 9. Lebih disukai pengisi tidak berwarna

Attention: Do not sited this article without permittion from Farida Lanawati Darsono, S.Si.,M.Sc 12

1.3. Dasar pertimbangan pemilihan pengisi 1. Compactibility 2. Flowability 3. Solubility 4. Disintegration qualities 5. Hygroscopicity 6. Lubricity 7. Stability

1.4. Klasifikasi Pengisi 1. Organik (karbohidrat dan modifikasinya) 2. Anorganik : kalsium fosfat, dll 3. Co-processed diluent (kombinasi )

2. bahan pengikat 2.1. Fungsi

1. Meningkatkan kohesifitas serbuk agar mempunyai ikatan yang cukup untuk 2. membentuk granul, yang pada pencetakan 3. membentuk masa kohesif dan kompak sebagai tablet 4. merekatkan partikel serbuk 5. membentuk granul dg cara pembentukan jembatan padat

3. bahan penghancur 3.1. Fungsi

Untuk membantu tablet hancur atau terdisintegrasi apabila tablet dimasukkan ke dalam lingkungan berair

3.2. Karakteritik desintegran yg ideal : see ppt 3.3. Hancurnya tablet menjadi partikel-partikel karena satu atau lebih dari mekanisme berikut:

1. Aksi kapilaritas 2. Pengembangan 3. Panas pembasahan 4. Gaya tolak-menolak partikel-partikel yang hancur

overview5. Deformasion (perubahan bentuk) 6. Pelepasan gas 7. Aksi enzimatik

3.4. metode penambahan penghancur

Penghancur dapat ditambahkan pada formula granul Penghancur luar

Attention: Do not sited this article without permittion from Farida Lanawati Darsono,

13

3.5. faktor yg mempengaruhi desintegran

4. bahan pelicin 4.1. Fungsi:

- memperbaiki fluiditas granul (glidant) - mengurangi friksi dg dd matris (lubricants) - mencegah lengketnya dg stempel (anti-adherents)

4.2. klasifikasi lubrikan: - larut dalam air - tidak larut air 5. antiadherent 5.1. Fungsi

Untuk mengurangi pelekatan atau adesi masa cetak (granul atau serbuk) pada muka punch atau dinding die

6. Glidan 6.1. Fungsi

Meningkatkan aliram masa tablet granul/serbuk) dari hopper ke dalam die dengan mengurangi friksi atau gesekan antar partikel

7. bahan pewarna 8. bahan perasa

overview Uji Mutu Granul (*) sebelum penambahan fase eksternal

1. Uji Kadar Air 2. Uji Kecepatan Alir

(*) sesudah penambahan fase eksternal Setelah uji mutu granul memenuhi persyaratan, dilakukan penambahan talkum (4%) dan magnesium stearat (1%) yang disetarakan dengan bobot granul kering yang dihasilkan. Granul dicampur dengan magnesium stearat dan talkum sampai homogen, kemudian dilakukan kembali pengujian mutu granul. Setelah memenuhi persyaratan, granul kemudian dikempa.

pentabletan Granul yang telah memenuhi semua persyaratan tersebut diatas dikempa menjadi tablet berbentuk bulat cembung dengan diameter cetakan (die) 9,0 mm dengan bobot masing-masing sebesar 300 mg dengan kekerasan sekitar 9 – 10 kgf. Tablet blangko dibuat tanpa ekstrak buah pare dengan komposisi bahan tambahan dan cara pembuatan yang sama.


14

Problema Pencetakan Tablet

1. Binding 2. Sticking

3. Capping 4. Mottling 5. Variasi Berat Uji Mutu Tablet Inti 1. Uji Kerapuhan 2. Uji Kekerasan 3. Uji Waktu Hancur 4. Uji Keseragaman Bobot 5. Penetapan Kadar Tablet Inti

Pembuatan Pereaksi Pembuatan Larutan Baku Induk Pembuatan Kurva Baku Penetapan Kadar

6. Uji Keseragaman Kandungan


15

Targeted Drug Delivery Systems • Targeted drug delivery system (TDDS) is also called 'targeting drug system'. • It is a new drug delivery system that makes the drugs densely gather pathological-change structures,

and has an enhanced treatment effect and less toxic side effects. • The drugs can enhance the strength of pharmacological action and reduce the bad reaction all over the

body, for they release in the target organs. • A successful targeted drug delivery system comprises three elements: • Orientation cumulation • Control over drug release • Non-toxic and biodegradable • Theoretically speaking, microsphere and nanoparticles that carry a great amount of dose and the use of

biology and biodegradable materials can well control the degradation and drug release half life. HERBAL NOVEL DRUG DELIVERY SYSTEMS • mouth dissolving tablets • sustained and extended release formulations • (Boswellic acid (Boswellia serrata), curcumin (Curcuma longa), danshen ---Radix Salvia

miltiorrhiza) • mucoadhesive systems • transdermal dosage forms • microparticles (Gugulipid ---- Commiphora wightii ) • Microcapsules (PCE ---- Plantago major and calendula Calendula officinalis L. ) • Nanoparticles (peach seed, safflower, angelica root ) • implants etc. of herbs

Phytosome • Phospholipids-based drug delivery system has been found promising for valuable and efficient

herbal drug delivery. • Complexing the polyphenolic phytoconstituents in the molar ratio with phosphatidyl choline results

in a new herbal drug delivery system, known as "Phytosome". • It is the phytolipids delivery system which forms a bridge between the convectional delivery system

and novel delivery system. • The term Phytosome relates to "phyto", which means plant; while "some" means cell-like, often

referred to as herbosome in certain literature. • Phytosomes are advanced forms of herbal products that are better absorbed, utilized to produce

better results than those produced by conventional herbal extracts. • Phytosomes show better pharmacokinetic and therapeutic profiles than conventional herbal extracts. • Phytosomes are prepared by complexing the polyphenolic phytoconstituents in the ratio of 1:2 or 1:1

with phosphatidyl choline. • Most of the phytosomal studies are focused on Silybum marianum, which contains premier liver-

protectant flavonoids. • The fruit of the milk thistle plant (S. marianum, family: Asteraceae) contains flavonoids known for

their hepatoprotective effects. • The Phytosome protects herbal extract components from destruction in digestive secretions and gut

bacteria by forming little cell, which is capable of being transferred from a hydrophilic environment into the lipid-friendly environment of the enterocyte cell membrane and finally reaching blood.


16

Liposomes • Liposomes are concentric bi-layered vesicles in which aqueous volume is entirely enclosed by a

membranous lipid bi-layer mainly composed of natural or synthetic phospholipids. • The liposomes are spherical particles that encapsulate the solvents which are freely floating in the

interior. • Liposomes are constructed of phospholipids, which are amphipathic molecules as they have both

hydrophobic tail and hydrophilic polar head • The polar end is composed of molecules, is phosphoric atom-bound to a water soluble molecule.

Nanoparticles • Nanoparticles are nano- or sub-nano-sized structures composed of synthetic or semi-synthetic

polymers. • In recent times, nanoparticles of herbal medicines have attracted much attention. • Nanoparticles are colloidal systems with particles varying in size from 10 nm to 1000 nm. • It is an effective system as the formulation is encapsulated in it easily and can easily reach the

effective site. • The nanospheres are the solid-core spherical particulates which are nano-metric in size. • They contain drug embedded in the matrix or absorbed onto the surface; and the nanocapsules have

a vesicular system, in which the drug is essentially encapsulated within the central volume surrounded by embryonic continuous polymeric sheath.

• The nanoparticulate system of formulation shows advantage, as its solubility is increased and the drug can reach the target site, as compared to other systems.

• Microencapsulation of herbal extract in nanopaticulate is an effective way used to protect drug or food ingredients against deterioration, volatile losses, or premature interaction with other ingredients.

• The advantages of the nanoparticle are that it improves the absorbency of the herbal formulation, reduces the dose of formulation and increases its solubility.

Emulsions • Emulsion is a biphasic system in which one phase is intimately dispersed in the other phase in the

form of minute droplets ranging in diameter from 0.1 μm to 100 μm. • In emulsion, one phase is always water or aqueous phase, and the other phase is oily liquid, i.e., non-

aqueous. • Among them, the micro-emulsion is also called nanoemulsion, and the sub-micro-emulsion is also

called lipid emulsion. Emulsion drug delivery system is targeted or distributed well due to affinity to lymph.

• Micro-emulsions are solutions containing nanometre-sized droplets of an immiscible liquid dispersed in an aqueous buffer.

• The droplets are coated with a surfactant to reduce the surface tension between the two liquid layers. • Micro-emulsion (ME) is a clear, thermodynamically stable, isotropic mixture of oil, water and

surfactant, frequently in combination with a co-surfactant. • In addition, emulsions produce targeted sustained release, improve the penetrability of drugs into the

skin and mucous and reduce the drugs' stimulus to tissues


17

Microsphere • Microsphere comprises of small spherical particles, with diameters in the micrometer range, typically

1 μm to 1000 μm (1 mm). • Microspheres are sometimes referred to as micro-particles. Microspheres can be manufactured from

various natural and synthetic materials. • Glass microspheres, polymer microspheres and ceramic microspheres are commercially available. • Microspheres are classified as biodegradable or non-biodegradable. • Biodegradable microspheres include albumin microspheres, modified starch microspheres, gelatin

microspheres, polypropylene dextranmicrospheres, polylactic acid microspheres, etc. • According to the current literature reports on non-biodegradable microspheres, polylactic acid is the

only polymer approved to be used by people, and it is used as a controlled-release agent. Solid and hollow microspheres vary widely in density and therefore are used for different applications.

• Hollow microspheres are typically used as additives to lower the density of a material. In addition, reports on immune microsphere and magnetic microsphere are also common in recent years.

• Immune microsphere possesses the immune competence as a result of the antibody and antigen being coated or adsorbed on the polymer microspheres.

Ethosome • Ethosomes are phospholipids-based elastic nano-vesicles having high content of ethanol (20%-45%). • Ethanol is known as an efficient permeation enhancer and has been reported to be added in the

vesicular system to prepare the elastic nano-vesicles. • Ethosomes were developed as novel lipid carriers composed of ethanol, phospholipids and water and

to improve the delivery of various drugs to the skin. • It enables drugs to reach the deep skin layers and/ or systemic circulation. • Due to high content of ethanol, the lipid membrane is packed less tightly in comparison with

conventional vesicles, but it has equivalent stability. • For the delivery of diverse group of proteins and peptides molecules, ethosomes are preferable. • Drug is administered by ethosomes in the form of gel, cream for patient comfort. Solid lipid nanoparticles • It is a colloidal carrier used especially for the delivery of lipophilic compounds. It is prepared by

different methods - the homogenization and the warm micro-emulsion. • The average mean size of solid lipid nanoparticles ranges from 50 nm to 1000 nm. • Solid lipid nanoparticles are composed of lipid matrix, which becomes solid at room temperature and

also at the body temperature. • The main features of solid lipid nanoparticles (SLNs) with regard to parenteral application are the

excellent physical stability, protection of incorporated labile drugs from degradation. Controlled Drug Delivery System • Herbal gastrointestinal controlled drug delivery dosage forms including pellets and process for their

preparation described is novel oral dosage form for administration of an herbal extract and process for preparing the same, wherein a herbal extract is coated on pellets and the said pellets are either filled into a capsule or compressed into a tablet.


• The said capsule may contain pellets coated with one or more herbal extracts, and the said tablet is

compressed from pellets coated with at least two or more herbal extracts. • The pellets coated with herbal extract are finally coated with a controlled-release coat of polymer,

which results in controlled release of the herbal extracts into the gastrointestinal tract Transdermal Drug Delivery System (Transdermal Patches) • Transdermal drug delivery system involves non-invasive delivery of the medication from the surface

of skin, through its layers, to the circulatory system. • Medication delivery is carried out by a patch that is attached to the body surface. • Transdermal patch is a medicated adhesive pad that is designed to release the active ingredient at a

constant rate over a period of several hours to days after application to the skin. • A transdermal patch uses a special membrane to control the rate at which the drug contained within

the patch can pass through the skin and into bloodstream. • To cross blood-brain barrier, it should be made for selection of lipids and surfactants. • The SLNs are prepared by different methods such as homogenization and the warm micro-emulsion

high-speed stirring ultrasonication and solvent-diffusion method. • Lipids show compatibility with lipophilic drugs and increase the entrapment efficiency and drug-

loading into the SLN.


19

Bab. II. Quality Control of Herbal Drugs

(Dosen: M.M.Farida Lanawati Darsono, S.Si.,M.Sc.)

• Quality control for efficacy and safety of herbal products is of paramount importance. • Quality can be defined as the status of a drug that is determined by identity, purity, content, and other

chemical, physical, or biological properties, or by the manufacturing processes. • Quality control is a term that refers to processes involved in maintaining the quality and validity of a

manufactured product. • In general, all medicines, whether they are of synthetic or of plant origin, should fulfill the basic

requirements of being efficacious and safe, and this can be achieved by suitable clinical trials. • The term “herbal drugs” denotes plants or plant parts that have been converted into

phytopharmaceuticals by means of simple processes involving harvesting, drying, and storage. • A practical addition to the definition is also to include other crude products derived from plants, which

no longer show any organic structure, such as essential oils, fatty oils, resins, and gums. • Derived or isolated compounds in the processed state such as extracts or even isolated purified

compounds (e.g. strychnine from Strychnos nux-vomica) or mixtures of compounds (e.g. abrin from Abrus precatorius) are, as a rule, not included in the definition.

1. Identity: Is the herb the one it should be? 2. Purity: Are there contaminants, e.g., in the form of other herbs which should not be there? 3. Content or assay: Is the content of active constituents within the defined limits?

• It is obvious that the content is the most difficult one to assess, since in most herbal drugs the active

constituents are unknown. Sometimes markers can be used which are, by definition, chemically defined constituents that are of interest for control purposes, independent of whether they have any therapeutic activity or not.

• To prove identity and purity, criteria such as type of preparation, physical constants, adulteration, contaminants, moisture, ash content and solvent residues have to be checked. The correct identity of the crude herbal material, or the botanical quality, is of prime importance in establishing the quality control of herbal drugs.

In general, quality control is based on three important pharmacopoeial definitions: • Identity can be achieved by macro- and microscopical examinations. • Purity is closely linked with the safe use of drugs and deals with factors such ash values, contaminants

(e.g. foreign matter in the form of other herbs), and heavy metals. • However, due to the application of improved analytical methods, modern purity evaluation also

includes microbial contamination, aflatoxins, radioactivity, and pesticide residues. • Analytical methods such as photometric analysis, thin layer chromatography (TLC), high performance

liquid chromatography (HPLC), and gas chromatography (GC) can be employed in order to establish the constant composition of herbal preparations.

• Content or assay is the most difficult area of quality control to perform, since in most herbal drugs the active constituents are not known. Sometimes markers can be used.

• In all other cases, where no active constituent or marker can be defined for the herbal drug, the percentage extractable matter with a solvent may be used as a form of assay, an approach often seen in pharmacopeias.

• The choice of the extracting solvent depends on the nature of the compounds involved, and might be deduced from the traditional uses.


20

Several problems not applicable to synthetic drugs influence the quality of herbal drugs: 1. Herbal drugs are usually mixtures of many constituents. 2. The active principle(s) is (are), in most cases unknown. 3. Selective analytical methods or reference compounds may not be available commercially. 4. Plant materials are chemically and naturally variable. 5. The source and quality of the raw material are variable. 6. The methods of harvesting, drying, storage, transportation, and processing (for example, mode of

extraction and polarity of the extracting solvent, instability of constituents, etc.) have an effect. • Strict guidelines have to be followed for the successful production of a quality herbal drug. Among

them are proper botanical identification, phytochemical screening, and standardization. • Standardization involves adjusting the herbal drug preparation to a defined content of a constituent or

a group of substances with known therapeutic activity by adding excipients or by mixing herbal drugs or herbal drug preparations. Botanical extracts made directly from crude plant material show substantial variation in composition, quality, and therapeutic effects.

• Standardized extracts are high-quality extracts containing consistent levels of specified compounds, and they are subjected to rigorous quality controls during all phases of the growing, harvesting, and manufacturing processes.

bahan baku : ekstrak a. Standardization of Herbal drugs - Raw Drugs b. Standardization of Herbal drugs -Herbal Formulation Standarisasi???

• Serangkaian parameter, prosedur dan cara pengukuran yang hasilnya merupakan unsur-unsur terkait paradigma mutu kefarmasian, mutu dalam artian memnuhi standar kimia dan farmasi termasuk jaminan stabilitas produk kefarmasian umumnya

• Proses menjamin bahwa produk akhir mempunyai nilai parameter yang konstan dan ditetapkan terlebih dahulu

Tujuan a. Untuk mendapatkan keajegan mutu, khasiat dan keamanan dari produk yang dihasilkan b. Reprodusibilitas dan peningkatan kualitas produk c. u/ memenuhi standar umum sbg obat agar dpt didaftarkan (regristration product) d. u/ membandingkan efektivitas klinis & efek farmakologi serta efek samping terhd placebo e. Patient safety Alasan dilakukan standarisasi 1. Kandungan Kimia : - senyawa aktif berkhasiat ----- dosis -----efek terapi - zat ballast :karbohidrat, protein, lipid, klorofil, resin, tannin 2. Kejenuhan ekstrak : kelarutan & absorpsi zat aktif 3. Penyiapan bahan 4. Metode esktraksi 5. Produk akhir dan lain-lain


21

Jenis Standardisasi 1. Fisik ----- pemilihan formula 2. Kimia ---- metode pembuatan (granulasi basah, kering, kempa langsung) Masalah standarisasi

• Ekstrak umumnya tdd campuran bbrp tanaman dg ZA atau ZI yg berbeda • ZA sering tidak diketahui • Variabilitas tanaman yg digunakan • Pengaruh proses pasca panen • Pengaruh proses produksi • Zat standar pembanding tidak tersedia • Prosedur analisa / kontrol kualitas sediaan jadi yg selektif belum tersedia

Zat standar pembanding tidak tersedia

• Dilakukan pk relatif thd suatu ekstrak yg sudah diketahui kadar aktifnya • Pk kadar total dg metode :

a. Spektrofotometer b. KLT – Densitometri ---- umumnya c. HPLC ---- more sensitive but highly cost

Standardization non parametric Determination of arsenic and toxic metals (see ppt) Determination of aflatoxyns (see ppt) Determination of microbial contaminations (see ppt) * Microbial contamination limits in herbal materials,preparations& finished products: a. Raw medicinal plant and herbal materials intended for further processing b. Herbal materials that have been pretreated c. Other herbal materials for internal use d. Herbal medicines to which boiling water is added before use e. Other herbal medicines: Determination of pesticide residues (see ppt) Determination of Foreign Matter • Herbal drugs should be made from the stated part of the plant and be devoid of other parts of the same

plant or other plants. • They should be entirely free from moulds or insects, including excreta and visible contaminant such as

sand and stones, poisonous and harmful foreign matter and chemical residues. • Animal matter such as insects and “invisible” microbial contaminants, which can produce toxins, are

also among the potential contaminants of herbal medicines. • Macroscopic examination can easily be employed to determine the presence of foreign matter,

although microscopy is indispensable in certain special cases (for example, starch deliberately added to “dilute” the plant material). Furthermore, when foreign matter consists, for example, of a chemical residue, TLC is often needed to detect the contaminants.


22

Determination of Ash • To determine ash content the plant material is burnt and the residual ash is measured as total and acid-

insoluble ash. • Total ash is the measure of the total amount of material left after burning and includes ash derived

from the part of the plant itself and acid-insoluble ash. • The latter is the residue obtained after boiling the total ash with dilute hydrochloric acid, and burning

the remaining insoluble matter. • The second procedure measures the amount of silica present, especially in the form of sand and

siliceous earth. Determination of Heavy Metals • Contamination by toxic metals can either be accidental or intentional. • Contamination by heavy metals such as mercury, lead, copper, cadmium, and arsenic in herbal

remedies can be attributed to many causes, including environmental pollution, and can pose clinically relevant dangers for the health of the user and should therefore be limited.

• A simple, straightforward determination of heavy metals can be found in many pharmacopeias and is based on color reactions with special reagents such as thioacetamide or diethyldithiocarbamate, and the amount present is estimated by comparison with a standard.

• Instrumental analyses have to be employed when the metals are present in trace quantities, in admixture, or when the analyses have to be quantitative. The main methods commonly used are atomic absorption spectrophotometry (AAS), inductively coupled plasma (ICP) and neutron activation analysis (NAA).

Determination of Microbial Contaminants and Aflatoxins • Medicinal plants may be associated with a broad variety of microbial contaminants, represented by

bacteria, fungi, and viruses. • Inevitably, this microbiological background depends on several environmental factors and exerts an

important impact on the overall quality of herbal products and preparations. • Herbal drugs normally carry a number of bacteria and molds, often originating in the soil. • Poor methods of harvesting, cleaning, drying, handling, and storage may also cause additional

contamination, as may be the case with Escherichia coli or Salmonella spp. • While a large range of bacteria and fungi are from naturally occurring microflora, aerobic spore-

forming bacteria frequently predominate. • Laboratory procedures investigating microbial contaminations are laid down in the well-known

pharmacopeias, as well as in the WHO guidelines. • general, a complete procedure consists of determining the total aerobic microbial count, the total

fungal count, and the total Enterobacteriaceae count, together with tests for the presence of Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Shigella, and Pseudomonas aeruginosa and Salmonella spp.

• The European Pharmacopoeia also specifies that E. coli and Salmonella spp. should be absent from herbal preparations.

• However it is not always these two pathogenic bacteria that cause clinical problems. • For example, a fatal case of listeriosis was caused by contamination of alfalfa tablets with the Gram

positive bacillus Listeria monocytogenes.


23

• Materials of vegetable origin tend to show much higher levels of microbial contamination than synthetic products and the requirements for microbial contamination in the European Pharmacopoeia allow higher levels of microbial contamination in herbal remedies than in synthetic pharmaceuticals.

• The allowed contamination level may also depend on the method of processing of the drug. For example, higher contamination levels are permitted if the final herbal preparation involves boiling with water.

• The presence of fungi should be carefully investigated and/or monitored, since some common species produce toxins, especially aflatoxins.

• Aflatoxins in herbal drugs can be dangerous to health even if they are absorbed in minute amounts. • Aflatoxin-producing fungi sometimes build up during storage. • Procedures for the determination of aflatoxin contamination in herbal drugs are published by the WHO. • After a thorough clean-up procedure, TLC is used for confirmation. • Certain plant constituents are susceptible to chemical transformation by contaminating

microorganisms. Determination of Pesticide Residues • Even though there are no serious reports of toxicity due to the presence of pesticides and fumigants, it

is important that herbs and herbal products are free of these chemicals or at least are controlled for the absence of unsafe levels.

• Herbal drugs are liable to contain pesticide residues, which accumulate from agricultural practices, such as spraying, treatment of soils during cultivation, and administering of fumigants during storage.

• However, it may be desirable to test herbal drugs for broad groups in general, rather than for individual pesticides.

• Many pesticides contain chlorine in the molecule, which, for example, can be measured by analysis of total organic chlorine. In an analogous way, insecticides containing phosphate can be detected by measuring total organic phosphorus.

• Samples of herbal material are extracted by a standard procedure, impurities are removed by partition and/or adsorption, and individual pesticides are measured by GC, MS, or GC/MS.

• Some simple procedures have been published by the WHO and the European Pharmacopoeia has laid down general limits for pesticide residues in medicine.

Determination of Radioactive Contamination • There are many sources of ionization radiation, including radionuclides, occurring in the environment. • Hence a certain degree of exposure is inevitable. Dangerous contamination, however, may be the

consequence of a nuclear accident. • The WHO, in close cooperation with several other international organizations, has developed

guidelines in the event of a widespread contamination by radionuclides resulting from major nuclear accidents.

• Taking into account the quantity of herbal medicine normally consumed by an individual, they are unlikely to be a health risk. Therefore, at present, no limits are proposed for radioactive contamination.


Standardization parametric Macroscopic Examination & Microscopic Evaluation Analytical Methods : profil zat akrif berkhasiat/marker ZA sebagai parameter standarisasi 1. stabilitas ZA 2. jumlah kualitatif ZA dalam bahan 3. jumlah kuantitatif ZA dalam bahan / produk / ekstrak 4. Jenis kandungan kimia lain terutama zat ballast 5. ketersediaan ZA pembanding Zat identitas (ZI) • zat kandungan kimia tanaman yang terkandung dalam bahan ekstrak yg diuji dan tidak dimiliki oleh

bahan tanaman lain • uji stabilitas sediaan : untuk sediaan yg belum di ketahui zat aktifnya • penetapan kadar : walaupun tidak tepat tetapi sangat berguna untuk menjamin reprodisibilitas bets ke

bets dalam produksi metode kromatografi • Tujuan

(1) menyakinkan bahwa pola kromatogram yang diperoleh sesuai dengan obat yang sama dg ekstrak (2) menyakinkan bahwa tidak terjadi penguraian selama proses ekstraksi

• Alasan dipilih (1) banyak dipakai (2) ketepatan hasil lbh baik (3) suitbale methode --- less time and cost

• Syarat : (1) mencerminkan karakteristik ekstrak (2) mudah terdeteksi (3) stabil (4) kadar relatif besar (5) sifat semi polar


25

• The quantitative determination of constituents has been made easy by recent developments in

analytical instrumentation. • Recent advances in the isolation, purification, and structure elucidation of naturally occurring

metabolites have made it possible to establish appropriate strategies for the determination and analysis of quality and the process of standardization of herbal preparations.

• Classification of plants and organisms by their chemical constituents is referred to as chemotaxonomy.

• TLC, HPLC, GC, quantitative TLC (QTLC), and high-performance TLC (HPTLC) can determine the homogeneity of a plant extract. Over-pressured layer chromatography (OPLC), infrared and UV-VIS spectrometry, MS, GC, liquid chromatography (LC) used alone, or in combinations such as GC/MS, LC/MS, and MS/MS, and nuclear magnetic resonance (NMR), are powerful tools, often used for standardization and to control the quality of both the raw material and the finished product.

• The results from these sophisticated techniques provide a chemical fingerprint as to the nature of chemicals or impurities present in the plant or extract.

Uji pre-klinik Tahap Uji Preklinik • Uji preklinik dilaksanakan setelah dilakukan seleksi jenis obat tradisional yang akan dikembangkan

menjadi fitofarmaka. • Uji preklinik dilakukan secara in vitro dan in vivo pada hewan coba untuk melihat toksisitas dan efek

farmakodinamiknya. • Bentuk sediaan dan cara pemberian pada hewan coba disesuaikan dengan rencana pemberian pada

manusia. • Menurut pedoman pelaksanaan uji klinik obat tradisional yang dikeluarkan Direktorat Jenderal POM

Departemen Kesehatan RI hewan coba yang digunakan untuk sementara satu spesies tikus atau mencit, sedangkan WHO menganjurkan pada dua spesies.

• Uji farmakodinamik pada hewan coba digunakan untuk memprediksi efek pada manusia, sedangkan uji toksisitas dimaksudkan untuk melihat keamanannya.

Uji toksisitas • Uji toksisitas dibagi menjadi uji toksisitas akut, subkronik, kronik, dan uji toksisitas khusus yang

meliputi uji teratogenisitas, mutagenisitas, dan karsinogenisitas. • Uji toksisitas akut dimaksudkan untuk menentukan LD50 (lethal dose50) yaitu dosis yang mematikan

50% hewan coba, menilai berbagai gejala toksik, spektrum efek toksik pada organ, dan cara kematian. • Uji LD50 perlu dilakukan untuk semua jenis obat yang akan diberikan pada manusia. • Untuk pemberian dosis tunggal cukup dilakukan uji toksisitas akut. • Pada uji toksisitas subkronik obat diberikan selama satu atau tiga bulan, sedangkan pada uji toksisitas

kronik obat diberikan selama enam bulan atau lebih. • Uji toksisitas subkronik dan kronik bertujuan untuk mengetahui efek toksik obat tradisional pada

pemberian jangka lama. • Lama pemberian sediaan obat pada uji toksisitas ditentukan berdasarkan lama pemberian obat pada

manusia • Uji toksisitas khusus tidak merupakan persyaratan mutlak bagi setiap obat tradisional agar masuk ke

tahap uji klinik Attention: Do not sited this article without permittion from Farida Lanawati Darsono, S.Si.,M.Sc

26

Uji farmakodinamik • Penelitian farmakodinamik obat tradisional bertujuan untuk meneliti efek farmakodinamik dan

menelusuri mekanisme kerja dalam menimbulkan efek dari obat tradisional tersebut. • Penelitian dilakukan secara in vitro dan in vivo pada hewan coba. • Cara pemberian obat tradisional yang diuji dan bentuk sediaan disesuaikan dengan cara pemberiannya

pada manusia. • Hasil positif secara in vitro dan in vivo pada hewan coba hanya dapat dipakai untuk perkiraan

kemungkinan efek pada manusia

Uji klinik OT • Untuk dapat menjadi fitofarmaka maka obat tradisional/obat herbal harus dibuktikan khasiat dan

keamanannya melalui uji klinik. • Seperti halnya dengan obat moderen maka uji klinik berpembanding dengan alokasi acak dan tersamar

ganda (randomized double-blind controlled clinical trial) merupakan desain uji klinik baku emas (gold standard).

• Uji klinik pada manusia hanya dapat dilakukan apabila obat tradisional/obat herbal tersebut telah terbukti aman dan berkhasiat pada uji preklinik.

• Pada uji klinik obat tradisional seperti halnya dengan uji klinik obat moderen, maka prinsipetik uji klinik harus dipenuhi.

• Sukarelawan harus mendapat keterangan yang jelas mengenai penelitian dan memberikan informed-consent sebelum penelitian dilakukan.

• Standardisasi sediaan merupakan hal yang penting untuk dapat menimbulkan efek yang terulangkan (reproducible).

• Untuk obat tradisional yang sudah lama beredar luas di masyarakat dan tidak menunjukkan efek samping yang merugikan, setelah mengalami uji preklinik dapat langsung dilakukan uji klinik dengan pembanding.

• Untuk obat tradisional yang belum digunakan secara luas harus melalui uji klinik pendahuluan (fase I dan II) guna mengetahui tolerabilitas pasien terhadap obat tradisional tersebut.2

• Berbeda dengan uji klinik obat modern, dosis yang digunakan umumnya berdasarkan dosis empiris tidak didasarkan dose-ranging study.

• Kesulitan yang dihadapi adalah dalam melakukan pembandingan secara tersamar dengan plasebo atau obat standar.

• Obat tradisional mungkin mempunyai rasa atau bau khusus sehingga sulit untuk dibuat tersamar

QC: Granul Adanya berbagai variabel formulasi dan proses, dapat mempengaruhi langkah-langkah pembuatan granul. Untuk memperoleh tablet yang baik dan bermutu perlu dilakukan evaluasi granul yg akan dipakai, meliputi antara lain : 1.Ukuran dan Bentuk Partikel 2.Luas Permukaan 3.Kerapatan (Density) 4.Sifat (waktu) Alir 5.Sudut Diam (Baring) 6.Kadar air


27

QC : Tablet Pemeriksaan Sebelum tabletting

Kualitas formulasi bahan yang dipakai Homogenitas campuran obat dengan bahan tambahan setelah proses pencampuran Kualitas granul : fluiditas, moisture content (MC), distribusi ukuran partikel dan kompressibilitas

Pemeriksaan Selama dan setelah Tabletting Penampilan umum (organoleptis) Keseragaman kadar zat aktif (content uniformity) Keragaman bobot (weight variation) Kekerasan (hardness) Kerapuhan (friability) Waktu hancur (disintegration time) Kecepatan Pelarutan (dissolution)

Penetapan Kadar Tablet Inti Pembuatan Pereaksi Pembuatan Larutan Baku Induk Pembuatan Kurva Baku Penetapan Kadar

Uji disolusi Disolusi : ………………………...(tugas) Uji disolusi : ………………………...(tugas) Faktor yg mempengaruhi : …………………….......(tugas) Dasar pemilihan : (tugas) a. media disolusi :............................ b. volume disolusi : ………………… c. pH media disolusi : ........................... d. suhu : ........................... e. wkt pengambilan cuplikan sampel : ............................. f. tipe pengaduk : ............................ skema kerja : dosis : OK takaran perhari : OK

Vol: ….ml uji disolusi

∑ sampel??? Bisa d/ 1x uji pakai 5 – 10 tablet


28

Cara perhitungan : (metode: KLT – Densitometri)

A. Perhitungan secara teoritis Dosis = 150 mg / tablet Jumlah tablet untuk uji disolusi = 5 tablet / labu Prosen rata-rata kandungan ZA dalam ekstrak kering pare = A % Prosen kadar isolat per tablet = (A/100) x 150 mg = B mg Kadar isolat dalam 5 tablet = 5 x B mg = C mg Volume media dapar (PO4/pH=6,8) = 900 ml Konsentrasi isolat yang terlarut dalam 45 menit = (C x 1000) μg / (900 ml x 1000) μl = D μg/μl Volume totolan = 300 μl Jumlah isolat yang terlarut = 300 μl x D μg/μl = E μg B. Perhitungan hasil percobaan Kurva baku = y = B x – A Area = F Kadar isolat yang terlarut hasil pengamatan = G ug C. Prosen kadar isolat yang terlarut = (G / F) μg x 100 % = H%

Validasi pada Formulasi

dilengkapi sendiri untuk menambah

wawasan anda

Validasi : ………………...................................................................... Tujuan Validasi : …………………................................................... Kategori : ………………..................................................................... Arti % perolehan kembali :……………............................................ Tujuan perhtiungan % perolehan kembali :…………………….... Syarat % perolehan kembali : ……………………………….......... Misal :

Konsentrasi (w 1 tablet = 300 mg dg dosis = 150 mg/tablet) Bahan 80 % 100 % 120 %

Ekstrak X 120 mg (*) 100 mg 180 mg Matriks/Pembawa 180 mg 200 mg 120 mg

Contoh perhitungan : (*) {(80/100) x 150} = 120 mg Tahapan : 1. buat formula tsb 2. hitung % kadar teoritis 3. lakukan pk ---- hitung % kadar observasi (sesuai dg metode pk yg dipilih) 4. hitung % perolehan kembali(**) 5. hitung SD (%) ----- (syarat : < 5% ----- cari pustakanya!!!) 6. hitung KV (%)------(syarat : ≤ 2 % atau ≤ 10 % ----cari pustakanya dan mana yg dipakai!!!)


29

Bab. III. Overview Optimasi Ekstraksi dan Formulasi

(Dosen: M.M.Farida Lanawati Darsono, S.Si.,M.Sc.) Optimasi adalah suatu teknik penentuan suatu komposisi dari suatu formula atau proses yang akan diaplikasikan dalam suatu percobaan Keuntungan : 1. metode pengembangannya terkonsep dan tidak berdasarkan trial and error 2. hasilnya dapat dipakai sebagai acuan karena jumlah sampel (replikasi) cukup banyak 3. terdapat beberapa pilihan nilai respon sehingga dapat ditentukan nilai optimum dari suatu formula 4. dapat memprediksikan nilai respon tertentu tanpa melakukan percobaan 5. dapat menentukan nilai-nilai yang paling dominan atau yang saling berinteraksi 6. dapat menentukan faktor-faktor bebas dan tergantung Metode optimasi ada beberapa cara yaitu sebagai berikut: a. Trial and Error b. Teknik Optimasi Sistematik b.1. Model Pendekatan Independen : Sequential Simplex Optimization b.2. Model Pendekatan Dependen : Contourplot Combination - simplex lattice design. c. Faktorial Desain * mengandung beberapa pengertian :

(1) faktor (2) level (3) efek dan respon

Aplikasi Simplex Lattice Desain : optimasi larutan pengekstraksi

Contoh : Optimasi pembuatan ekstrak tanaman “x” ,menggunakan metode ”y” dengan parameter kadar total senyawa fenolik dan flavonoid

yn = β1X1 + β2X2 + β12X1X2 dimana : yn = repon hasil atau sifat yang terukur X1, X2 = faktor bebas, nilainya antara -1 sampai +1 (nilai notasi) β1, β2 dan β12= koefisien yang nilainya dapat dihitung dari hasil percobaan dengan : [X1] = air dan [X2] = etanol Untuk mengetahui a, b, ab ◊ 3 percobaan: Bila : A = 1 bagian --- B = 0 berarti pelarutnya air saja (A = 100%) Bila : B = 1 bagian --- A = 0 berarti pelarutnya etanol saja (B = 100%) Bila : A = ½ bagian --- B = ½ bagian berarti etanol 50% (A = 50% & B = 50%) Attention: Do not sited this article without permittion from Farida Lanawati Darsono, S.Si.,M.Sc

30

Kemudian dilakukan ekstraksi dg 3 komposisi cairan penyari :

(1) Air (2) air-etanol (50%) (3) etanol 95%

Selanjutnya masing-masing ditetapkan kadarnya Hasil pk :

(1) air = 0 mg/ml (2) etanol 50% = 0,30% mg/ml (3) etanol 95% = 0,20mg/ml

Nilai b sebagai koefisien ekstrak etanol 100% Dimana persamaan 0,2 = a[0] + b[1] + ab[0][1] 0,2 = 0 + b + 0 = b Nilai ab sebagai koefisien campuran ekstrak air dan ekstrak etanol masing-masing 50% 0,30 = a[A] + b[B] + ab[A][B] 0,30 = a [0,5] + 0,2[0,5] + ab [0,5][0,5] = 0 (0,5) + 0,1 + ab (0,25) ab = 0,80


31

Desain optimasi formula (Factorial Design)

overviewa. penentuan variabel bebas (x): * zat A X1 * zat B X2 b. penentuan variabel tergantung /respon (y) : * kekerasan y1 * waktu hancur y2 * disolusi y3 * tampilan visual y4 c. Penentuan jumlah penelitian : 2n = 22 = 4 d. Penentuan jumlah level maksimum dan minimum: () Zat A (konsentrasi lazim = 5 - 10%) ♠ konsentrasi yang dipakai = 3 - 10 % ♠ level maksimum (+1) = 10 % ♠ level minimum (-1) = 3 % () Zat B (konsentrasi lazim = 5 – 10 %) ♠ konsentrasi yang dipakai = 0,3 – 1 % ♠ level maksimum (+1) = 1 % ♠ level minimum (-1) = 0,3 % c. penentuan variabel terkendali : sifat-sifat ekstrak, perbandingan eksipien, metode pembuatan tablet inti dan proses penyalutan serta metode uji disolusi dan penetapan kadar.


32

Bab. IV. Penentuan dosis dan formula tanpa sistem optimasi dan dengan sistem optimasi

Bila ”dosis” dihitung berdasarkan kandungan ZA dalam ekstrak yg dipakai dalam pembuatan

sediaan farmasetik, maka : Misal : (berdasarkan acuan dari hasil pk terkait dengan bentuk ekstrak yg digunakan) * kadar ZA d/ ekstrak (setelah di pk) : 80% * dosis di pasaran bisa terhitung sebagai : a. ekstrak total harus dikonversi terhadap % ZA dalam ekstrak(**) b. langsung ZA (hasil isolasi) tanpa konversi (**) kandungan ZA dalam tablet = 80% x 500 mg = 400 mg / tablet

Misal : (berdasarkan acuan dosis sediaan jadi di pasaran atau acuan di pustaka) * kadar ZA d/ ekstrak (setelah di pk) : 45% * acuan di pustaka atau sediaan di pasaran : 1 tablet ---- dosis :500 mg -----% ZA = 60% * jadi w ekstrak yang diperlukan per tabletnya = {(60/45) x 500}= 666 mg

Misal : (perhitungan berdasarkan hasil percobaan farmakologi) * penentuan berat ekstrak untuk tiap tablet adalah sbb: (*) w simplisia kering (500 g) diperoleh ekstrak kental sebanyak = 70 g (*) w aerosil yg ditambahkan = 30 g (*) w ekstrak “kering” akhir = 110,15 g (*) hasil percobaan farmakologi dg tikus : ^ w tikus rata-rata = 200 g ^ dosisi (acuan di literatur) = 3 g/kg BB ^ volume yang diberikan = 1 ml/200 g BB sehari satu kali pemberian ^ dosis untuk tikus = (3 g / 1000 g) x 200 g = 0,6 g (utk tikue dg bobot 200 g) ^ faktor konversi dari tikus ke manusia adalah = 56 ^ dosis untuk manusia (bentuk simplisia) = {(0,6 g / 200 g) x 56 = 33,6 g / 70 kg BB ^ diasumsikan W rata-rata orang Indonesia = 60 kg ^ dosis konversi dosis untuk manusia = (60 / 70) x 33,6 g = 28,8 g / 60 kg BB ^ dosis untuk manusia dalam bentuk esktrak kering = (28,8 g / 500 g) x 70 g (w ekstrak kental) = 4,025 g / hari * takaran / aturan pakai : 6 tablet / hari ----- (4,025 g/hari)/6 = 224 mg (tiap tablet mengandung ekstrak kering = 224 mg per tablet dengan bobot tiap tablet 300mg)


33

Formula Tablet Inti Ekstrak Tanaman X (tidak menggunakan metode optimasi)

Bahan Fungsi Konsentrasi Komposisi per tablet

Satu bets (…. tablet)

Tablet Blangko (…. tablet)

Ekstrak tanaman X Bahan aktif ------** ….. mg** Aerosil Pengering ……*** …….***

Kalsium fosfat dibasik Pengisi 39% 195 mg Ac-Di-Sol Desintegran 3% 15 mg PVP K-30 Pengikat 3% 15 mg*

Talkum Glidan 4% 20 mg Magnesium stearat Lubrikan 1% 5 mg

Catatan : Berat 1 tablet = 500 mg ---- * dihitung sebagai berat serbuk keringnya

** cara perhitungan : 12 gram ekstrak kering ~ 3,5 gram obat sintetik (yg digunakan sebagai pembanding dalam percobaan sebelumnya) dosis obat sintetik : 500 mg dosis efektif terhadap ekstrak kering : {12 g / 3,5 g} x 50 mg = 1,74 g ekstrak kering / hari takaran / aturan pakai : 24 tablet / hari {(~ 1,74 g/hari / 24 tablet) = 71,5 mg/tablet} Jadi % bahan aktif (ekstrak tan. X) per tablet : (71,5 x 100) /500 = 14,3 % Jadi pengisi yg diperlukan : 500 – {71,5 + W aerosil + 195 + 15 + 15 + 20 + 5} *** tetap dihitung dan ditulis % nya mengacu pada ketentuan konsentrasi lazim dan yg terpakai!!!!!

Formula Tablet Inti Ekstrak Tanaman X (menggunakan metode optimasi : S:LD) Komposisi per tablet (mg) Bahan Fungsi Konsentrasi

FA FB FC FD FE Ekstrak tanaman X Bahan aktif 100 100 100 100 100

XG Matrik - 12,51 9,375 6,240 3,125 - LBG Matrik - - 3,125 6,240 9,375 12,51

PVP-K30 Pengikat 2,5% 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 MgS Pelicin 4% 3 3 3 3 3 Talk Pelincir 1% 12 12 12 12 12

Laktosa Pengisi Ad 100% 16,5 16,5 16,5 16,5 16,5 Catatan : bobot 1 tablet = 300 mg ---- SLD concept ---- XG : LBG ----- ----(FA) : 1 : 0 (FB) : in between (FC) : 0,5:0,5 (FD) : in between (FE) : 0 : 1

Tabel Formula Salut Enterik (dg sistem optimasi FD)

Komposisi (%) Bahan Formula (-1) Formula a Formula b Formula ab Polimer X 3 10 3 10 Plastizicer 0,3 0,3 1 1

Pelarut ad 100 ml ad 100 ml ad 100 ml ad 100 ml


34

Bab. V. Penerapan Uji Bioavailabilitas dan Bioekivalensi Sediaan Herbal

(Dosen: M.M.Farida Lanawati Darsono, S.Si.,M.Sc.) references

Djoko Wahyono dan Arief Rahman Hakim, Pharmacokinetics: the role in herbal medicines

quantitative therapy, Bagian Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fak. Farmasi UGM

Karin Woelkart, Christoph Koidl, Andrea Grisold, J. David Gangemi, Ronald B. Turner, Egon

Marth, and Rudolf Bauer Bioavailability and Pharmacokinetics of Alkamides From the Roots of

Echinacea angustifolia in Humans

Pendahuluan : Obat bahan alam (herbal medicines) :

a. dunia kefarmasian untuk terapi, b. untuk pengatur diet makanan (dieatry suplement)

informasi efek samping dan toksisitas obat bahan alam : didalam penggunaannya perlu rekomendasi khusus untuk menjaga efektivitas dan kemanan

pemakaian Penelitian farmakokinetika klinik dan studi interaksi obat bahan alam menjadi sangat penting

untuk meningkatkan rasionalitas terapi guna menghasilkan terapi yang efektif dan aman kompleknya kandungan aktif obat bahan alam dan rendahnya konsentrasi yang diketemukan di

dalam serum, maka analisa dengan cara dan alat yang canggih, misalnya menggunakan HPLC/MS, atau HPLC/NMR akan sangat membantu menetapkan parameter farmakokinetika obat alam tersebut, sebagai dasar pengaturan dosis (medicinal herbal dose regimens).

Pemanfaaatan bahan alam sebagai sumber obat : Bahan alam kelautan (a.l. sponges, tunicata), tanaman, dan mikroorganisma

Kegunaan : aktivitas farmakologi juga (dapat dimanfaatkan sebagai kerangka dasar pengembangan obat melalui sintetik)

Sebagian besar obat sintetik (80% lebih) kerangka dasarnya diketahui berasal dari sumber bahan alami.

Sebagi contoh kodein, suatu obat penekan batuk (antitusif) dan petidine (pengurang rasa sakit total, untuk operasi), merupakan obat sintetik yang didasarkan pada kerangka dasar morfin yang merupakan senyawa bioaktif tanaman Papaver somniverum (Cordell, 1981; Patrick, 2001).

Pentagamavunon dan gamavuton adalah modifikasi sintetik dari kurkumin (Sardjiman, 2000). penelitian obat bahan alam (herbal medicines) di Indonesia masih sebagian besar ditujukan untuk

melihat aktivitas farmakologi, toksisitas, maupun identifikasi komponen aktif obat tersebut. Penelitian yang mengekplorasi nasib zat / komponen aktif obat bahan alam di dalam tubuh dan

hubungannya dengan respon farmakologi belum banyak dilakukan. Pada terapi klinik, pengaturan dosis yang tepat sangat diperlukan agar jumlah / kadar aktif obat

bahan alam yang sampai pada reseptor mencukupi untuk memberikan respon yang diharapkan, tanpa menimbulkan efek yang merugikan.

Pengaturan ini dapat dilakukan dengan memberikan dosis yang tepat, yang didasarkan pada parameter farmakokinetik obat bahan alam tersebut.

Parameter farmakokinetika yang perlu diketahui meliputi kinetika absorbsi, distribusi, metabolisme dan eksresinya.


35

Pengetahuan tentang farmakokinetik obat bahan alam dapat membantu memberikan informasi yang sangat berharga bagi praktisi klinik dalam memberikan terapi yang efektif dan aman.

Pengetahuan farmakokinetika obat alami sangat dibutuhkan untuk memperoleh terapi yang efektif, aman dan terhindar dari efek samping.

Studi farmakokinetika pada obat alami sangat menantang, mengingat kompleksitas zat yang terkandung didalamnya, serta sangat kecilnya konsentrasi metabolit aktif obat bahan alam tersebut yang dapat terdeteksi didalam serum.

Penelitian menggunakan binatang percobaan bisa sangat membantu dan murah, namun tidak semua hasil penelitian pada binatang percobaan dapat dikonversi untuk diaplikasikan pada manusia.

Dengan bertambahnya pengetahuan tentang zat aktif yang terkandung dalam obat alami serta diketemukannya metoda analisa yang selektif dan sensitif, parameter farmakokinetika obat alami dapat diketahui dan dipublikasi untuk praktisi. Beberapa obat bahan alam yang sudah diteliti profil farmakokinetikanya dan interaksinya dengan obat lain adalah sebagai berikut :

a. Ginko (Ginko biloba L.)

Penelitian klinik ginko umumnya menggunakan ekstrak standard (Egb761) dalam bentuk padat secara oral. Egb761 mengandung 26% flavanoid (campuran kuersetin, kamferol, dan isohamnetin glikosid) dan 6% terpen (ginkgolid dan bilobalid).

Penelitian farmakokinetika klinik ginkgolid A,B, dan bilobalid telah dilakukan terhadap 15 sukarelawan sehat dengan menggunakan preparat ginkgolid bebas dan komplek ginkgolid-fosfolipid (Mauri dkk, 2001).

Hasilnya terlihat pada tabel 2. Konsentrasi maksimum (Cmaks) dan AUC ginkgolid dan bilobalid 3-4 kali lebih besar jika diberikan dalam bentuk komplek dengan fosfolipid dibanding ginkgolid bebas.

b. Garlik (Allium sativum L.) Salah satu komponen zat aktifnya adalah S-alilsistein (SAC), yang merupakan kontributor utama

dalam preparat garlik untuk kesehatan. Uji farmakokinetika klinik pada sukarelawan sehat menunjukkan bahwa setelah pemberian dosis

500 mg kapsul ekstrak garlik secara oral, konsentrasi puncak dalam serum (Cmaks) dicapai kurang lebih 1 jam setelah pemberian.

Waktu paro eliminasinya setelah pemberian oral adalah 10 jam (Kodera dkk., 2002). c. Minyak timus (Thymus vulgaris L.)

Minyak timus banyak digunakan sebagai terapi bronkhitis akut dan kronis. Aktivitas farmakologi lain yang pernah dilaporkan adalah sebagai antiinflamasi, antimikroba,

antivirus, dan antioksidan (Piscitelli dkk, 2002). Kandungan utama minyak timus adalah terpinen 94,3%, p-cimen (23,5%), karvakrol (2,2%), dan

timol (63,6%) (Dimitra dkk., 2000). Penelitian farmakokinetika klinik preparat timol dilakukan pada sukarelawan sehat. Setelah

mendapatkan perlakuan dengan tablet Bronchipet®, yang mengandung 1,08 mg timol, hasilnya menunjukkan bahwa tidak diketemukan timol didalam serum maupun urin.

Namun metabolit timol sulfat dan glukoronid diketemukan dalam urin maupun serum. Setelah hidrolisis, timol sulfat didalam serum dapat terdeteksi, tetapi timol glukoronid tidak terdeteksi.

Konsentrasi puncak (Cmaks) didalam serum 94,1±24,5 ng/mL tercapai pada 2,0±0,8 jam setelah pemberian secara oral.

Waktu paro eliminasi (t1/2) timol sulfat adalah 10,2 jam. Jumlah total metabolit timol sulfat dan glukoronid dalam urin setelah 24 jam adalah 16,2±4,5%

dari dosis (Kohlert dkk., 2002). Attention: Do not sited this article without permittion from Farida Lanawati Darsono, S.Si.,M.Sc

36

d. Eurikomanon (Eurycoma longifolia Jack)

Eurycoma longifolia Jack termasuk famili Simaroubaceae, dikenal dengan nama ”Tongkat Ali” di Malaysia, ”Pasak Bumi” di Indonesia dan ”Cay ba binh” di Vietnam (Chan dkk., 1998).

Analisis HPLC tervalidasi eurikomanon, bioaktif kuasinoid, pada plasma tikus setelah pemberian oral dan intravena ekstrak Eurycoma longifolia Jack dikembangkan untuk studi farmakokinetika dan bioavailabilitasnya.

Konsentrasi relatif eurikomanon terdeteksi setelah pemberian injeksi intravena ekstrak 10 mg/kg mengandung 1,96 mg/kg kuassinoid.

Kadar tersebut turun secara drastis sampai mendekati nol setelah 8 jam. Konstanta kecepatan eliminasi (k), waktu paro eliminasi (t1/2), volume distribusi (Vd) dan klirens (Cl) berturut-turut adalah 0,88±0,19 per jam, 1,00±0,26 jam, 0,68±0,30 L/kg, dan 0,39±0,08 L/jam/kg. Setelah pemberian oral, harga Cmaks dan tmaks eurikomanon berturut-turut adalah 0,33±0,03 μg/ml dan 4,40±0,98 jam.

Konsentrasi plasma eurikomanon setelah pemberian oral jauh lebih kecil bila dibandingkan pemberian injeksi intravena yang mengindikasikan bioavailabilitas eurikomanon setelah pemberian oral tidak baik.

Bioavailabilitas absolut eurikomanon setelah pemberian oral adalah 10,5% (Low dkk., 2005).

e. Kurkumin (Curcuma spp.) Studi farmakodinamik dan farmakokinetika kurkumin telah dilakukan setelah pemberian ekstrak

Curcuma secara oral pada pasien dengan kanker colorectal. Ekstrak Curcuma terstandardisasi dalam bentuk kapsul dengan dosis antara 440 sampai 2200

mg/hari yang mengandung kurkumin 36- 180 mg diberikan kepada 15 pasien kanker colorectal setiap hari selama 4 bulan.

Hasil penelitian tersebut menunjukkan bahwa ekstrak Curcuma aman diberikan pada pasien sampai dosis 2,2 g/hari yang ekivalen dengan180 mg kurkumin, kurkumin memiliki bioavailabilitas kecil pada manusia dan mungkin disebabkan oleh metabolisme intensif di saluran cerna (Sharma dkk., 2001).

• Penetapan farmakokinetika obat alami sangat diperlukan untuk mengatur dosis pemberian agar

diperoleh terapi yang efektif dan aman. • Penelitian farmakokinetika klinik obat alami sangat menantang mengingat komponen aktif obat

alami sangat komplek dan konsentrasi metabolit aktif yang dapat dideteksi di dalam serum sangat kecil.

• Oleh karena itu, perlu dikembangkam metoda analisis yang selektif, sensitif, dan mempunyai reproduktibiltas tinggi


37

BMC Clinical Pharmacology -- http://www.biomedcentral.com/1472-6904/5/2 Research article Pharmacokinetics of isoflavones, daidzein and genistein, after ingestion of soy beverage compared with soy extract capsules in postmenopausal Thai women Ekasin Anupongsanugool1, Supanimit Teekachunhatean*1, Noppamas Rojanasthien1, Saipin Pongsatha2 and Chaichan Sangdee1 Address: 1Department of Pharmacology, Faculty of Medicine, Chiang Mai University, Thailand and 2Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine, Chiang Mai University, Thailand

Abstract Background: Isoflavones from soybeans may provide some beneficial impacts on postmenopausal health. The purpose of this study was to compare the pharmacokinetics and bioavailability of plasma isoflavones (daidzein and genistein) after a single dose of orally administered soy beverage and soy extract capsules in postmenopausal Thai women. Methods: We conducted a randomized two-phase crossover pharmacokinetic study in 12 postmenopausal Thai women. In the first phase, each subject randomly received either 2 soy extract capsules (containing daidzin : genistin = 7.79 : 22.57 mg), or soy beverage prepared from 15 g of soy flour (containing daidzin : genistin = 9.27 : 10.51 mg). In the second phase, the subjects received an alternative preparation in the same manner after a washout period of at least 1 week. Blood samples were collected immediately before and at 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 and 32 h after administration of the soy preparation in each phase. Plasma daidzein and genistein concentrations were determined by using high performance liquid chromatography (HPLC). The pharmacokinetic parameters of daidzein and genistein, i.e. maximal plasma concentration (Cmax), time to maximal plasma concentration (Tmax), area under the plasma concentration-time curve (AUC) and half-life (t1/2), were estimated using the TopFit version 2.0 software with noncompartmental model analysis. Results: There were no significant differences in the mean values of Cmax/dose, AUC0–32/dose, AUC0-�/dose, Tmax, and t1/2 of genistein between both preparations. For pharmacokinetic parameters of daidzein, the mean values of Cmax/dose, Tmax, and t1/2 did not significantly differ between both preparations. Nonetheless, the mean AUC0–32/dose and AUC0-�/dose after administration of soy extract capsules were slightly (but significantly, p < 0.05) higher than those of soy beverage. Conclusion: The bioavailability of daidzein, which was adjusted for the administered dose (AUC/dose), following a single oral administration of soy beverage was slightly (but significantly) less than that of soy extract capsules, whereas, the bioavailability adjusted for administered dose of genistein from both soy preparations were comparable. The other pharmacokinetic parameters of daidzein and genistein, including Cmax adjusted for the dose, Tmax and t1/2, were not different between both soy preparations. Study design This study was a single dose, randomized two-phase crossover study with a washout period of at least one week. It was approved by the Medical Ethics Committee of the Faculty of Medicine, Chiang Mai University and was in compliance with the Helsinki eclaration. Attention: Do not sited this article without permittion from Farida Lanawati Darsono, S.Si.,M.Sc

38

Subjects A total of 12 postmenopausal Thai women, who ranged in age from 46–61 years (average 52.83 ± 3.88 years), participated in this study. Their mean weight and height was 52.23 ± 6.38 kg and 1.54 ± 0.06 cm, respectively. The body mass index (BMI) of each subject was within 18–24 kg/m2 (22.06 ± 1.83 kg/m2). Their serum follicle-stimulating hormone concentrations were more than 20 IU/l and the average level was 69.60 ± 31.21 IU/l. All had to be in good health on the basis of medical history and physical examination. Routine blood tests including complete blood count (CBC) with differential, blood urea nitrogen (BUN), creatinine (Cr) and liver function test (LFT) had to be within the normal limit. Subjects had to give both verbal and written information regarding the study. Signed informed consent was obtained prior to entry. Exclusion criteria included subjects with known premenopausal status (<12 months since the last spontaneous menstrual bleeding and a serum follicle-stimulating hormone concentration ≤ 20 IU/l) as well as those with a known history of chronic renal, liver, pulmonary or cardiovascular diseases, recent cigarette smoking, substance abuse or addiction, use of antibiotics within the previous 6 weeks, consumption of more than 2 alcoholic drinks/day, regular use (more than 1 dose/week) of over-the-counter or prescribed medications, and malignancy. Quantification of isoflavones in soy preparations Two soy preparations, soy flour and soy extract capsules, were chosen as isoflavone sources. The sample extractions and concentration determinations were modified from the method described by Nakamura et al. [12]. Two hundred mg of soy flour or 300 mg of powder from the soy capsule (1 capsule) was placed in a centrifuge tube. Ten ml of 80% methanol in water was added to the centrifuged tubes, and sonicated for 30 min. Isoflavonoids were extracted for 24 h at an ambient temperature. One ml of the mixture was centrifuged, and 10 μl of clear supernatant was diluted with mobile phase (100 times for soy flour and 400 times for soy extract capsule) and spiked with 20 μl of internal standard (IS, 100,000 ng/ml fluorescein and 50,000 ng/ml chloramphenicol for quantification of aglycones and β-glycosides, respectively). Five μl of the mixture was injected into the HPLC system. Separation was performed isocratically at 50°C. The flow rate of the mobile phase was maintained at 1 ml/min and the analytes were detected by UV absorption at 259 nm. The mobile phase for the quantification of aglycones consisted of 5 mM phosphoric acid in methanol/acetonitrile Dosage and drug administration Subjects were admitted to the Clinical Pharmacology Unit of the Faculty of Medicine, Chiang Mai University at 6:30 a.m. after an overnight fast of at least 8 h. They were randomized to receive either 2 soy extract capsules with 300 ml of water, or 300 ml of soy beverage at 7:00 a.m. They remained upright and fasted for 2 h after soy product administration. Water and lunch were served at 2 h and 4 h, respectively after dosing. Blood samples were collected at different time points (see below). After the blood sample collection at 12 h postdose, the subjects were discharged from the Clinical Pharmacology Unit and asked to come back again on the next day to give blood samples at 24 and 32 h postdose. While waiting for blood sample collections, the subjects were allowed to perform all of their daily activities, except moderate to high degrees of exercises. After a washout period of at least 1 week, the subjects received the alternative preparation and the blood samples were collected in the same manner. Identical food and fluid were served during the 2 study periods. The subjects were required to refrain from drinking caffeine containing beverages and alcohol, and instructed to consume no soy products (except those given in this study) from the time of screening until the end of the research.


39

Blood sample collection Venous blood samples (7 ml/each) for determination of soy isoflavones were collected predose and then exactly 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 and 32 h after administration. Samples were obtained from the forearm by venipuncture through an indwelling intravenous catheter (BD Insyte®) and collected in a heparinized vacutainer (BD Insyte®). The blood collecting tubes were centrifuged at 2,500 rpm for 20 min and the plasma samples were separated and frozen at -20°C until analyzed. Pharmacokinetic parameters The maximal plasma concentration (Cmax, ng/ml) and time to maximal plasma concentration (Tmax, h) were obtained directly by the visual inspection of each subject's plasma concentration-time profile. The areas under the plasma concentration-time curve from time 0–32 (AUC0–32, ng.h/ml) and 0-� (AUC0-∞, ng.h/ml) as well as half-life (t1/2, h) were determined by non-compartmental analysis. The slope of the terminal log-linear portion of the concentration-time profile was determined by least-squares regression analysis and used as the elimination rate constant (Ke). The elimination t1/2 was calculated as 0.693/Ke. The AUC from time zero to the last quantifiable point (AUC0–32) was calculated using the trapezoidal rule. Extrapolated AUC from time t to infinity (AUCt-∞) was determined as Ct/Ke. Total AUC was the sum of AUC0–32+ AUC32-∞. In this study, the sampling time was continued for more than 3 half-lives, therefore, the AUC0-32 was sufficient to cover at least 80% of the total AUC. The calculation was performed by using the TopFit software version 2.0 for personal computer. Conclusion The bioavailability of daidzein, which was adjusted for the administered dose (AUC/dose) following a single oral administration of soy beverage, was slightly (but significantly) less than that of soy extract capsules, whereas, that of genistein from both soy preparations was comparable. There was also no difference in other pharmacokinetic parameters of daidzein and genistein, including Cmax adjusted for dose, Tmax and t1/2 between both soy preparations.


40

HO Teknologi bahan alam 2014.pdf

Documents

Transcript of HO Teknologi bahan alam 2014.pdf