hERG channel blockade,
Transcript of hERG channel blockade,
����������� ��������������������� ����������
�������� ����������������������������
����������������������
�������������������� ��!����!��
��������"���������#�$���������������"���������#�$�������%��%��
&�'�%� ��&�'�%� ��
������������ �������������� ��� ���� ������� ������ ��������������������
'((�'((�)�����)����� �������*+���������*+����� ����� �� ,��&-��%�������./,��&-��%�������./ 01��011201��0112
"�����"�����
3���� ���������3���� ���������
������������������ �4��4�
����������������������������������������
55�����������6���� �������������6���� �������� ����$��$���������� ����$��$����
����!������!�� ��������
1
0
7
2
8
������������������������������������������������ ������������������������
�������������������������� ���������
���!! ���� ���������"��!�#��!����$��!�����%����&'()&&������'�
9���:9���:
%�����:%�����:
��������������
��$�����$���
����������
��������
;������;������
%�����:%�����:
���$��:���$��:
���$�������$����
#�����#�����
��������������
��:����:��
+��!�+��!�
��<�����<���
3�����3�����
��$����$��
'��::'��::
=�����:=�����:
3�:���3�:���
>> "��������������������"���������������������������$������������������$����������� ����$������������������������$��������������������
>> �:���������:���������������������������� ,�$����.�01�111�����-,�$����.�01�111�����-
>> ������ ����������������!��������������������!���������������������������������������� ��� ����������������,�??�01�111�$������-��� ����������������,�??�01�111�$������-
>> �������!��������������!������� ���$�����$�� �����������$����������������������$�����������&"��&"�� �����$����������������#�� ��� �������������$����������������#�� ��� ��������
4����������������������������(�������4����������������������������(�������
������������ ������������������,./81������������������,./81 011@��A����������-011@��A����������-
"����"���� ��:��������:������ ;�$���;�$��� ��:�������:����� �������� ��:��������������%�������:��������������%�����
'����������'������������������������������
4������4������BBC�C����:���:
4�������!����������4�������!����������������������
������������������������������������������������ ������������������������
>> �����,����������-��������������,����������-����������� ������� �������������� ������� ������������ ,�����,�����+�+�-������-�������� �*+��������� �*+�������
>> �����,����������-��� ������ ������,����������-��� ������ ��� �� *+�������*+������� ������������������������������������������ ����������
>> �������� ���������������������������� ����������������������������������������������!��!��!��!�� ���������� ��������������������������������
>> *+*+ ����!���$���� ��������!���$���� ���� ����������������������������������������������!��!�!��!� ���������� ��������������������������������
>> &��$�������������������������$������!������$��&��$�������������������������$������!������$�� �����������$��������������������������$���������������
>> (�� �������������������������������!��������������������(�� �������������������������������!����������������������(";���(";�,,�D��D� ����� ������-����� ������-
4���������4��������� =� �*+=� �*+ �������������������� ������������
����������������
"����� � � � ������!����� ���"������*���+��'�)&������'�
,��������� ��-./*����� $!�� �����0!� $!�� �1��*�����'�+�)2�������3�
BC �����,���� ������->> %������B%������BCC �������������������������������������� ����������
��!���������������!��������������������� ��������*+�$���� ������������*+�$���� ����
������ � ���� ��40�����5�!.���$.1���6.�0!� .��2���+2)(&������3�
>> &�������������&�������������
>> '����������'������������������������ ������$��������,4�-������$��������,4�-
1�E�1�E� �$������������$����������� &�&�CC ��
.�E�������������$����.�E�������������$����
0�E�0�E� �������������� $����������$���������� "�"�0C0C �������B�������BC�C� ��������
FEFE ��$������$���� $����������$���������� BBCC ����,����,��������-- G�011�G�011�����1
FF
.
0
4�
�**
�
�
++
*+*+ ����!������!��
�"� *+*+ ����!������!��>> ������������ ����,�"�-������������ ����,�"�-
��E���E� 4����������$����������4����������$����������
**���E����E� '�����������$����������'�����������$����������
++ E�E� '������������'������������ $����������$����������
�**
�
�
++
*+*+ ����!������!��
�"�>> ������������ ����,�"�-������������ ����,�"�-
(���������*+�����!���,�� �*+��������(���������*+�����!���,�� �*+�������� H�I�H�.1�J-H�I�H�.1�J-
>> '����������'������������������������ ������$��������,4�-������$��������,4�-
FEFE 5��������$�6�5��������$�6���$������$���� $����������$������������
������������������������������������������������������������������������ ���B���BCC ��$�������:��$�������:
G�011�G�011�����1
FF
.
0
4�
BC �����,���� ������->> %������B%������BCC �������������������������������������� ����������
��!���������������!��������������������� ��������*+�$���� ������������*+�$���� ����
������ � ���� ��40�����5�!.���$.1���6.�0!� .��2���+2)(&������3�
>> %������B%������BCC �������������������������������������� ����������
#�� ����������������������#�� ������������������������������ �������B�������BCC �����:�����:
>> 4����� �����������������������������!��!���4����� �����������������������������!��!����������� ��������������������$�����������������������������������$���������������
*+�$���� ������!�������������$������������������� ���*+�$���� ������!�������������$������������������� ��� $����������$����������
BC ����
=�� �����������=�� �����������������!���������!���
A������$�������������� ���A������$�������������� ���
;� ��������������������;� ����������������������$��������������$������������
;� �������������;� ����������������� �������� ����
��������������������������������������� �������������� �����������
�����$��������������������$�����������������������������������������������������
��!�������� ���!�������� �����������������������������������������
������������������������������������ � � ������������ ������������
��.�7���% 8���9:%>> �4��,��������4��,������� � � �� ��-�����!����������21�����#���B�$��� �� ��-�����!����������21�����#���B�$���
>> K��������������������������K�������������������������� �� �� ����������������������� ������������������������� ��
����������������������������������������������������
>> �������� ��������������#���3����� ��������������#���3���������<������<�� ��.//7��.//7
>> �������� ���������������������� ���������������������������� (B�(B� ����������
>> �������� �������������������������� �������������$������������������,�4�-�������������$������������������,�4�-
; *!�:%���8)8 !��*� ����3��
>> +��������� ���!���������$����������������������+��������� ���!���������$����������������������
$�������������������21���������$�$������ ��$�������������������21���������$�$������ �� �������L ����������L ���
;�������������;�������������;*!�:%�; *!�:%���8��8))8�8�
>> BBC�C�"��������������7����������������"��������������7����������������
>> ����������������������������������������������
>> (�������������������������(����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ����� �������� ���
>> 2�+�������2�+�������
>> �.�. �7�!���� ���������������7�!���� �������������������������������������������� ������������������������������������������ ������������
>> �@�@ �2�������������2�����������������������������������$�������������!��������B�����������������������$�������������!��������BCC
+�$��� �����+�$��� ������������� ������M��������������M��������
C
C
C
C
& ������� " �������(
%��
�. �2
'���� � ����� ���� ����
�@�7
���� ����:
�@�;���:
�������!��� ������
�2�;���:
�!$ ��<���6��!����*4"8��*�� ,� $% ��� � �*� ��� ���!
,� $%���� �6������=��> �� �������������������!�
+����� �� ���
�������!���
������
�@
�2
>> �����������������������������@�����������������������������@ �2�$����������2�$���������
>> K��������$���K��������$��� �������������������"7�����������������������������"7����������
>> �������!���������������� ������������ ���������G2N�$����������������!���������������� ������������ ���������G2N�$�������������������������������������B����������������������������BCC ����
�����$�������������������������$��������������������
+�$��� �����$������������+�$��� �����$�������������������� ������,�����������-������,�����������-
�!$ ����6�!�
��)�3����!
,� $%���� �6������=��> �� �������������������!�
,� $% ��� ��� �!�#� ,� $% ��� ��!�� �!�#�
�@
�2
>> �����������������������������@�����������������������������@ �2�$����������2�$���������
>> K��������$���K��������$��� �������������������"7�����������������������������"7����������
>> �������!���������������� ������������ ���������G2N�$�����������������!���������������� ������������ ���������G2N�$�������������������������������������B���������������������������BC�C�����
�����$��������������������������$���������������������
>> �$������������2�����:��� ��������$������������2�����:��� ������������������!���������������$��������������!���������������$���
+�$��� �����$������������+�$��� �����$�������������������� ������,�����������-������,�����������-
�!$ ����6�!�
��)�3����!
,� $%���� �6������=��> �� �������������������!�
,� $% ��� ��� �!�#� ,� $% ��� ��!�� �!�#�
+�$��� ������+�$��� ����������������B��BCC �����:����$���������������������:����$����������������
,� $%���� �6������=��> �� �������������������!�
,� $%���� �6������=�>/ �������������������!�
1��!�)��6�� ����� ���������&2&��'�)&������2�
>> "�����"�����,�����!�-��������",�����!�-��������" �����������������������������2��������!���2��������!�� ������ �������!��������B������ �������!��������BCC ������
>> %$��%$��,����!�-��������,����!�-��������������278278 �� ��� � ��� �������������������������$���������<���� �������������������������$���������<�
BBC�C� ��������������������!���������� ��������������������!����������
"�� ��!���!
��� ��!���!
,� $% ��� � ��� ����� ��!�� �!�#� ,� $% ��� �� ����� ��!�� �!�#�
BBCC
BBCC
BBCC
BB
BBCC
BBCC
BBCC
BBCC
"�� ��!���!
��� ��!���!
,� $% ��� � ��� ����� ��!�� �!�#� ,� $% ��� �� ����� ��!�� �!�#�
BBCC
BBCC
>> 4�������������������!������� ������������4�������������������!������� ������������ �������������������������������������$��������������$���
>> 4�������������������������������������4��������������������������������������������� ������������������!�����������������������!����� ��������$� ��������$�
>> &�!���������������������!��������� ���� �����&�!���������������������!��������� ���� ��������$�������������$���������� �����������!������$���������������������������!������$����������������
�������������$$�������� ���������,�������������������$$�������� ���������,������BB������--
+�$��� �����+�$��� ��������������������������$�����������������������������$����������������
,� $%���� �6������=��> �� �������������������!�
,� $%���� �6������=�>/ �������������������!�
55�����������6�B�����������6�BCC ���������� ���������!�������������� ���������!����
>> ��!����������������������!�������������������������� OO ������ �� �����������������2�������� ����������2����� �����������������2�������� ����������2���
����� �����!�������������������!�������� �����!�������������������!���
>> +����������������������$����������:$������������ �����$�������+����������������������$����������:$������������ �����$������� ����������������������� �������������������������������
>> �'��'� �������� �������������!����������������������!����������������� ������������������
"����"���� �2��2���P������P����
�������� ((KK��
��4���4� ((KK��
B!4�B!4� ==((��
B��4B��4 ''++44
B!.�.B!.�. ��''��
B!.�0B!.�0 ��''��
B!.�@B!.�@ ��''��
B!0�.B!0�. ��''��
B!F�.B!F�. ��''��
B!7�.B!7�. ��''��*4"8 ,� $% ��� �����6�!�� �*#�
*4"8 =�2.�
�*� $% ��� �� ���%��� �����������
��)�3����!�
�� ����!����� ����������&�'�'�2������
?$����� ����!�����'�(��+(�)(�'�������
55�����������6�B�����������6�BCC �������Q2@0���K2@2���������������Q2@0���K2@2��������
>> %�����%������������� �����������������������������������������������������!������������������!���
>> +��+��2@02@0 ���������������������������������R���������������������������������R R����R����RR ���������� �������������������� ������� �������� �
>> ������2@22@2 �������� ����������������� �������������$���������$����� �������������������,������-��������������!�����������������������,������-��������������!����
>> (��������������������������������������$$� ������� ��������(��������������������������������������$$� ������� ���������������������!����������������!���
"����"���� �2��2���P������P����
�������� QQ4�(4�(KK
��4���4� QQ4+(4+(KK
B!4�B!4� ==+==+==((
B��4B��4 KK�='�='++
B!.�.B!.�. ((4=�4=�''
B!.�0B!.�0 ((4=�4=�''
B!.�@B!.�@ ((4=�4=�''
B!0�.B!0�. ((4=�4=�''
B!F�.B!F�. ((4��4��''
B!7�.B!7�. ((4=�4=�''
������������ ���� Q2@0�Q2@0��� K2@2K2@2 ����������
%$�%$� ���������� "����"���� ����������
*4"8 ,� $% ��� �����6�!�� �*#�
��$�!���! ���� ��-.7! .�*��.���( �22�2�2��)2�2�������&�
1!��*�� ���� ������.�5�!.����$��!���.����� .��3��33������'�
>> �����������������������������������������������������������������������!�������!����� �B��� �BCC ��������������
>> "�������$�����������������������������"�������$�����������������������������;; �������������������������� ������� �����$$����������!���������� �����$$����������!���
>> &�!�����$���������� �����+��&�!�����$���������� �����+��20F20F �����������������������������!��!����;�����������������������������!��!����; ����������������������
"����"���� �2��2���P������P����
�������� +�+�''
��4���4� +�+�''
B!4�B!4� ++++''
B��4B��4 ++++''
B!.�0B!.�0 ++++''
%$�%$� ���������� "����"���� ����������
4�������������������+��20F������207��������4�������������������+��20F������207��������
*4"8 ,� $% ��� �����6�!�� �*#�
��$�!���!��1 .�/*����� .3(�2��()2�23�����3�
1!��*�� ���� ��/��.��� .>���.��!.�@�>��(��2�'�()2�'''�������
�*� ���� ��7!�*��.�A�7!�*%�.�"������*����.�'&&���������3�
��������������$�������$����$�������$���� ������������������������ ����������������
>> �����������:$������������ �����$������� ��������������������������������:$������������ �����$������� ��������������������������������� ����������
>> '���������������������������������������:$����'���������������������������������������:$��������������������!������$������!����������������������!������$������!������
>> 5=����65=����6 $�������$�����$�������$����� �����$������!��!���������$������!��!����
*4"8 ,� $% ��� �����6�!�� �*#�
>�������$��!��.����%��2������2&(�������
;; �������S����$����������S����$���
������!������ ��S�4�������������!������ ��S�4�������
;���$������ ���$;���$������ ���$
&K &
&;
&
%&K &
&;
&
%
&
%;
%;&
%;
%;
&&
K
"�
& &;
%
&&
K
"�
& &;
%
55=����6�=����6�$�������$�����$�������$�������4���������� �����������4���������� ���������
;���$�����;���$�����
;���$�����;���$�����
;���$�����;���$�����
;���$�����;���$�����
&&CC
4�������4�������
,".-,".-
&&CC
4�������4�������
,"%-,"%-
4�������4�������
,"0-,"0-
4:!� ���� ��-.�/*����� .40�.��*��.��'�2��&��)&'&�������
���� !��-.�1��.��*��.��&���'+&&)'+�'�������
/��� ���!��-.�1��.��*��.��&3����2�)���������'�
��������T�T���������$������������$����
"�!����T�"�!����T� ��������$������������$����
���������T�����������T����������$������������$����
+�������
4�����<���
��������
&&CC
4�������4�������
,5;���6-,5;���6-
4�������4�������
,5;���6-,5;���6-
4���4���S$����S$����
,5+���6-,5+���6-
������ ��������!��������� ��������!����������� ��������������!�����������������!���
K�����������<���������K�����������<���������
4!�������������4!�������������������� ��������� ��
4!�������4!���������������������������
#�������S�����$�������#�������S�����$��������� �� �������� &&CC ��������������������
K��K�� �������� �������������� ��������������
��������������������������������������������������������������������������
>�������$��!��.����%��2������2&(�������
-���!� ���� ��-.1��.�*��.��&(�2������()��&3�����3�
4!�������������������� ����"��$������4!�������������������� ����"��$������� ��� �� ������:����������:����
������������������������!����� �����������������������������������������!����� �����������������
������!��������������� ���������������!��������������� ���������
3��3�������� ������$����������������� ������$�������������������������������!������������������������!����
����������������������������������������
������������������������������$���������������������������������������������$���������������
�������������$����������������������$���������������������<���������������������<���������
,������������������:��������� ���$���������,������������������:��������� ���$���������
������ ���������-������ ���������-
���T����T� %�S��������������%�S����������������������
������!�������"%������!�������"%00;�� ���$����$�����;�� ���$����$�����
"�T�"�T� #�������������������#������������������� ��� �������!����,���������������� ���-��� �������!����,���������������� ���-
%����3���!����������%����3���!����������
"&��$��������"&��$��������
&��
&��
&;��"%% C
+�� ��� �,$�������-������������������ �����+�� ��� �,$�������-������������������ �����
&
&;
%"KF
%���
;&
%;
&;
%"KF
%���
;&
&;
%"KF
%���
;
K
;%0"
�&B.�("@1�E�1�.�������B��E�F21���#@1�E0�2�� S�
�&B.�("@1�E�1�1/�������B��E�0D1���#@1�E.�.�� S�
�&B.�("@1�E�.�������B��E�7811��&�������!����!�!�&�������$��������
:�1�D@ :�.F
&B.���� �����&B.���� �����
�*������� ��7!�$.�1��.��*��.�?�������23�+22)+2&�����3�
B� ���� ��7!�$.�1��.��*��.�?��������2�����'')'3�������
#��#�� ('����������('����������
&;0
&
%
K
K
&;0
&
%
K
;%0"
&;0
&
%
K
K
;%0"
#�� ('�("@1�E�27�������B��E�..11��K�E�8@�J
#�� ('�("@1�E�D�������B��E�D2111��K�E�.2�J
#�� ('�("@1�E�@2�������B��H�.11111��K�E�0�F�J
:�2/ H��:�/1
#�������������������������#�������������������������
#��������������������� #���������������������
�������������� ���������������������������������� ��������������������
������������������������������������2@22@2 �S���+���S���+��2@72@7
���T����T� #������������������� ������������#������������������� ��������������������
������!�����������������!�����������$������$������ ���������$��$��������������������������������$��$�����������������������
������������� ��������������� ��
����������������������������������������
"�T�"�T� ������������������� ����������������������������� ����������
1
@
.1
.@
F�@ 7 7 7�@ 7�@ @ @ @�@ @�@ 2 2 2�@ 2�@ D D D�@ D�@ 8 8 8�@ 8�@ / / /�@
#�������������������������#�������������������������
"��$����������������2/�������������������������������������"��$����������������2/���������������������������������������������������������������
>> F1������������������������������������������F1������������������������������������������
>> F8��������������������������������������������F8��������������������������������������������
�*� ���� ��7!�*��.�/!�*%�.�"������*����.��'&&����)�+�����3�
J����$���
���� $("@1
#������������������������#������������������������
7! ���� ���� ��-.�1��.��*��.��&���3'3'�����&�
"# �%����� ��-.�1��.��*��.��&&�2�3'�����2�
'��K�'��K� 0����������0����������
�
&
&
&
&
&
%;
�
&
&
&
&
&
%;&"
'��K� 0�("@1�E�.F�������(��E�.1211��
'��K� 0�("@1�E�8�������(��E�071��
:�77
&
& ;
&
& ;
&
& ;
;
�@;+04�B��E�01��
�����B��E�0/1��
�@;+04�B��E�7�D��
�����B��E�/211���@;+04�B��E�1�//��
�����B��E�7/11��
:�.D :�FF
;@;@ ;+;+0404 ����$������� ���������$������� �����
#�������������������������#�������������������������
#��������������� ���$#��������������� ���$
�������������� ���������������������������������� ��������������������
�������������������+���������������������+��2@72@7
���T����T� #������������������� ������������#������������������� ��������������������
"�T�"�T� ����������������������������������� ����������������������������������������������� ������������
����������������������������������$��!��������������������������������������������������������$��!��������������������������������������������������������
#�������������������������#�������������������������
B������������B������������
�� �%����� ��7!�$.�1��.��*��.�?��������23��2��������3�
8��6���! ���� ��7!�$.�1��.��*��.�?�������23�2�+������3�
&
K
K
&
%
;
&;
&
K
K
%
%;
;
&
K
K
%
%;
;
%;
&
K
K
%
&;0
;
&
K
K
&
%
;
&
%
B���("@1�E�0�2�������("@1�E�.F11���P�����$;E@�H�.1�� S�=
B���("@1�E�@1�������("@1�H�.1111���P�����$;@�1�G�1
B���("@1�E�..�������("@1�E�..111���P�����$;@�1�G�1
B���("@1�E�0�/�������("@1�E�.8111���P�����$;@�1�G�1
B���("@1�E�0�1�������("@1�E�F@11��
,(-
H�:�D�D
:�F�. :�.�2
���T����T� ���������� ��������������$��$����������������� ��������������$��$�������
"�T�"�T� ���������$���������������$�������������� ,#��������������$���������-,#��������������$���������-
>> #����$�������#����$��������� �� ��������������������������������������
��$������#������L ���(���������$������#������L ���(������������������� ������������
>> #����$�������#����$��������� ���������� ��������������������
������������$B�$B� �������� ���$�������� ���$
>> �������� ����������� ���
(��!��� ����������.��� ���(��!��� ����������.��� ��� H�������1�8��� ���H�������1�8��� ���@1@1��������
>> #������������������������������#������������������������������
�� �������� �����������������������������������U ��U �
#����$����������������������#����$����������������������
������������������������������ ��������������!�������������������������������������!�����������������������
@@ ;+;+0404 ��� �������� �����
,���*�!������� ��7!�$.�1��.��*��.�?��������2���'33��������
& �
K
K %%
& �
K
K %%
%
& �
K
K %%
K
& �
K
K %%
K
& �
K
K %%
K
K
�@;+04�B��E�1�F.��
�����B��E�..11��$B��E�D�F
�@;+04�B��E�0�7��
�����B��E�2811��$B��E�2�F
�@;+04�B��E�1�28��
�����B��E�0772��
�@;+04�B��E�1�70��
�����B��E��D.1��$B��E�D�0
�@;+04�B��E�1�F/��
�����B��E�@@2.��$B��E�2�F
:�2�. :�0�0
:�D�8
������������������������������ ��������������!������������ ��� �����������������!������������ ��� ���
������������� ������������������������������������������� ������������� ������������������������������������������� ��������
#������������������� ���$�#������������������� ���$�
5#�5#� ������ 6��������� ���$������� 6��������� ���$�
'��K�'��K� 0����������0����������
&
&&
;
&
% ;
%
�&
&
% %
&
;
&
% ;
&
&&
;
&;% ;
%
�&
&
% %
&
;
&
% ;;
'��K� 0�("@1�E�.1�������(��E�F771���� ���E�F�1
'��K� 0�("@1�E�@�������(��E�.1811���� ���E�0�2
'��K� 0�("@1�E�..�������(��E�07@1���� ���E�0�F
'��K� 0�("@1�E�@�������(��H�.1111���� ���E�.�D
:�F�.
H��:�7�.
�� �%��7!�$.�1��.��*��.�?��������2&�'�2�����&�
(�������������������$$��$������������ �(�������������������$$��$������������ �
����������������� ���� � ����
�������� ��� ���� � ��������������������
-���!� ���� ��-.1��.�*��.��&(�2������()��&3�����3�
������$�������������$�������
��������!��!���&����������!��!���&��TT��
������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���
(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������
�������#��������������������������#�����������������������������������������
���������������������������� ��������������!�����������������!���
?�F � F
��?�@ ��� @Q
&
����������������� ���� � ����
�������� ��� ���� � ��������������������
(�������$�������(�������$�������
��������!��!���&����������!��!���&��TT��
������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���
(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������
�������#��������������������������#�����������������������������������������
���������������������������� ��������������!�����������������!���
?�F � F
��?�@ ��� @Q
&
(�������������������$$��$������������ �(�������������������$$��$������������ �
����������������� ���� � ����
�������� ��� ���� � ��������������������
-���!� ���� ��-.1��.�*��.��&(�2������()��&3�����3�
������$�������������$�������
��������!��!���&����������!��!���&��TT��
������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���
(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������
�������#��������������������������#�����������������������������������������
���������������������������� ��������������!�����������������!���
?�F � F
��?�@ ��� @Q
&
����������������� ���� � ����
�������� ��� ���� � ��������������������
������$�������������$�������
��������!��!���&����������!��!���&��TT��
������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���
(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������
�������#��������������������������#�����������������������������������������
���������������������������� ��������������!�����������������!���
?�F � F
��?�@ ��� @Q
&
����������������� ���� � ����
�������� ��� ���� � ��������������������
(�������$�������(�������$�������
��������!��!���&����������!��!���&��TT��
������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���
(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������
�������#��������������������������#�����������������������������������������
���������������������������� ��������������!�����������������!���
?�F � F
��?�@ ��� @Q
&
(�������������������$$��$������������ �(�������������������$$��$������������ �
����������������� ���� � ����
�������� ��� ���� � ��������������������
-���!� ���� ��-.1��.�*��.��&(�2������()��&3�����3�
������$�������������$�������
��������!��!���&����������!��!���&��TT��
������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���
(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������
�������#��������������������������#�����������������������������������������
���������������������������� ��������������!�����������������!���
?�F � F
��?�@ ��� @Q
&
����������������� ���� � ����
�������� ��� ���� � ��������������������
������$�������������$�������
��������!��!���&����������!��!���&��TT��
������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���
(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������
�������#��������������������������#�����������������������������������������
���������������������������� ��������������!�����������������!���
?�F � F
��?�@ ��� @Q
&
����������������� ���� � ����
�������� ��� ���� � ��������������������
������$�������������$�������
��������!��!���&����������!��!���&��TT��
������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���
(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������
�������#��������������������������#�����������������������������������������
���������������������������� ��������������!�����������������!���
?�F � F
��?�@ ��� @Q
&
����������������� ���� � ����
�������� ��� ���� � ��������������������
(�������$�������(�������$�������
��������!��!���&����������!��!���&��TT��
������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���
(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������
�������#��������������������������#�����������������������������������������
���������������������������� ��������������!�����������������!���
?�F � F
��?�@ ��� @Q
&
K�����������K�����������
-���!� ���� ��-.1��.�*��.��&(�2������()��&3�����3�
>> #��#������������������������������ ����!������������������������������ ������!������������������������������ ��
>> +������+�������� �������������� ������������ ������� ���������������������������������� ����������������������������������� �4��4�
>> #��#������!��������������!���������� ����!������������!���������������� ����� �����
>> +����������������$����������������������+����������������$�����������������������0��!��0��!� S�S�!��!�!��!� *+�$���� ����������*+�$���� ����������
>> >�!��C���%���!�!���!�������!�������$��DE�$�!�����%�6%�!>�!��C���%���!�!���!�������!�������$��DE�$�!�����%�6%�!�����!$������!$� !��*! !�!�% !��*! !�!�%
$�!�� �6! !�%�6%�!�����!$���!��$�!�� �6! !�%�6%�!�����!$���!��� �6! !9���� �6! !9���
>> 4�����������������������0.�4�����������������������0.���VV
>> #��������#��������$B�$B� �������������������������������� ��������������
>> (��������� �#���������������(��������� �#����������������������� ��������������
#�������� �������+������������������:��$���������!��������#�������� �������+������������������:��$���������!��������
���%0&;
&%
&;�%0��
���%0&;
&%
&;�%0��%
�����("@1�E�..�� �����("@1�E�0.��
/�!������� ��7!�.1��.�*��.?�������23 �2���&3''�����3��
& &&
%
& &&
%
%
�����81J����W�F11���������$B��E�D�8
�����D1J����W�F11���������$B��E��2�1
& &&
%
&��
& &&
%
&��K
K
�����F1J����W�F11��� #�E�.�2
�����1J����W�F11��� #�E�0�.
4������ ����4������ ����
+����$��������� �������������������������� ����+����$��������� �������������������������� ����
#���#���)��)�� L �X����L �X����
#���#���+��X�+��X� ����������
#���"��� �)������Y#���"��� �)������Y
#������<���������#������<�����������������YY
#���#���9���9��� ����!������!��YY
#�������#�������L ������L ������YY
FF 4����������4���������� C1��!�!� ��*��!���%���C1��!�!� ��*��!���%���*4"8*4"8 5��!�!9��!�E�,!$* !$*������,�$5��!�!9��!�E�,!$* !$*������,�$))@��D��@��D��-.1��.�*��.�-.1��.�*��.�7/,.D-�$$7/,.D-�$$ @10/@10/ 72�,0112-72�,0112-