HEPATITIS AUTOINMUNE PROBLEMAS CLINICOS Y TERAPEUTICOS Miguel BRUGUERA Servicio de Hepatología...
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HEPATITIS AUTOINMUNEPROBLEMAS CLINICOS Y TERAPEUTICOS
Miguel BRUGUERA
Servicio de Hepatología
Hospital Clínico, Barcelona
La Habana, marzo 2008
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EXPRESION CLINICA DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE
Elevación de ALTHipergammaglobulinemia
ANA, AML y/o ALKMNo colestasis, virus, ni alcohol
Asintomática15 %
ALT y GGT bajasPoco progresiva
Oligosintomática55 %
Astenia,artralgias
Ictérica25 %
Hepatitis aguda-like
Fulminante5 %
Necrosissubmasiva
Feld JJ et al, Hepatology,Feld JJ et al, Hepatology,20052005
Kessler WR et al, ClinGastroenterol Hepatol,
2004
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HISTOPATOLOGIA DE LA HAI
Hepatitis portal HEPATITIS DE INTERFASE Cirrosis
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SCORE SIMPLIFICADO PARA EL DIAGNOSTICO DE LA HAI
0 1 2
ANA, AML negativo 1/40 – 1/80 > 1/80
IgG o G.
globulina
normal > normal > 1,5 n
Histología - Compatible Típica
Marcadores de hepatitis
si -
no
5 puntos: diagnóstico probable, 6 o más: diagnóstico definitivo
Hennes EM et al, AASLD 2005
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PROBLEMAS DIAGNOSTICOS EN LA HEPATITIS AUTOINMUNE
• Ausencia de anticuerpos
• Autoanticuerpos positivos en paciente con hepatitis crónica C
• Hepatitis autoinmune con colestasis
• Biopsia hepática con necrosis centrolobulillar
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HEPATITIS AUTOINMUNE SIN AUTOANTICUERPOS EN SUERO
• 10 – 20 % de los casos• Buscar otros autoanticuerpos (anti LC 1,
pANCA…)• Ensayar tratamiento esteroideo si :
1) se han excluido otras causas de hepatopatía; 2) el paciente es mujer;
3) existe alguna manifestación autoinmune o
4) la biopsia hepática es compatible• A veces aparecen los autoanticuerpos después de
iniciado el tratamiento inmunosupresor
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AUTOANTICUERPOS EN PACIENTES CON HEPATITIS CRONICA C
• Pensar en HAI asociada a la HC-C si ALT > 5n, ANA o AML > 1/320, sexo femenino, anomalías autoinmunes extrahepáticas o aumento de las gammaglobulinas
• Valorar la biopsia hepática (mucha actividad, células plasmáticas)
• Si se mantiene la sospecha de HAI ensayar corticoides
Washington MK, Modern Pathol, 2007
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HEPATITIS AUTOINMUNE CON COLESTASIS
AMA positivoFosf. Alc > 2 n
Bx = lesión ductal
ALT > 5nIgG > 2 n o AML +Bx = hepatitis de
interfase
CBP HAI
Síndrome de solapamiento
2 o 3 criterios de CBP y de HAI
Chazouillières et al, Hepatology 1998
Formas sucesivas o simultáneas
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HEPATITIS AUTOINMUNE CON NECROSIS CENTROLOBULILLAR
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DEBUT COMO UNA HEPATITIS AGUDA
INTERPRETACIÓN HISTOLOGIA
Inicio de la HAI 1 Necrosis central sin daño portal
Exacerbación de la HAI 2 Hepatitis de interfase
1. Pratt DS et al, Gastroenterology, 1992
2. Nikias GA et al , J Hepatol, 1994
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TRATAMIENTO DE LA HAI.Conceptos básicos
• Sin tratamiento la HAI reduce la expectativa de vida de los casos sintomáticos
• La prednisona es eficaz• Muchos pacientes recaen al parar el tratamiento• Algunos pacientes presentan una respuesta
subóptima• La respuesta subóptima favorece la progresión
a la cirrosis
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RIESGO DE DESARROLLO DE CIRROSIS DURANTE EL TRATAMIENTO
Factores de riesgo
• Dosis inicial de prednisona < 20 mg/d
• Dosis de mantenimiento < 10 mg/d
• ALT > 40 UI/L durante el seguimiento
• Recaída antes de los 3 meses de normalizadas las ALT
Miyake, J Hepatol, 2005
Hacen cirrosis
No hacen cirrosis
ALT N en el follow-up
28 % 78 %
Suspensión
tratamiento
86 % 51 %
Recaídas 92 % 58 %
Varma et al, AJG, 2004
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CUESTIONES A CONSIDERAR
• ¿Cuándo está indicado?
• ¿Cuál es la pauta recomendada?
• ¿Cuándo suspenderlo?
• ¿Qué hacer en caso de falta de respuesta, de respuesta subóptima o de intolerancia?
• ¿Deben tratarse igual los ancianos y las gestantes?
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INDICACIONES DEL TRATAMIENTO
Absolutas
Síntomas (ictericia)
Enfermedad progresiva
AST > 5 n o
G.globulinas > 2 n
Necrosis en puentes o hepatitis de interfase marcada
No hay indicación
No síntomas
Alteración bioquímica leve (ALT < 3 n)
Solo hepatitis portal o cirrosis inactiva
Czaja AJ & Freese DK, Hepatology, 2002 Feld JJ et al, Hepatology, 2005
A criterio del médico
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TRATAMIENTO INICIAL DE LA HAI1
Semanas Prednisona (mg/día)
Pred + aza (mg/día) 2
1ª 60 30 + 50
2ª 40 20 + 50
3ª 30 15 + 50
4ª 20 7.5 – 10 + 50mantenimiento 7.5 - 10
1. Esquema de la Mayo Clinic (Montano & Czaja,Nature Clin Pract Gastro Hepatol 2007)
2. Preferible en mujeres postmenopáusicas, diabéticos,
o hipertensos
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EFECTO DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
Remisión
70 – 80 %
Efectos adversos 5 – 10 %
Cambiar de fármaco
No respuesta5 - 8 %
¿Diagnóstico correcto?¿Mal cumplimiento?
Cambiar de fármaco
Respuesta subóptima10 – 15 %
¿Síndrome de solapam.?¿Otro problema (NASH)?
Aumentar dosis o añadir otro fármaco
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TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS EN CASO DE RESISTENCIA O INTOLERANCIA A LA PREDNISONA
1. No respuesta o efectos adversos substituir la prednisona por : Ciclosporina, 3-5 mg/Kg/d o por Tacrolimus, 2-4 mg/12 h (niveles sanguíneos
de alrededor 6 ug/ml)
2. Respuesta subóptima a Pred+ Aza substituir la azatioprina por : Tacrolimus, 2-4 mg/12 h o por Mofetil micofenolato, 1000 mg/12 h
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SUSPENSION DEL TRATAMIENTO
Post suspensión:
Recaídas : 40 - 85 %
Reiniciar el tratamiento
Riesgo de recaídas :
100 % si se para el trat. con ALT > N
Menor si aumenta la duración deltratamiento.
Años de tratamiento
Remisión
prolongada
4 más 67 %
2 – 4 17 %
1 – 2 10 %
Kanzler et al, J Hepatol, 2001
Los pacientes con cirrosis recidivan casi inevitablemente, por lo que no esprudente suspenderles el tratamiento
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CONSECUENCIAS DE LAS RECIDIVAS
Ninguna recidiva
Una recidiva
Muchas recidivas
Cirrosis 1/22 2/21 18/48
Trasplante hepático
0/30 1/38 13/64
Montano-Loza AJ, Liver Intern, 2007
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PREDNISONA EN LAS HAI GRAVES
Serie de 12 pacientes1
• Mejoría clínica 1
• Trasplante hepático 10
• Complicaciones sépticas 3
• Exitus 1
1) Ichai et al, Liver Transpl, 2007
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TRATAMIENTO DE LOS SINDROMES DE SOLAPAMIENTO
CBP SS HAI
UDCAUDCA
+PRED (+ AZA)
PRED(con o sin AZA)
Chazouillières et al, J Hepatol, 2006
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TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES ANCIANOS CON HAI
Prednisona 10 – 15 mg/día + azatioprina 50 mg/día son una posología adecuada.
Verslype C et al, Aliment Pharmacol Ther, 2005.
< 60 años
(n = 121)
60 años (n = 43)
M : F 1 : 3 1 : 6
Inicio agudo
36 % 37 %
ANA + 79 % 79 %
AML + 77 % 70 %
Ictericia 74 % 65 %
Ascitis 9 % 30 %
Cirrosis 28 % 30 %
Respuesta 92 % 95 %
Al Chalabi T et al, J Hepatol, 2006
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HEPATITIS AUTOINMUNE Y EMBARAZO
• Mejoría frecuente durante el embarazo y flare frecuente post-parto (Buchel, AmJ.Gastroenterol 2002).
• No interrumpir el tratamiento esteroideo durante la gestación.
• Si tienen cirrosis mirar si hay varices esofágicas.
Incidencia Nº (%)
Muerte materna 2 (11 %)
Muerte fetal 5 (15 %)
cesárea 1 (3 %)
prematuridad 2 ( %)
Embarazo y parto normales
25 (71 %)
Heneghen et al, Gut 2001
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RESUMEN
• Una cuarta parte de pacientes debutan como una hepatitis aguda y algunos como una hepatitis fulminante.
• El diagnóstico se basa en la combinación de datos serológicos, bioquímicos e histológicos
• El tratamiento (Prednisona, con o sin azatioprina) tiene como objetivo mantener las transaminasas normales
• Cuanto más tiempo se mantenga el tratamiento inmunosupresor menor es el riesgo de recaída al pararlo
• Si la respuesta a los esteroides es subóptima se debe recurrir a otros inmunosupresores
• Los síndromes de solapamiento exigen tratamiento inmunosupresor asociado a ác. ursodesoxicólico.