Harrison - Anemia e Policitemia, riassunto cap. 58
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Transcript of Harrison - Anemia e Policitemia, riassunto cap. 58
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Emocromo, conteggiodei reticolociti
. Deficit di vitamina Brz
. Intossicazione farmacologica
. Anemia refrattaria
r ir . tM 5E-17 Classif icazione f isiologica del le anemie.
.: dift'erenziale tra queste due ultime condizioni puo essere posta me-.- :c I 'uso degli indici eri trocitari e con I 'esame di uno str iscio di sangue
''' '.rrico e del midollo osseo. Se i parametri sono tutti normali, l'anemia. .r.i certamente di origine ipoproliferativa. I difetti della maturazione
;aratterizzati da un'eri tropoiesi ineficace e da un basso indice di pro-ne reticolocitario. Nello striscio di sangue periferico si osservano eri-
:: di fbrma bizzarra - macrociti o microciti ipocromici. L'iperplasia- :Jc, assente in corso di anemia ipoproliferativa, si osserva invece nel, .io di pazienti con eritropoiesi ineflicace, con un rapporto M/E infe-. i t . l
r*nie ipoploliferative Rappresentano almeno il 75o/o di tutti i casi di::r e sono dovute a un'insufficienza midollare assoluta o relativa ta-
, . :'.on consentire una proliferazione del midollo eritroide adeguata al. Jr anemia. Nella maggior parte dei casi sono dovute a u.tu1id..o-
' . .reve-moderata o a uno stato inf iammatorio. Le anemie ipoprol i fe-. .ono espr!ssione di un danno midol lare, di un defici t marziale o::radeguata st imolazione da parte del l 'EPO. In quest 'ult imo caso puo
, .- : .resente un danno renale o soppressione del la produzione di EPO
- -:e di ci tochine inf iammatorie come I ' interleuchina l , oppure una', r ichiesta t issutale di O, a causa di una malatt ia metabolica come
, : ' rdismo. Solo occasionalmente la causa d da imputare al midol lo
' :ncapace di mantenere un normale r i tmo di produzione dei glo-- .'i, condizione prevalente nei pazienti affetti da insufficienza re-
- :r .aso di diabete mell i to o mieloma i l defici t di EPO puo essere piu
-' ' rispetto a quello atteso dalla gravitir dell'insufficienza renale. In. .- : le anemie ipoprol i ferat ive sono caratterizzare da globul i rossi
, : t ic i e normocromici, ma la presenza di elementi microcit ici e ipo-. :ru<) essere osservata anche in caso di modesta sideropenia o ma-
-. : : i rmmatorie croniche di lunga data. Gli esami di laboiatorio fon-
- : l i per operare una corretta diagnosi dif ferenziale tra le varie for-- rrcmia ipoprol i ferat iva includono: sideremia e capacit i totale di, .- . . tcrro, test di funzional i t i r renale e t iroidea, biopsia ossea o mie-. ' : iLr per la diagnosi di danno midol lare o di malatt ie inf i l t rat ive,
. :. controllo della ferritina sierica per valutare i depositi marziali.. , . : , 'nalmente puo .r. .re n... .rurio i l trattamento dei preparati
3 :: colorazioni per il ferro, al fine di determinarne la distribu-. :r con anemia secondaria a malatt ia inf iammatoria acura o-,: ' . () un quadro caratterist ico: sideremia bassa, TIBC nor-
:: .cntuale di saturazione del la transferr ina bassa e ferr i t i -
na sierica normale o alta. Tali variazioni dei oarametri di ferro sono cau
sate dal l 'epcidina, ormone che regola i l metibol ismo del ferro e che au-
menta in corso di f logosi (Cap. 98). Caratterist ico d anche i l quadro dl
deficit marziale di entiti lieve-moderata (sideremia bassa, TIBC alta, per-
centuale di saturazione della transferrina bassa, ferritina sierica bassa)(Cap. 98). Danni midol lari iatrogeni, come in corso di terapia antiretro-
virale per infezione da HIV, malattie infiltrative come leucemie o linfo-
mi o aplasia midol lare, sono condizioni che di sol i to possono essere dia-
gnosticate mediante un esame morfologico del sangue periferico e del mi-
dol lo osseo. In caso di malatt ia inf i l t rat iva o f ibrosi d di sol i to r ichiesta la
biopsia midol lare.
Alterarioni del la matularione La presenza di anemia associata a un in-
dice di produzione ret icolocitaria inappropriatamente basso, macro- o mi-
crocitosi allo striscio di sangue periferico e parametri eritrocitari alterati
d indicativa di un'alterazione della maturazione. Tali difetti si dividono in
due categorie: l) alterazioni del la maturazione nucleare, associate a ma-
crocitosi e ad anomalo svi luppo midol lare; 2) alterazioni del la matura-
zione citoplasmatica, associate a microcitosi e ipocromia e di sol i to se-
condarie a difetti della produzione di emoglobina. L'inappropriato basso
valore del l ' indice di produzione ret icolocitaria d i l r isultato di un'eri tro-
poiesi inefficace dovuta alla distruzione midollare degli eritroblasti in cor-
so di maturazione. L'esame morfologico midol lare evidenzia iperplasia
eri troide.
I difetti di maturazione nucleare sono causati da deficit di vitamina B,2
o acido folico, danno farmacologico o mielodisplasia. Tra i farmaci, posso-
no produrre questo tipo di danno quelli che interferiscono con il metabo-
lismo del DNA cellulare, come per esempio il metotrexato o gli agenti al-
chilanti. Sebbene I'alcol di per sd sia in grado di causare macrocitosi e
un'anemia di grado variabile, di solito si associa un deficit di acido fblico.
Le determinazioni dei livelli di vitamina B,, e di acido folico sono impor-
tanti non solo per identificare lo specilico delicit vitaminico, ma anche per-
che riflettono differenti meccanismi patogenetici.
Le alterazioni della maturazione citoplasmatica derivano da grave side-
ropenia o da anomalie del la sintesi globinica o del l 'eme. La sideropenia oc-
cupa una posizione inusuale nel la classif icazione del l 'anemia. Se I 'anemia
da carenza marziale d lieve-moderata, la proliferazione del midollo eri-
troide d ridotta e l'anemia viene classificata come ipoproliferativa; se inve-
ce essa d grave e prolungata, il midollo eritroide diverrd iperplastico (no-
nostante un'inadeguata disponibilitl di ferro) e l'anemia sarir classificata
come eritropoiesi inelficace con difetto di maturazione citoplasmatica. In
entrambi i casi, indice di produzione ret icolocitaria inappropriatamente
ridotto, microcitosi e quadro caratteristico di ferrocinetica chiariranno la
diagnosi e permetteranno di dist inguere faci lmente la carenza marziale da-
gl i al tr i di feni di maturazione citoplasmatica, come le talassemie. I difett i
della sintesi dell'eme, al contrario di quanto awiene per la sintesi del-
l'emoglobina, sono meno comuni e possono essere sia ereditari sia acqui-
sit i (vedi Cap. 352). Quell i acquisit i si accompagnano di sol i to a mielodi-
splasia, possono causare un'anemia sia macro- sia microcitica e sono fre-
quentemente associati alla presenza di depositi di ferro mitocondriali. In
questi casi il ferro d prelevato dai mitocondri della cellula eritroide in via
di sviluppo, ma non viene incorporato nell'eme. I mitocondri con le ca-
ratteristiche inclusioni di ferro circondano il nucleo della cellula eritroide.
formando un anello. Il reperto di sideroblasti ad anello in un campione
midol lare colorato per i l ferro consente di diagnosticare un'anemia side-
roblastica, che quasi sempre d indice di sindrome mielodisplasica. Lo stu-
dio dei parametri della ferrocinetica si dimostra utile nella diagnosi diffe-
renziale e nel la gestione di tal i pazienti .
Sanguinamento/anemia emoliti(a Al contrario deile anemie con indice di
produzione reticolocitaria inappropriatamente basso, I'emolisi si associa a
un indice di produzione eritrocitaria 2,5 volte superiore rispetto alla nor-
ma. La stimolazione dell'eritropoiesi d identificabile nello striscio di sangue
periferico dal riscontro di un aumento del numero di macrociti policroma-
tofili e, se I'indice di produzione reticolocitaria d aumentato in miniera ade-
guata, lo studio del midollo d raramente indicato. I parametri eritrocitari
evidenziano tipicamente una normocitosi o una lieve macrocitosi, conse-
guenza dell'aumentato numero di reticolociti. Una perdita ematica acuta
non si accompagna a un aumento dell'indice di produzione reticolocitaria
a causa del tempo richiesto per aumentare la produzione di EPO e, di con-
seguenza, la proliferazione midollare. Un sanguinamento subacuto, invece,
pud associarsi a una modesta reticolocitosi, dal momento che il ferro viene
perso insieme ai globuli rossi. L'anemia da sanguinamento cronico si ma-
lpoproliferativa
l- o"nno midollare| .lnfiltrazione/fibrosi
. Aplasia
I Deficit di ferro
- I Stimolazione. Infiammazione. Difetto metabolico. Malattia renale
Difetti citoplasmatici. Deficit di feno. Talassemia. Anemia
sideroblastica
Difetti nucleari. Deficit di folati
Perdita ematica
Emolisiintravascolare
Difetto metabolico
Anomaliedi membrana
Emoglobinopatia
Difettoautoimmunitario
Emolisi perframmentazione
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Determinazionedella massa eritrocitaria
Determinazionedei livelli sierici di EPO
Determinazionedella saturazionearteriosa di 02
Valutazione per la diagnosidi pneumo- o cardiopatie,(per es., BPCO,elevate altitudini, shuntAV o intracardiaco)
Determinazione dell'aff initddell'emoglobina per I'02
Diagnosi: emoglobinopatiacon I affinitd per I'Oz
Ricercare la presenza di un tumorecome fonte di EPO
PEV/ecografia renale (neoplasia o cisti)TC cranica (emangioma cerebellare)TC pelvica (leiomioma uterino)TC addominale (epatoma)
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ruRA 58-lt Approccio diagnostico al paziente con policitemia. AV, atrio-' - 'colare; BPCO, broncopneumopatia cronica ostrutt iva; EPO, eri tropoiet ina; PEV,
1rafra endovenosa; TC, tomoqrafia computerizzata.
ieterminati i livelli di EPO che, se ridotti, indirizzano con molta pro-:abilitir verso una diagnosi di policitemia vera. Esami complementa-
ri che confermano la diagnosi sono il riscontro di leucocitosi,
filia assoluta e trombocitosi. Una mutazione in JAK-2 (Val6l:
elemento cruciale nella via di segnale intracellulare mediata da
tochine, pud essere riscontrata nel 70-95o/o dei pazienti con po
mia vera.
In caso di aumentati livelli di EPO nel siero, d necessario accert
tale incremento d legato a una fisiologica risposta all'ipossia oppr
si tratta di una produzione autonoma. I pazienti con ridotta satur
ne arteriosa di Oz G92%o) e che non vivono ad altitudini elevate ,
no essere sottoposti a ulteriori valutazioni per ricercare un'eventua
tologia cardiaca o polmonare. Nei pazienti fumatori con normale
razione di 02 possono essere rilevati valori elevati di EPO perch6 .
spiazza I'O2; in questo caso, il riscontro di elevati livelli di carb<
moglobina (COHb) fa porre diagnosi di policitemia del fumatore. Si
ta di pazienti ai quali va raccomandata la sospensione immediata d
mo; a quelli che continuano a fumare dovranno essere praticati s
per il controllo della policitemia. I pazienti non frrmatori con nor
saturazione di 02 possono essere portatori di un'emoglobina ano
che non rilascia O, ai tessuti (valutazione mediante il riscontro di ul
vata amnitlr dell'emoglobina per I'O2), oppure possono avere una
plasia, responsabile della produzione di EPO, che non risponde ai
mali meccanismi di feedback negativo. Gli esami successivi devon
sere pertanto volti alla diagnosi differenziale delle neoplasie caratr
zate dalla produzione di EPO. Epatomi,leiomiomi uterini, nefrop;
cisti renali possono essere evidenziati mediante TC addominope
Anche gli emangiomi cerebellari possono produrre EPO, ma solitan
si tratta di neoplasie che si rendono manifeste con la comparsa di
e sintomi neurologici, piuttosto che con una sintomatologia secon
alla policitemia.
RrNc;nezreltrNrt
Nell'edizione precedente il dottor Robert S. Hillman d stato l'Autore e
sto capitolo, di cui sono stati mantenuti alcuni elemenh.
BIBlIO6RA]IA
Htrluex RS et al: Hematology in Clinical Practice, 4th ed. New
McGraw-Hill. 2005
l. - '
p.:.:fl . l :
',F .
i rltl
5 9 5f,:f'^liie,trombosi
. .:itema emostatico umano d caratterizzato da un naturale eouilibrio tra-r-,.ri procoagulanti e anticoagulanti. Le forze che agiscono in senso pro-
rqulante sono I'adesione e I'aggregazione piastrinica e la formazione del.isulo di fibrina, mentre quelle anticoagulanti sono gli inibitori naturali
:- . coagulazione e la fibrinolisi. Sebbene in circostanze normali I'emosta-. ,:.: regolata per consentire il flusso del sangue, d parimenti in grado dir :ruovere una rapida coagulazione ematica tale da arrestare il flusso ema-:L prevenendo in tal modo un'emorragia. Una volta arrestato con suc-*., il sanguinamento, il sistema d in grado di rimodellare il vaso dan-reirato al fine di ripristinare il normale flusso. I principali componenti delr<.rra emostatico, che agiscono in sintonia tra loro, sono: l) piastrine ea:- ciementi figurati del sangue, come monociti e globuli rossi; 2) protei-r --.asmatiche (fattori della coagulazione, fibrinolitici e inibitori); 3) la pa-
-,. -. Jsale stessa.
EotoGtA Dtll'tMostAstrlllloilt Dtl lAppo ptAslRtl{t(o
r.r .olta verificatosi il danno vascolare, inizia il processo di adesione del-. ;'r\trine al tessuto danneggiato, di solito la superficie vascolare intima-.
-lrsta. Si tratta di un processo mediato soprattutto dal fattore di von
I riehrand (vWF) una voluminosa proteina multimerica presente sia nelrr.::a che nella matrice extracellulare del subendotelio vasale, che funger
-ncipale "molecola collante", fornendo una resistenza suftciente a con-
t'rere gli elevati livelli della forza di scorrimento che tenderebbe a di-q.-:rla con il flusso ematico. L'adesione piastrinica d inoltre facilitata dal
legame diretto al collagene subendoteliale attraverso specifici recettor
senti sul la membrana piastr inica.
All'adesione delle piastrine segue la loro attivazione e aggregazione
cesso a sua volta favorito e amplificato da mediatori umorali plasmatic
es., adrenalina e trombina), mediatori r i lasciat i dal le stesse piastr int
vate (per es., adenosina difosfato, serotonina) e costituenti della matri,
tracellulare della parete vasale che giungono a contatto con le piastrinr
se (per es., collagene e vWF). All'attivazione piastrinica segue la rea
di rilascio durante la quale le piastrine secernono sostanze contenute
ro interno in grado di promuoverne I'ulteriore aggregazione e di ini
fattori endoteliali fi siologicamente ad attivite anticoagulante. Durantr
gregazione (interazione piastrino-piastrinica) altre piastrine sono re{
te dal torrente circolatorio per confluire nella sede del danno, con c
guente formazione di un trombo piastrinico occlusivo. Il tappo piastr
cosi formato viene quindi ancorato e stabilizzato dalla formazione d
rete di fibrina.
Il complesso glicoproteico (Gp) IIb/lIIa (arruF:) piastrinico d il re<
re quantitativamente piir rappresentato sulla superficie piastrinica. I
vazione delle piastrine provoca la conversione del GpIIb/IIIa, no:
mente inattivo, nella sua forma attiva, rendendolo in grado di legare
brinogeno e il vWF. Poichd la superficie di una piastrina contiene
50 000 siti di legame GpIIb/IIIa per il fibrinogeno, molte delle piastrir
tivate, reclutate nella sede del danno vasale, possono formare rapida
te un aggregato occlusivo per mezzo di una fitta rete di ponti interce
ri di fibrinogen o. Grazie al suo ruolo chiave come mediatore dell'agg
zione piastrinica, tale recettore d divenuto un efficace bersaglio per
rapia antiaggregante.
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Le proteine plasmatiche con funzione coagulante (fattori della coa
zione) circolano di norma nel sangue nella loro forma inattiva. La seqr
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