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HADRONTHERAPIE PAR IONS CARBONE

Annexes au rapport préliminaire

Février 2010

Service évaluation des actes professionnels

Hadronthérapie par ion carbone– annexes

Haute Autorité de Santé / Service évaluation des actes professionnels / février 2010 - 2 -

Ce rapport est téléchargeable sur www.has-sante.fr

Haute Autorité de Santé Service communication

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Ce rapport a été validé par le Collège de la Haute Autorité de Santé en février 2010. © Haute Autorité de Santé – 2010

Hadronthérapie par ions carbone – annexes


L’EQUIPE

Ce document a été réalisé par Mme le Dr Sophie BLANCHARD, chef de projet au Service évaluation des actes professionnels.

Le rapporteur auprès de la Commission d’Evaluation des Actes Professionnels a été le Dr Bertrand Dureuil, vice président.

La recherche documentaire a été effectuée par Mme Sophie DESPEYROUX, documentaliste, avec l’aide de Mme Maud LEFEVRE.

L’organisation logistique et le travail de secrétariat ont été réalisés par M. Félix MULLLER.

_________________________________

Pour tout contact au sujet de ce rapport :

Tél. : 01 55 93 71 12

Fax : 01 55 93 74 35

Courriel : [email protected]

Service évaluation des actes professionnels

Chef de service, Mme le Dr Sun Hae LEE-ROBIN

Adjoint au chef de service, M. le Dr Denis Jean DAVID, docteur ès sciences

Service Documentation et information des publics

Chef de service, Mme le Dr Frédérique PAGES, docteur ès sciences

Adjoint au chef de service, Mme Christine DEVAUD



TABLE DES MATIERES

L’EQUIPE ........................................... .............................................................................. 3 LISTE DES ABREVIATIONS............................. ............................................................... 6 LEXIQUE .......................................................................................................................... 7 INTRODUCTION............................................................................................................... 9 CONTEXTE..................................................................................................................... 10 I. DEFINITION ........................................................................................................... 10 II. HADRONTHERAPIE A ION CARBONE ....................... ......................................... 10 II.1. PROPRIETES ............................................................................................................ 10 II.1.1. Effet biologique relatif ........................... ................................................... 11 II.2. CENTRES D’HADRONTHERAPIE A ION CARBONE .......................................................... 13 II.2.1. Données du réseau PTCOG............................ .......................................... 13 II.2.2. Autres sources d’informations ...................... .......................................... 14 II.2.3. Synthèse........................................... ......................................................... 14 III. HADRONTHERAPIE A PROTON ............................ .............................................. 17 IV. INTERET DE LA TECHNOLOGIE.......................... ................................................ 18 IV.1. DOCUMENT DE VEILLE TECHNOLOGIQUE .................................................................... 18 IV.2. RAPPORT D’EVALUATION TECHNOLOGIQUE ................................................................ 18 IV.3. DOCUMENT DE VEILLE DOCUMENTAIRE ...................................................................... 19 V. RADIOTHERAPIE ...................................... ............................................................ 21 V.1. TECHNIQUES DE RADIOTHERAPIE .............................................................................. 21 V.1.1. La radiothérapie conformationnelle................. ........................................ 21 V.1.2. La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité : ....... 21 V.1.3. La radiothérapie asservie à la respiration :....... ...................................... 21 V.1.4. La radiothérapie stéréotaxique intracrânienne ...... ................................. 22 V.1.5. La radiothérapie stéréotaxique corps entier ........ ................................... 22 V.1.6. La tomothérapie .................................... .................................................... 22 V.2. RADIOPROTECTION ET REGLEMENTATION .................................................................. 23 V.3. PLAN CANCER 2009-2013 ........................................................................................ 24 VI. PRISE EN CHARGE PAR L’ASSURANCE MALADIE............ ............................... 25 VI.1. PRISE EN CHARGE DES ACTES D ’HADRONTHERAPIE .................................................... 25 VI.2. PRISE EN CHARGE DES SOINS REÇUS HORS DE FRANCE ............................................. 25 VII. PATHOLOGIES CONCERNEES ............................. ................................... 26 VII.1. INDICATIONS PRINCIPALES ........................................................................................ 26 VII.2. STRATEGIES THERAPEUTIQUES ................................................................................. 26 VII.2.1. Carcinomes adénoïdes cystiques..................... ....................................... 27 VII.2.2. Tumeurs des glandes salivaires ..................... ......................................... 27 VII.2.3. Mélanomes muqueux de la tête et du cou............. .................................. 28 VII.2.4. Chordomes de la base du crâne ...................... ........................................ 29 VII.2.5. Sarcomes des tissus mous et du squelette axial ..... .............................. 29 VII.2.6. Récidive locale du cancer du rectum ............... ...................................... 30 VII.2.7. Hépatocarcinomes de grande taille .................. ....................................... 31 METHODE ...................................................................................................................... 35 I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE ........................................................................... 35 I.1. SOURCES D’INFORMATIONS ...................................................................................... 35 I.2. STRATEGIE ET RESULTATS DE LA RECHERCHE ........................................................... 35 II. SELECTION DES DOCUMENTS ........................................................................... 35 II.1. CRITERES D’INCLUSION ............................................................................................ 36 II.2. CRITERES D’EXCLUSION ........................................................................................... 36



II.3. CRITERES D’EVALUATION ..........................................................................................36 II.4. LIMITES DE L’ANALYSE ..............................................................................................36 III. LITTERATURE ANALYSEE............................... ....................................................37 III.1.1. Recommandations françaises en cancérologie ......... .............................37 III.1.2. Revue systématique descriptive ..................... .........................................37 III.1.3. Autres publications ................................ ...................................................37 RESULTATS .......................................... .........................................................................41 I. RECOMMANDATIONS ET REVUE SYSTEMATIQUE DESCRIPTIVE.. .................41 I.1.1. Recommandations françaises en cancérologie......... .........................................41 I.1.2. Revue descriptive systématique..................... .....................................................41 II. CARCINOMES ADENOIDES CYSTIQUES (TETE ET DU COU).... ........................42 III. TUMEURS SINUS DE LA FACE ET GLANDES SALIVAIRES ..... .........................43 IV. MELANOMES MUQUEUX DE LA TETE ET DU COU............. ...............................44 V. CHORDOMES ET CHONDROSARCOMES DE LA BASE DU CRANE ... ..............46 V.1. CHORDOMES DE LA BASE DU CRANE ..........................................................................46 V.2. CHONDROSARCOMES DE LA BASE DU CRANE .............................................................47 VI. SARCOMES DU SQUELETTE AXIAL ET DES TISSUS MOUS ..... .......................49 VII. RECIDIVES LOCALES NON RESECABLES DE TUMEURS DU RECT UM 50 VIII. HEPATOCARCINOMES DE GRANDE TAILLE.................. ........................51 IX. MELANOMES CHOIROIDES ET TUMEURS OCCULAIRES ......... ........................53 X. CANCER DE LA PROSTATE.............................. ...................................................54 XI. CANCER DU COL DE L’UTERUS.......................... ................................................55 XII. CANCER PULMONAIRE NON A PETITE CELLULES ............ ...................56 XIII. SYNTHESE DES DONNEES ......................................................................58 XIV. ADDENDUM ...............................................................................................63 CONCLUSION GENERALE ................................ ............................................................64 ANNEXES .......................................................................................................................66 I. METHODE GENERALE D’ELABORATION D’UN RAPPORT D’EVALU ATION D’UNE TECHNOLOGIE DE SANTE......................... .......................................................66 II. RADIOPROTECTION ET EFFETS INDESIRABLES............. .................................67 III. SOINS RECUS HORS DE FRANCE.......................................................................67 REFERENCES ................................................................................................................69



LISTE DES ABREVIATIONS ARHQ: Agency for Healthcare Research and Quality;

C-ion: Hadronthérapie par ions carbone ;

CGE: Cobalt Grey Equivalent ;

CRT : Radiothérapie Conventionelle ;

GSI: Gesellschaft für Schwerionenforschung;

EBR: Efficacité Biologique Relative;

ETOILE : Espace de Traitement Oncologique Par Ions Légers Européen ;

HICAT: Heavy-Ion Cancer Therapy;

HIMAC: Heavy-Ion Medical Accelerator Complex;

INCa : Institut National du Cancer ;

IRSN : lnstitut de Radioprotection et de Sécurité Nucléaire ;

NHSC: National Horizon Scanning Centre;

NIRS: National Institute of Radiobiological Science;

MeV: Mega electron volt;

PTCOG: Particle Therapy Co-Operative Group;

RCMI : Radiothérapie Conformationnelle par Modulation d’Intensité ;

RT : Radiothérapie ;

SRT : Radiothérapie stéréotaxique ;

TEL : Tansfert d’Energie Linéaire (keV/µm).



LEXIQUE

Contrôle local : Mise en rémission de la maladie sur son site primitif.

Dose (dose physique) : Quotient de l’énergie déposée par le rayonnement ionisant dans une masse de matière. L’unité, le gray (Gy), correspond à une énergie absorbée de 1 joule par kilogramme.

Dose biologique équivalente

: Dose physique délivrée corrigée par un facteur d’efficacité biologique.

Efficacité biologique relative (EBR)

: Rapport de la dose d’un rayonnement de référence (rayons X, rayonnement gamma du 60Co) à la dose physique du rayonnement étudié produisant un même effet biologique.

Fractionnement

: Paramètre utilisé en radiothérapie : nombre de séances par jour et par semaine de la radiothérapie.

Gantry : Tête rotative isocentrique des appareils de radiothérapie.

Hadron : Terme venant du grec qui signifie fort. Un hadron est un composé de particules subatomiques régi par l'interaction forte comme les protons, les ions, et les neutrons

Isocentre

Pour les appareils d’irradiation avec axe de rotation, centre de la plus petite sphère-enveloppe générée par la rotation de l'axe du faisceau autour de l’axe de rotation de l’appareil. Pour les rayonnements X et gamma : point de concours des axes des faisceaux.

Pic de Bragg La distribution de dose en profondeur des particules chargées lourdes se caractérise par l’existence d’un plateau et d’un pic très étroit appelé pic de Bragg en fin de parcours. La dose délivrée aux tissus augmente brusquement dans le pic de Bragg.

Pic de Bragg étalé

Le pic de Bragg peut être étalé (SOBP, Spread Out Bragg Peak) avec une grande homogénéité de dose pour couvrir le volume cible. La technique consiste à superposer plusieurs pics de Bragg simples à partir de différentes énergies de faisceaux.

Synchrotron

: Accélérateur pulsé où sont injectées des particules issues en général d’un accélérateur linéaire. Le champ magnétique et la fréquence d'accélération sont augmentés simultanément pour que le rayon de l’orbite demeure constant. De très hautes énergies peuvent être atteintes. Énergies et intensités peuvent varier à chaque cycle d'accélération.

Structure (organe) à risque :

: Structure (organe) devant être épargnée autant que possible lors d’une irradiation, afin de préserver sa fonction.

Surimpression (boost) : Complément de dose délivrée sur une zone réduite (lit d’exérèse tumorale ou tumeur).

Survie : Survie actuarielle : survie exprimée par une courbe qui regroupe la survie de tous les patients jusqu'à leur décès ou jusqu'au moment de l'observation. La méthode de calcul de la survie actuarielle permet de tenir compte des différents moments d'inclusion dans les essais thérapeutiques ou les études rétrospectives. Cette méthode peut être appliquée au calcul de toutes les définitions de survie suivantes :

- Survie globale : pourcentage de patients dans une étude ou un groupe de traitement qui ne sont pas décédés dans une période de temps définie.

- Survie sans récidive : pourcentage de patients dans une étude ou un groupe de traitement qui ne sont pas décédés et qui ne présente pas de récidive de leur maladie dans une période de temps définie.

- Survie sans maladie : pourcentage de patients dans une étude ou un groupe de traitement qui ne sont pas décédés et qui ne présente pas la maladie dans une période de temps définie.

- Survie spécifique : pourcentage de patients dans une étude ou un groupe de traitement qui ne sont pas décédés de leur maladie dans une période de temps définie.



Toxicité : Les effets secondaires peuvent être divers et variés suivant la localisation de l'irradiation.

Dans tous les cas, il est distingué la toxicité aigüe (quelques jours après le traitement et jusqu'à 6 mois) de la toxicité tardive (après 6 mois). De manière globale, la toxicité aigüe touche surtout les tissus à renouvellement rapide comme la peau, les muqueuses, la moelle osseuse. La toxicité tardive regroupe les effets secondaires qui sont irréversibles et touche essentiellement les tissus de soutien, avec développement d'une fibrose. Il existe plusieurs systèmes de gradation

Terminologie : Ions carbone

: Selon les sources d’informations, les faisceaux d’ion carbone peuvent être qualifiés de faisceaux d’ions légers ou d’ions lourds. - Historiquement, en médecine, la radiothérapie a utilisé des faisceaux de photons, d’électrons, puis de protons et de neutrons. Comparés à ces particules légères, les ions carbone peuvent être considérés comme des particules lourdes (12 fois plus lourd qu’un proton ou un neutron et 22000 fois plus qu’un électron,). - En physique, les noyaux atomiques étudiés vont de l’hydrogène (masse atomique A=1) jusqu’au lawrencium (A=262), en passant par l’uranium (238 nucléons). Le noyau de carbone (A=12) est alors du côté des ions légers. - Par convention, le terme d’ions carbone sera privilégié dans ce document, à l’exception de citation de documents utilisant une terminologie différente.



INTRODUCTION

L’évaluation concerne l‘hadronthérapie par ion carbone, nouvelle technique de radiothérapie qualifiée dans le plan cancer 2009-2013 comme de très haute technicité.

L’objectif de ce rapport d’étape a été d’évaluer l’intérêt scientifique potentiel de la technologie d’hadronthérapie par ions carbone.

Pour cela, il a été réalisé un état des lieux des connaissances sur l’hadronthérapie par ions carbone incluant :

– Des précisions sur le contexte

� État de développement de la technologie au niveau international � État de développement de la technologie au niveau national � État de la radiothérapie en France et prise en charge

– L’analyse des données scientifiques disponibles

Ont été exclues du champ de l’évaluation :

– La place de la technologie dans les stratégies thérapeutiques

– L’analyse médico-économique



CONTEXTE

I. DEFINITION L‘hadronthérapie est une technique de radiothérapie destinée à détruire des cellules en les irradiant avec un faisceau de particules, les hadrons (1), qui incluent :

– Les neutrons1 ;

– Les protons ;

– Les ions (carbone, néon, hélium…).

Les neutrons sont aujourd'hui peu utilisés. Il n'existe plus en France de centre de neutronthérapie, depuis la fermeture du centre d’Orléans en 2007.

L’intérêt des recherches sur l’hadronthérapie résulte des propriétés associées à ces faisceaux de particules, à savoir :

– La précision balistique (carbone, proton),

– L’effet radiobiologique avec un rayonnement à transfert d’énergie linéaire élevé (neutron, carbone).

L'hadronthérapie nécessite des équipements lourds, spécifiques, issus de la recherche en physique des particules :

– Source et accélérateur de particule (synchrotron ou cyclotron),

– Dispositif de pilotage du faisceau de traitement,

– Dispositifs de préparation, de conduite et de contrôle du traitement.

Ces équipements entraînent des investissements matériels et financiers très lourds et la nécessité d’une coopération multidisciplinaire pour leur utilisation (2-5).

A ce jour, les principaux groupes industriels ont développé des technologies pour l'hadronthérapie par proton et/ou par ions carbone, sont :

– SIEMENS MEDICAL

– MITSUBISHI ELECTRIC

– HITACHI

– IBA GROUP

– ACCEL INSTRUMENTS GMBH

II. HADRONTHERAPIE A ION CARBONE

II.1. Propriétés L’application thérapeutique des ions carbone est basée sur la possibilité de combiner les avantages de la précision balistique des protons et les avantages de l'effet différentiel radiobiologique des neutrons (2-8).

Précision physique

1 Les neutrons sont aujourd'hui peu utilisés car leur distribution de doses est moins précise que les protons et les ions carbone et ils peuvent être responsables d'une toxicité tardive telles que des fibroses lorsqu'ils utilisés dans le traitement exclusif de tumeurs superficielles radiorésistantes. Il n'existe plus en France de centre de neutronthérapie, depuis la fermeture du centre d’Orléans en 2007.



La distribution de dose en profondeur des particules ions carbone est caractérisée par l’existence d’un plateau et d’un pic très étroit en fin de parcours appelé pic de Bragg. La dose délivrée aux tissus augmente dans le pic de Bragg.

Cette précision balistique conduit à la protection des tissus sains. Cette propriété physique est partagée avec les protons.

La profondeur du pic de Bragg dans les tissus dépend de l'énergie et peut être ajustée en fonction de la profondeur de la tumeur à irradier. Au-delà, la dose décroît de manière abrupte protégeant ainsi les structures saines qui se trouvent derrière la tumeur. La distribution de la dose étant optimisée, le volume irradié serait plus faible et permettrait une meilleure épargne des tissus sains.

En outre, le pic de Bragg peut être étalé, Spread Out Bragg Peak (SOBP). Pour traiter en profondeur les tumeurs de grand volume, il est alors possible de superposer des pics de Bragg de différentes énergies et de moduler leur intensité pour une répartition homogène du dépôt de dose.

II.1.1. Effet biologique relatif Les ions carbones, tout comme les neutrons, sont des particules à haut transfert d’énergie linéaire2, TEL.

Lorsque les ions carbone pénètrent dans les tissus, ils sont progressivement ralentis et leur TEL augmente. Pour les ions carbones, l’effet biologique se manifeste au niveau du pic de Bragg à la fin de la trajectoire des ions et non dans le faisceau d’entrée. La tumeur située au niveau du pic de Bragg est donc exposée à un rayonnement à TEL élevé, tandis que les tissus sains situés au niveau du plateau initial sont exposés à un rayonnement à TEL faible (4).

Cette différence de TEL a plusieurs conséquences :

– Les rayonnements à TEL élevé ont une Efficacité Biologique Relative3, (EBR) plus grande, c'est-à-dire que, à dose égale, l'effet biologique est plus marqué (5,9).

Cette efficacité biologique est supérieure aux photons, électrons ainsi qu’à celle des protons pour une même dose physique délivrée. L’efficacité biologique relative des ions carbone a été estimée de 1,5 à 3 fois supérieure à l’efficacité biologique anti-tumorale des photons, électrons et même des protons4 (5,9) (voir figure 6 ci dessous). Elle varie en fonction des tissus et des systèmes de délivrance (10).

– Les rayonnements à TEL élevé permettraient de dépasser les résistances des cellules tumorales, en particulier lorsqu’elles sont en situation d’hypoxie5, cause fréquente d’échec de la radiothérapie conventionnelle

– Au cours d'un traitement fractionné, les lésions sublétales produites par des rayonnements à TEL faible se réparent entre les séances, mais les lésions produites par des rayonnements à TEL élevé ne se réparent pas.

L’hadronthérapie est une technologie de radiothérapie qui regroupe l’hadronthérapie par neutron (neutronthérapie), l’hadronthérapie par protons (protonthérapie) et l’hadronthérapie par ions (carbone, néon, hélium …).

2 Le TEL est étroitement lié à la masse de l’ion considéré, l’effet biologique relatif sera alors beaucoup plus élevé pour un ion lourd que pour un ion léger (proton ou alpha). Pour une particule de même énergie, le parcours de la particule la plus lourde sera bien plus court que celui d’un ion léger, et le transfert linéique d’énergie sera plus fort pour l’ion lourd. 3 Rapport de la dose d’un rayonnement de référence (rayons X, rayonnement gamma du 60Co) à la dose physique du rayonnement étudié produisant un même effet biologique. La valeur de l ‘EBR varie en fonction des tissus traversés, du type de la particule et/ou de la profondeur des tissus cibles dans le corps du patient. 4 Sur le plan radiobiologique, les protons produisent, à dose égale, les mêmes effets biologiques que les photons 5 La plupart des cancers contiennent des cellules dont l’oxygénation est déficiente (cellules hypoxiques). Cette hypoxie entraîne une radiorésistance (échec de la radiothérapie) pour les rayonnements de TEL faible.



L’intérêt porté à l’hadronthérapie par ions carbone résulte des propriétés associées à ces faisceaux de particules, à savoir :

– La précision balistique, propriété partagée avec protons (protonthérapie),

– L’effet radiobiologique avec un rayonnement à transfert d’énergie linéaire élevé, propriété partagée avec les neutrons (neutronthérapie)

La précision balistique permet une irradiation très précise du volume tumoral tout en épargnant les tissus sains avoisinants. Le transfert d’énergie linéaire élevé a pour conséquence une efficacité relative biologique de l’irradiation élevée, potentiellement plus importante que celles des photons et des protons.

L’hadronthérapie par ions carbone permettrait de cibler des tumeurs inopérables, non résécables ou particulièrement radiorésistantes, entourées de tissus sains radiosensibles.



II.2. Centres d’hadronthérapie à ion carbone Les premiers traitements chez l’homme ont été réalisés dès 1954 au Lawrence Berkeley Laboratory (USA), par protons et depuis 1957 par ions. Près de 2500 patients ont été traités, essentiellement par des faisceaux d'ions hélium ou néon jusqu’en 1993 (11).

Historiquement, c’est au Japon que furent crées les premiers centres médicaux dédiés au traitement des cancers par ions légers et protons, le National Institute of Radiological Sciences, le NIRS en 1994 et le centre Hyogo Ion Beam Medical Center, HIBMC, en 2001 (2,12,13).

En Europe, un centre allemand disposant d’un laboratoire de recherche Gesellschaft für Schwerionenforschung, GSI, à Darmstadt a ouvert en 1997 une ligne médicale avec un faisceau horizontal fixe, d’accès clinique limité quelques semaines par an. Une quarantaine de patients sont traités chaque année par ions carbone pour des tumeurs de la base du crâne et des cavités pneumatiques de la face (12). Ce centre a fermé en février 2008 pour être remplacé par trois nouveaux centres dans ce pays (voir ci-dessous).

II.2.1. Données du réseau PTCOG Un état des lieux est réalisé chaque année par le groupe « Particle Therapy Co-Operative Group », PTCOG, qui rassemble tous les centres d’hadronthérapie dans le monde (http://ptcog.web.psi.ch/). Les listes des centres d’hadronthérapie (protons, et ions carbone) en fonctionnement et en projet sont établies ainsi que les principales caractéristiques des centres et le nombre de patients traités de (tableau 1 ci dessous extrait du site du PTCOG, voir annexes pour les données complètes). Dans la période comprise entre 1994 et 2008, il aura été traité au total 5342 patients par hadronthérapie par ions carbone et 50879 par protonthérapie.

Tableau 1. Particle therapy facilities in operation, in a planning stage or under construction and patient statistics, d’après PTCOG, mars 2009

WHO, WHERE COUNTRY PARTICLE MAX. CLINICAL ENERGY

(MeV)

BEAM DIRECTION START OF TREATMENT

TOTAL PATIENTS TREATED

DATE OF

TOTAL

FACLITIES IN OPERATION

HIMAC, Chiba Japan ion 800/u horiz.,vertical 1994 4504 Feb-09

G.S.I. Darmstadt Germany ion** 430/u horiz. 1997 384 Dec-07

HIBMC, Hyogo Japan ion 320 horiz.,vertical 2002 454 Dec-08

FACILITIES IN A PLANNING STAGE OR UNDER CONSTRUCTIO N

HIT, Heidelberg***** Germany p, C-ion 430/u synchrotron

1 gantry (C-ions), with raster scanning, 2 fixed beams

3 2010 -

CNAO, Pavia* Italy p, C-ion 430/u synchrotron

1 gantry? 3 horiz. 1 vertical

3-4 2010? -

PTC, Marburg***** Germany p, C-ion 430/u synchrotron

3 horiz. fixed beams 1 45 deg fixed beam

4 2010 -

NRoCK, Kiel Germany p, C-ion 430/u synchrotron

1 90 deg fixed beam 1 90+45 deg fixed beam 1 90+0 deg fixed beam

3 2012 -

Gunma University, Maebashi*

Japan C-ion 400/u synchrotron

1 90 deg fixed beam 1 0 deg fixed beam

1 0+90 deg fixed beam

3 2010 -

Med-AUSTRON, Wiener Neustadt

Austria p , C-ion 400/u synchrotron

1 gantry (protons) 1 fixed 90 deg,

1 fixed 90 + 45 deg

3 2013 -



* degraded beam for 1996 to 2006; dedicated 250 MeV proton beam from 2007; ** with beam scanning (PSI and GSI); *** with spread beam and beam scanning (MD Anderson, since 2008); **** degraded beam, ***** under construction; p proton; C-ion: carbon ion

II.2.2. Autres sources d’informations En complément de ces données, plusieurs autres sources d’information font état de centres à ion carbone en construction ou en projet, en particulier aux USA et en Chine : communications personnelles du groupe GCS-ETOILE, bulletin de veille technologique canadien CADTH, littérature grise6, revues descriptives (12,14,15), sites internet7.

Un document de veille technologique, Environmental Scanning, a été édité en octobre 2009 par l’agence canadienne CADTH pour recenser8 les centres d’hadronthérapie par ion carbone au niveau international. L’agence canadienne a identifié 5 centres actuellement disponibles dédiés aux ions carbone et 7 en cours de construction (voir tableau 2 ci-dessous) : USA, Japon, Autriche, Italie, Allemagne (2 centres), France.

Tableau 2. Localisation des sites d’hadronthérapie par ions carbone, d’après CADTH, Environmental Scanning, octobre 2009

Country Facility Production start date

Japan National Institute of Radiological Sciences 1994

Germany Gesellschaft fur Schwerioenforschung 1997

Japan Hyogo Ion Beam Medical Center 2002

China Institute of Modern Physics 2006

Germany Heidelberg Ion Beam Centre 2009

Germany Rhone Klinikum 2010 (anticipated)

Italy CNAO 2010 (anticipated)

Germany University Klinkum & NROCK 2012 (anticipated)

France Archade 2012 (anticipated)

USA University of Michigan Health System 2013 (anticipated)

France Etoile Lyon 2014 (anticipated)

Austria Med-Austron 2014 (anticipated)

II.2.3. Synthèse Le nombre de centres varie selon les sources d’informations consultées, car il dépend du stade de développement des projets (en projet, en phase de construction, ouverture aux patients), de leur finalité (centre de recherche et/ou centre à visée thérapeutique), voire de la confusion possible entre les types de particules associées ou non (protons et/ou ions carbone).

A ce jour, il a été identifié au niveau international plus d’une dizaine de sites par ions carbone à visée thérapeutique et/ou de recherche dont 3 centres thérapeutiques en activité (2 au Japon, 1 en Allemagne), et 10 centres en construction ou en projet (2 en Allemagne, 1 en Italie, 1 en Autriche, 1 au Japon, 2 en France, 1 en Chine,1 aux USA, 1 en Australie) avec des dates de livraison prévues entre 2010 et 2014. L’ensemble de ces données sont présentées dans le tableau 1 ci dessous.

En France, 2 projets de centre sont actuellement en cours de développement avec :

6 Article de presse : Jay Greene, Move over proton beam, here comes carbon ion; Some hospital groups back newer, possibly more potent, cancer therapy, 18 août 2008, Crain's Detroit Business. 7 http://www.carboniontherapy.org/index.asp 8 La méthodologie pour effectuer le recensement n’a pas été rapportée. Aucun résultat d’efficacité sécurité n’a été rapporté dans ce document.



– Le projet de centre d’hadronthérapie par ions carbone à visée thérapeutique en région Rhône Alpes, appelé le projet Espace de Traitement Oncologique par Ions Légers Européen, mené par le Groupement cde coopération sanitaire GCS-ETOILE9 , le projet prévoit que l’appareil produisant les particules pourra aussi fournir des protons pour la protonthérapie ;

– Le projet de centre de recherche10 en hadronthérapie à Caen mené par le groupement d’intérêt scientifique intitulé "Recherche et développement en hadronthérapie", associant l’Institut national de physique nucléaire et de physique des particules du CNRS (IN2P3) et l’association Archade11 .

Tableau 3. Liste des centres d’hadronthérapie

Pays Ville Activité Caractéristiques techniques Éta t d’avancement

Centre historique fermés

USA Berkeley • Centre pionner ouvert en 1954 et fermé en 1993

Plusieurs faisceaux

• Non déterminé • Fermeture du centre de recherche en 1993.

Allemagne

Darmstadt

(GSI)

• Centre situé dans le centre de recherche en physique nucléaire

• 600 patients traités par carbone.

• 1 salle

• 1 faisceau fixe, 430 MeV

• Ouvert en 1997 et fermé en février 2008, remplacé par celui de Heidelberg

Centre en activité

Japon Chiba

(NIRS)

• Premier centre dédié à l’hadronthérapie clinique.

• > 5000 patients traités par carbone

• 3 salles de traitement, 400 MeV

• Carbone et proton

• Faisceau fixe à incidences multiples

• Centre ouvert en 1994

Japon Hyogo • Centre de soins

• 300 patients traités par ions carbone

• 5 salles de soins, 320MeV

• Carbone, hélium et proton

• 3 faisceaux fixes à incidences multiples pour le carbone et 2 gantries protons

• Centre ouvert en 2001

Allemagne

Heidelberg

(HIT)

• Centre de soins et de recherche

• 50 patients traités



• 2 faisceaux fixes horizontaux et 1 gantry carbone

• Centre ouvert en novembre 2009

Centre en construction

Italie Pavie

(CNAO)




• 4 faisceaux fixes à incidences multiples

• Centre en fin de construction

• Ouverture prévue en fin 2010

9 Le Groupement de Coopération Sanitaire, GCS- ETOILE est une structure juridique a été créée en 2007. Il inclut les CHU de Lyon, de Grenoble, de Saint Etienne, le Centre Régional de Lutte Contre le Cancer de Rhône Alpes et l’Institut de cancérologie de la Loire, sous financement du ministère de la santé, via l’ARH de Rhône Alpes. 10 Les axes de recherche du groupement d’intérêt scientifique "Recherche et développement en hadronthérapie" concernent les mesures de données physiques de référence, le développement d’instruments de contrôle du faisceau et de mesure de la dose absorbée, le développement de nouveaux modèles physiques et le développement de nouveaux outils de simulation numérique plus rapides et plus précis que les outils existants. Archade disposera d’ici 4 ans d’une technique entièrement nouvelle d’accélération des ions carbone avec le premier cyclotron médical supraconducteur capable d’accélérer des ions carbone, conçu et réalisé par la société belge IBA, leader mondial des cyclotrons médicaux.'' (Communiqué de presse de l'Institut national de physique nucléaire et de physique des particules du 8 février 2010 : la hadronthérapie, pour traiter des cancers qui résistent aux rayons X). 11 Archade est une association qui regroupe l’EnsiCaen, le Centre régional de lutte contre le cancer François Baclesse, le CHU de Caen et l’Université de Caen Basse-Normandie.



Allemagne

Marburg • Centre de soins




• Centre en construction

Ouverture prévue en fin 2011

Allemagne

Kiel • Centre de soins • 4 salles de soins, 400MeV




• Ouverture prévue 2012

Japon Gunma • Centre de soins et de recherche

• 3 salles de soins, 400 MeV

• Carbone




Chine Shanghai • Centre de soins • 3 salles de soins,





Centre en projet

Autriche Wiener

Neustadt

(MedAustron)

Centre de soins et de recherche

• 3 salles de soins, une de recherche, 400MeV



• Centre en projet

• Construction non encore débutée


France Lyon

(ETOILE)


• 3 salles de soins, une de recherche, 400MeV


• 2 gantries (incidence variable)

• Centre en projet

• Construction non encore débutée,


France Caen (ARCHADE)

• Centre de recherche • Non déterminé • Centre en projet

USA Detroit • Non déterminé • Non déterminé • Centre en projet Australie

Clayton • Non déterminé • Non déterminé • Centre en projet

A ce jour, il a été identifié au niveau international plus d’une dizaine de sites par ions carbone à visée thérapeutique et/ou de recherche dont 3 centres thérapeutiques en activité (2 au Japon, 1 en Allemagne), et 10 centres en construction ou en projet (2 en Allemagne, 1 en Italie, 1 en Autriche, 1 au Japon, 2 en France, 1 en Chine,1 aux USA, 1 en Australie) avec des dates de livraison prévues entre 2010 et 2014. L’ensemble de ces données sont présentées dans le tableau 1 ci dessous.

Le nombre de centre attendus varie selon les sources d’informations consultées, car il est fonction du stade de développement des projets (phase de projet, phase de construction, mise à disposition aux patients), de leur finalité (centre de recherche et/ou centre à visée thérapeutique), voire de la confusion possible entre les types de particules associées ou non (protons et/ou ions carbone).

En Europe, les centres en construction les plus rapidement disponibles pour les patients en 2010 seront ceux localisés en Allemagne et celui localisé en Italie. Il s’agit du centre Heidelberg Ion Beam Centre HIT, Heidelberg, qui remplace en 2010 le premier centre Gesellschaft für Schwerionenforschung, GSI, de Darmstadt, du centre Particle Therapy Centre, PTC à Marburg en 2011 et du centre Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica, CNAO, à Pavie en 2010.



III. HADRONTHERAPIE A PROTON Le développement de la protonthérapie est actuellement plus important que celui de l’hadronthérapie par ion carbone. Certains centres d’hadronthérapie peuvent associer les 2 techniques d’hadronthérapie, à protons et à ions carbone.

Au niveau mondial, près de 31 centres en activité ont été recensés par le groupe PTCOG et 22 centres seraient en construction ou en projet. (Voir annexe, pour données complètes).

Aux USA, il a été recensé en septembre 2009 par l'agence AHRQ (Agency For Healthcare Research And Quality), 7 centres de protonthérapie opérationnels et 4 en construction (couts estimés 100-225 millions de dollars).

L’Europe dispose de plusieurs centres de protonthérapie de basse énergie (de l’ordre de 70 MeV). Pour les centres de haute énergie (de l’ordre de 200 MeV), la mise en service de nouveaux équipements est en cours avec l’ouverture d’un centre à Munich et la modernisation du plateau technique d’Orsay.

La France dispose de 2 centres de protonthérapie munis de nouveaux équipements avec :

– Le centre de protonthérapie de Nice pour le traitement des tumeurs oculaires,

– Le centre de protonthérapie d’Orsay traite actuellement des tumeurs oculaires et des tumeurs de l’encéphale et de la base du crâne. La nouvelle installation avec le bras isocentrique, doit permettre d’étendre les indications à diverses tumeurs du cou, du thorax, de l’abdomen et du pelvis, notamment chez l’enfant.

L’ensemble des acteurs en hadronthérapie (protonthérapie, hadronthérapie à ions carbone) sont étroitement associés dans les différents projets de recherche et de développement pilotés par l’INCa (PHN, comité de suivi de la radiothérapie) ou dans des réseaux européens et internationaux (réseau European Network for Research in Light Ion Therapy, ENLIGHT, coopération Union of light center in Europe, ULICE, réseau PTCOG) afin d’assurer une coopération médicale et scientifique entre les centres de traitements par hadrons et les laboratoires de physique disposant de ces faisceaux.

.



IV. INTERET DE LA TECHNOLOGIE Il a été identifié plusieurs rapports12 d’agences d’évaluation concernant l’hadronthérapie et portant sur tous les types de faisceaux actuellement disponibles : neutrons, protons et ions. Il s’agit de :

– un document de veille technologique émis par le National Horizon Scanning Centre, NHSC (16),

– un rapport d’évaluation technologique émis par le Centre fédéral d’expertise des soins de santé, KCE (17)

– un document de veille documentaire émis par l’Agency for Healthcare Research and Quality, ARHQ (18).

IV.1. Document de veille technologique En 2006, l’agence de veille technologique anglaise, National Horizon Scanning Centre (16), a identifié la radiothérapie par particules chargées, incluant protons et ions carbone, comme étant une technologie émergente innovante par rapport aux techniques de radiothérapie conventionnelle dans le traitement de tumeur rare et spécifique, en particulier celles proches de structures critiques (cerveau, moelle épinière).

L’impact potentiel de la technologie a été qualifiée de majeure de part les bénéfices cliniques potentiels résultant de la précision balistique, de l’épargne attendue des tissus sains, protons, ions carbone, et de l’efficacité biologique relative élevée, ions carbone.

Le frein majeur à sa diffusion identifié a été le coût élevé des infrastructures nécessaires ainsi que le coût du traitement estimé de 2, 6 à 10 fois supérieur à celui à la radiothérapie par rayon X.

IV.2. Rapport d’évaluation technologique L’éventualité de la construction d’un centre d’hadronthérapie par protons et ions carbone a été évaluée en 2007 par l’agence belge KCE (17) sur la base des résultats cliniques alors disponibles, des moyens importants à mettre en œuvre (coûts d’équipements, de personnels…) et de la population cible estimée.

Les principales conclusions ont été les suivantes :

– L’utilisation actuelle est majoritairement l’hadronthérapie par protons

– La radiothérapie par protons peut être indiquée pour « certaines tumeurs rares et particulières13 » présentées par des groupes de patients spécifiques pour lesquels les traitements conventionnels entraînent un risque de lésion de structures adjacentes fragiles

– La qualité scientifique des données cliniques actuellement disponibles est pauvre

– Le traitement par ions carbone est une approche prometteuse mais encore expérimentale. Plus de recherches cliniques ont donc été jugées nécessaires. Les indications qualifiées de « indications futures possibles mais avec des

12 Les rapports ayant uniquement pour objet l’hadronthérapie par proton ne sont pas rapportés. Par exemple : rapport français CEDIT 2001, bulletin de veille technologique australien EuroScan ANZHSN 2006, rapport anglais du National Radiothérapy Advisory Group 2006 ; note technique du Veteran Health Administration Office Of Patient Care Services 2007 13 Avec les précisions suivantes : Les indications qualifiées de « indications envisageables aujourd’hui bien qu’étayées par un faible niveau de preuve » ont été les suivantes : mélanome de l’uvée lorsque situé près du disque optique ou de la fovéa ou si l’épaisseur est > 5 mm (protons), chondrosarcomes non opérables de la base du crâne de l’épine dorsale et du sacrum (protons). Les indications qualifiées de « indications futures possibles mais avec des résultats insuffisants pour conclure » ont été les suivantes : chordomes spinaux et sacrococcygiens, chordomes non-opérables de la base du crâne, épine dorsale et du sacrum, tumeurs rares et particulières chez un nombre limité de patients lorsque le traitement conventionnel risque de léser des structures fragiles adjacentes



résultats insuffisants pour conclure » ont été les suivantes : adénocarcinomes avancés des glandes salivaires (≥T3)

– Les coûts d’investissements pour un centre à protons et ions carbone avec 3 salles de traitement ont été évalués en 2007 à environ 159M d’euros

– Sur la base des indications définies plus haut, la population cible belge qui pourrait retirer un bénéfice clinique éventuel de l’hadronthérapie (protons et ions carbone) a été estimé à près de 50 patients par an

En absence de données probantes suffisantes et de la taille de la population cible estimée trop faible pour une rentabilisation des investissements, le KCE a rendu un avis défavorable à la construction d’un centre d’hadronthérapie (proton, ions carbone) et a préconisé la mise en place d’une prise en charge spécifique des patients belges pour le traitement dans les centres européens en particulier allemand et italien.

IV.3. Document de veille documentaire Un rapport de veille documentaire, Technical Brief, américain récent a eu pour objectif en 2009 de réaliser un état des lieux des données concernant l’hadronthérapie, incluant à la fois la protonthérapie et le traitement par les ions (carbone, hélium, néon), à l’exclusion de la neutronthérapie.

La méthodologie retenue a été une revue systématique des études publiées jusqu’à juillet 2009 avec des effectifs > 10.

Cette étude a analysé la méthodologie des études publiées, les indications recensées, le nombre de patients, les critères de jugements et a identifié les comparateurs dans les études contrôlés randomisées. Aucun résultat issu de ces publications ni aucune analyse des données n’ont été rapportés dans le document de veille documentaire.

– Pour l’hadronthérapie tout type de particules (protons, ions)

Les 243 publications sélectionnées correspondaient à 185 études non comparatives rétrospectives et 35 études non comparatives prospectives ainsi que 9 études comparatives et 8 études contrôlées randomisées ; ces dernières portant essentiellement sur le traitement de cancer oculaires, de la tête et du cou, pancréatique, utérin et cancer de la prostate.

– Pour l’hadronthérapie par ions carbone exclusif

Il a été identifié 39 publications, essentiellement issues des équipes japonaises (NIRS) et allemandes (GIS). Toute ces études, sauf une, sont non comparatives.

Les indications relevées dans la littérature pour l’hadronthérapie par ions carbone sont les suivantes : tumeurs oculaires, tumeurs de la face, cancers de la base du crâne et du squelette axial, sarcomes des tissus mous, cancers uro-génitaux, cancers du poumon, carcinomes hépatocellulaires.

Dans la majorité des études, les doses totales moyennes ont été comprises entre 50 et 70 GyE fractionnée sur 15 à 25 séances sur une période globale comprise entre 1 et 2 mois. Dans le cas du traitement de tumeurs malignes pulmonaires et de mélanomes oculaires, le protocole a été hypo fractionné avec une dose totale de 70 à 76 GyE administrée sur 1 semaine.

– Les principales conclusions de l’état des lieux documentaire sur l’hadronthérapie, tout type de particules (protons, ion carbone, autres ions), ont été les suivantes :

� Il existe de nombreuses publications sur la radiothérapie par hadronthérapie. Cependant, peu d’entres elles sont comparatives ou randomisées. Entre outre, elles sont hétérogènes en matière de populations cible, de définition des critères de jugements d’efficacité et de définition des évènements indésirables



� Pour la protonthérapie, dans les études contrôlées randomisées, les comparateurs de la radiothérapie par hadronthérapie ont été la radiothérapie conventionnelle par photons, la curiethérapie et la chirurgie, seules ou en association. Ces comparateurs et les protocoles variaient en fonction des indications. Aucune des études comparatives n’a rapporté de différence significative dans les taux de survie (globale et/ou spécifique) ou d’évènements indésirables sévères lorsque ces résultats cliniques étaient renseignés et traités par analyses statistiques

� Des études comparatives sont nécessaires pour documenter l’avantage théorique de l’hadronthérapie par rapport aux autres radiothérapies (radiothérapie conventionnelle, radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité, radiothérapie stéréotaxique) au regard des coûts d’investissements élevés.

� Il n’est actuellement pas possible de statuer sur l’efficacité et la sécurité de l’hadronthérapie en absence de données comparatives et d’informations complémentaires.

A ce jour, la plupart des rapports émis par les agences d’évaluation ont eu pour objet l’hadronthérapie par proton (protonthérapie), qui connaît actuellement un développement important au niveau mondial.

Seuls 3 rapports récents (anglais, belge, américain), concernent l’hadronthérapie tous types de faisceaux (protons et ions carbone) ont été identifiés. Il s’agit d’un document de veille technologique émis par le National Horizon Scanning Centre, NHSC (Angleterre), en 2006, d’un rapport d’évaluation technologique émis par le Centre fédéral d’expertise des soins de santé, KCE (Belgique), en 2007 et d’un document de veille documentaire émis par l’Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ (USA), en 2009.

La technologie d’hadronthérapie par ions carbone y est qualifiée de technologie prometteuse en raison de ses meilleures propriétés balistiques et biologiques par rapport aux techniques de radiothérapie conventionnelles.

Cependant, selon ces rapports, il n’existe pas actuellement assez de données disponibles, en particulier d’études comparatives, pour conclure à sa balance efficacité-sécurité.

Enfin, les coûts d’investissement et les coûts de fonctionnement élevés sont identifiés comme un des freins majeurs à son développement. Une analyse médico-économique a été réalisée par l’agence belge et a contribué à l’émission d’un avis négatif quant à la construction d’un centre en Belgique au regard de la faible population cible identifiée (50 patients/an) en recommandant l’orientation des patients belges dans les centres bientôt disponibles dans le cadre d’une coordination de soins européens.



V. RADIOTHERAPIE La radiothérapie est un recours thérapeutique qui concerne environ 60 % des patients atteints d'un cancer avec, chaque année en France, environ 180 000 à 200 000 personnes traitées.

Elle est associée le plus souvent à la chirurgie et/ou à la chimiothérapie, et repose, dans la majorité des cas, sur l’émission de photons par accélérateurs linéaires.

Les protocoles14 de radiothérapie sont définis en fonction du type de tumeur, de sa localisation, de sa taille, de son extension et de son grade.

De même, la dose totale ne suffit pas pour définir un traitement par irradiation. Il est nécessaire de prendre également en compte la dose par fraction, le nombre total de fractions (ou de séances) et le nombre de fractions par jour ou par semaine.

V.1. Techniques de radiothérapie La radiothérapie externe où la source de rayonnement ionisant est située à distance du patient, est distinguée classiquement de la curiethérapie où la source est placée dans les tissus du patient, à l’intérieur ou au plus prêt de la tumeur.

De nouvelles techniques se développent dans l’objectif de focaliser les rayonnements sur la zone tumorale, d’épargner au maximum les tissus sains, et donc de pouvoir augmenter la dose délivrée à la tumeur.

A ce jour, plusieurs techniques sont disponibles (19-21)(Site de l’INCa : http://www.e-cancer.fr/ [consulté en 2009]). Selon l’Institut de Radioprotection et de Sécurité Nucléaire15, IRSN, et l’INCa, les principales caractéristiques sont décrites ci dessous (données INCa et données IRSN, sites consultés décembre 2009). Selon les rapports de l’INCa et le plan cancer 2009-2013, il est inclus sous la dénomination de radiothérapie de très haute technicité la tomothérapie et le Cyberknife® ainsi que la radiothérapie par ions. Ces technologies sont destinées à traiter des tumeurs dont la localisation ne permet pas la réalisation d'une radiothérapie conformationnelle conventionnelle.

V.1.1. La radiothérapie conformationnelle Il s’agit de la technique la plus communément utilisée. Afin de faire correspondre le volume irradié au volume de la tumeur, en épargnant au maximum les tissus sains avoisinants, 4 à 6 orientations de faisceau peuvent être utilisées. Pour chacune de ces orientations, la forme du champ irradié sera adaptée à la forme du volume tumoral grâce à des caches, parfois intégrés à l’accélérateur.

V.1.2. La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité : Le principe de la radiothérapie conformationnelle a été amélioré avec la modulation en cours de séance du débit de dose délivré par chacun des faisceaux. C’est la Radiothérapie Conformationnelle avec Modulation d’Intensité, RCMI. Cette modulation est assurée par un collimateur multi-lames, dont les lames sont mises en mouvement au cours de la séance de traitement.

V.1.3. La radiothérapie asservie à la respiration : Les séances de traitement pouvant durer plusieurs minutes, les organes du patient vont légèrement bouger en cours de séance, principalement à cause de la respiration. Ce sera également le cas de la tumeur, en particulier si elle est située

14 Une radiothérapie classique délivre la dose totale par fraction de 2 Gy, une fraction par jour, 5 jours par semaine. Ce fractionnement de dose permet d’obtenir un meilleur ratio efficacité anti-tumorale/tolérance des tissus sains. Cette technique est fondée sur l’étalement et le fractionnement de la dose d’irradiation pour permettre entre chaque séance d’irradiation aux tissus sains traversés par le faisceau d’irradiation de se régénérer plus rapidement que la tumeur. Il est établi une relation de proportionnalité entre la radiosensibilité et la vitesse de prolifération plus importante que les cellules saines et c’est principalement sur cette propriété que sont basés les protocoles de radiothérapie. 15 www.irsn.fr ; site consulté, décembre 209



dans un organe mobile. Afin d’améliorer la précision des traitements, des techniques d’asservissement du faisceau de rayonnement aux mouvements des organes sont en cours de développement et de diffusion.

V.1.4. La radiothérapie stéréotaxique intracrânienne Récemment, ont été développées des techniques de radiothérapie de haute précision par de fins faisceaux de photons ou de protons qui convergent au centre de la lésion. Le principe de ce traitement, est de délivrer une forte dose de rayonnements dans une structure intracrânienne anormale en diminuant l’irradiation des tissus sains autour de la lésion. Les principales indications de ce traitement sont les petites lésions (bénignes ou malignes) et certaines malformations vasculaires cérébrales. Des développements importants concernent l’utilisation de techniques de stéréotaxie en plusieurs séances pour réduire la toxicité du traitement de lésions plus volumineuses : c’est la radiothérapie stéréotaxique fractionnée.

Selon les données l’IRSN, sur les 200 000 traitements par irradiation réalisés en France chaque année, près de 2 000 le sont en condition stéréotaxique.

V.1.5. La radiothérapie stéréotaxique corps entier Le système Cyberknife est une technique de radiothérapie stéréotaxique qui utilise la robotique pour traiter des tumeurs16 dans tout le corps. Le système Cyberknife® se caractérise par l'association d'un robot industriel, d'un accélérateur linéaire compact et d'un système d'imagerie permettant un repositionnement en temps réel. Lors du traitement, le bras passe automatiquement par certaines positions dans l'espace selon un trajet préétabli et systématiquement suivi.

Plusieurs avantages sont associés au Cyberknife© : la précision17, l’hypofractionnement18 et la non invasivité.

La haute précision a comme conséquence d'envisager une réduction du volume traité, et d'améliorer la protection des tissus sains et organes à risques avoisinants. Enfin, la précision du système de guidage par imagerie permet de s'affranchir de la contrainte d'un cadre stéréotaxique rigide et invasif, imposant une fraction unique.

La France dispose de trois appareils Cyberknife© aujourd'hui en fonctionnement aux Centres de Lutte Contre le Cancer de Nice, de Nancy et de Lille.

V.1.6. La tomothérapie Cette technique associe un accélérateur de faible énergie délivrant une irradiation avec modulation d'intensité et un scanner intégré permettant de guider l'irradiation par l'image. Le traitement se déroule comme un scanner diagnostic, en mode hélicoïdal : l'accélérateur est installé dans un anneau qui tourne autour du patient, celui-ci se déplaçant longitudinalement. La dose est délivrée de manière dite hélicoïdale (51 pas d'irradiation répartis sur 360°).

16 Les indications sont les suivantes : tumeurs pulmonaires, métastases broncho-pulmonaires à croissance lente avec tumeur primitive contrôlée, tumeur du rachis et Intra, extra ou para-médullaires Malformations, tumeurs bénignes ou malignes, ré-irradiation. Les indications en cours d'évaluation sont les suivantes: tumeurs du foie, traitements symptomatiques antalgiques et/ou décompressifs, tumeur du sein, tumeur ORL, ré irradiation, tumeur prostatique, tumeur pancréatique, tumeurs pédiatrique. 17 La précision submillimétrique du système Cyberknife© résulte de la combinaison des propriétés de plusieurs sous-systèmes à savoir : imagerie par rayons X permettant un guidage en temps réel, avec recentrage immédiat des faisceaux d'irradiation par le robot en fonction de la position du patient, accélérateur linéaire miniaturisé fixé à un bras robotisé ayant une précision de repositionnement de 0,2 mm, piloté par ordinateur, avec six degrés de liberté. Il permet d'orienter les faisceaux dans toutes les directions, utilisation de collimateurs cylindriques de petit diamètre (0,5 à 6 cm), permettant de moduler au mieux la distribution de dose 18 Le Cyberknife© autorise également l'augmentation de la dose par fraction et donc de réduire le nombre de séances (hypofractionnement), avec en perspective des études d'escalade de dose. Le traitement des patients à l'aide de cet appareil peut se faire en une ou plusieurs fractions (en général 2-5). Un autre avantage de cette technique est la possibilité de traiter en même temps plusieurs volumes d'intérêt non jointifs lors de la même séance ; par exemple des métastases étagées.



Le principal avantage est la précision balistique, de l'ordre de 1 à 2 millimètres, proche de celle des protons. Par ailleurs, l'association de la modulation d'intensité à un dispositif de contrôle des champs d'irradiation en 3D améliore la définition de la zone d'irradiation et la précision du traitement.

Elle permet de délivrer une dose adaptée à la tumeur19 tout en épargnant les organes à risques avoisinants.

A ce jour, trois appareils de tomothérapie sont installés en France : ’Institut Curie, Centres de Lutte Contre le Cancer de Bordeaux et de Nantes.

V.2. Radioprotection et réglementation La radiothérapie est soumise à réglementation.

Le décret n°2003-270 du 24 mars 2003 relatif à la p rotection des personnes exposées à des rayonnements ionisants à des fins médicales et médico-légales réglemente les conditions d’exécution de la radiothérapie (analyse du rapport bénéfice/risque pour le patient, information du patient, mise en place d’un programme d’assurance qualité). L’obligation de contrôle de qualité est prévue dans le décret n°2001-1154 du 5 décembre 2001 et rappelé e dans la circulaire DHOS du 3 mai 2002 qui définit les principes généraux d’organisation des centres de radiothérapie.

La radiothérapie doit respecter les principes de justification et d’optimisation20 issus de la directive européenne 97/43 Euratom :

– La justification de la décision d’irradier repose sur la mise en parallèle des avantages de la radiothérapie avec ses inconvénients, en se fondant sur les connaissances médicales avérées.

– L’optimisation en radiothérapie se définit comme l’ensemble des procédures, qui, au cas par cas, permettent d’obtenir le meilleur rapport bénéfice/risque, c’est-à-dire permettent de délivrer dans un temps adapté une dose optimale à la tumeur et la dose la plus faible possible dans les tissus sains et les organes à risque proches de la tumeur.

Bien que la radiothérapie présente globalement un niveau de sécurité élevé, elle peut conduire si elle est insuffisamment maîtrisée, à des conséquences graves pour la santé. L’amélioration de la sécurité des traitements repose, en particulier, sur l’identification et l’analyse des dysfonctionnements qui se produisent au sein des établissements. La vigilance en radiothérapie repose sur différents systèmes de déclaration21 :

– Les incidents graves de matériovigilance mettant en cause un dispositif de radiothérapie doivent être signalés à l’Afssaps depuis plus de 10 ans

– Les événements significatifs liés à la radioprotection doivent être déclarés à l’Autorité de sûreté nucléaire (ASN) depuis 2007 et les événements indésirables graves liés aux soins font l’objet d’une expérimentation actuellement coordonnée par l’Institut de veille sanitaire (InVS).

– Certains événements qualifiés d’événements mixtes répondant à la fois aux critères de déclaration d’un événement significatif de radioprotection affectant un

19 Les indications actuellement en cours d’investigation sont les suivantes : tumeurs ORL, tumeurs du poumon inopérables ou de sarcome des membres, certains cancers du sein difficiles à traiter par des techniques conventionnelles, irradiations corporelles totales, dans le cadre du conditionnement pré-greffe de moelle osseuse, autres tumeurs à métastases multiples en raison de la possibilité d'irradiation des lésions en totalité en un seul passage 20 Selon la directive Euratom 97/43 et transcription en droit français. 21 Un bilan des événements significatifs de radioprotection et de matériovigilance déclarés entre juillet 2007 et juin 2008 a été réalisée par l’Afssaps et l’ASN et a révélé que sur la période expérimentale, 181 événements significatifs en radiothérapie externe relevant de l’exposition des patients à visée thérapeutique ont été déclarés au titre de la radioprotection à l’ASN et 87 signalements d’incident ou de risque d’incident grave concernant des dispositifs de radiothérapie ont été déclarés au titre de la matériovigillance à l’Afssaps.



patient soumis à une exposition à visée thérapeutique et à ceux d’un signalement à l’Afssaps au titre de la matériovigilance

V.3. Plan cancer 2009-2013 Le 2ème plan cancer22 , rendu public le 03 11 2009, se décline en 6 axes prioritaires dont les mesures la mesure 21 « Garantir l’accès un égal accès aux traitements et aux innovations » et la mesure 22 « Soutenir la radiothérapie » concernent la radiothérapie.

Parmi les actions qui découlent de ces mesures, 2 d’entre d’elles concerneraient plus particulièrement la radiothérapie innovante de très haute technicité avec :

– L’action 21.5 « promouvoir au niveau des pôles régionaux de cancérologie des actions nouvelles et émergentes ». Ces pôles auront en particulier la vocation à centraliser à leur niveau des appareils de radiothérapie de très haute technicité (Cyberknife® - RCMI par tomothérapie - ions lourds) sous le pilotage de l’INCa.

– L’action 22.1 « Soutenir la qualité et la sécurité des pratiques dans les centres de radiothérapie autorisés ». Il s’agit de :

� Élaborer des référentiels INCa sur la typologie et les niveaux de prise en charge adéquats pour des plateaux techniques territoriaux (standards) et régionaux (haute technicité),

� Accompagner les coopérations entre centres de radiothérapie et expérimenter de nouveaux outils pour permettre aux équipes de radiothérapie de réussir cet enjeu,

� Appliquer un cadre de fonctionnement pérenne à des situations d’exception géographique reconnues sous forme de Groupement de coopération sanitaire avec un centre d’appui,

� Suivre le dispositif en faisant évoluer l’observatoire actuel des données de radiothérapie pour recueillir de façon pérenne des données quantitatives et qualitatives,

� Adapter le financement de la radiothérapie aux enjeux actuels. Les modalités de déclinaison de ces mesures et actions sous le pilotage de l’INCa et en partenariat avec les différents acteurs restent à définir.

De nouvelles techniques de radiothérapies se développent avec pour l’objectif de focaliser les rayonnements sur la zone tumorale, d’épargner au maximum les tissus sains, et de pouvoir augmenter la dose délivrée à la tumeur. C’est le cas, en particulier, des technologies de très haute technicité, tomothérapie et la radiothérapie stéréotaxique corps entier, Cyberknife©, récemment disponibles en France tout comme la protonthérapie.

La radiothérapie est soumise à une forte réglementation : respect des principes de justification et d’optimisation issus de la directive européenne 97/43 Euratom, systèmes de déclaration auprès de différentes organismes de vigilance (AFSSAPS ASN InVS).

22 http://www.e-cancer.fr/Institut-National-Cancer/Actualites-Agenda/op_1-it_247-ta_1-id_3464-bakhistory_1-la_1-ve_1.html



VI. PRISE EN CHARGE PAR L’ASSURANCE MALADIE

VI.1. Prise en charge des actes d’hadronthérapie Les techniques d’hadronthérapie par protons et neutrons ont été évaluées en 2004 par l’ANAES qui a émis un avis un avis favorable avec recommandations particulières (formation, environnement, recueil de données).

Deux actes correspondants sont inscrits à la CCAM. Il s’agit de :

– ZZNL045 - Séance d'irradiation externe par protonthérapie

� Indications : tumeurs primitives de l'œil, tumeurs de l'enfant, chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne et du rachis

� Formation : spécifique à cet acte en plus de la formation initiale � Environnement : spécifique ; accélérateur circulaire � Recueil prospectif de données : nécessaire

– ZZNL046 - Séance d'irradiation externe par neutronthérapie

� Indication : tumeurs des glandes salivaires inopérables, sarcomes inopérables de bas grade et cylindromes (carcinomes adénoïdes kystiques) quelle que soit leur localisation

� Formation : spécifique à cet acte en plus de la formation initiale � Environnement : spécifique ; accélérateur circulaire � Recueil prospectif de données : nécessaire

Toutefois comme indiqué plus haut, la technologie par neutronthérapie n’est plus actuellement disponible en France avec la fermeture de l'Unité de Neutronthérapie d'Orléans d’Orléans en 2007.

VI.2. Prise en charge des soins reçus hors de Franc e La thérapeutique n’est pas actuellement disponible en France. Elle ne devrait être disponible qu’en 2014.

En l’état actuel de sa disponibilité actuelle (Allemagne, Japon), sa prise en charge devrait relever de la prise en charge de soins reçus hors de France.

La prise en charge de soins reçus hors de France est régie, dans le cadre d’un parcours de soins coordonné par la circulaire DSS/DACI/2005/235 du 19 mai 2005 relative aux modalités de mise en œuvre du décret n°2005-386 du 19 avril 2005 relatif (voir annexes pour détails).

La thérapeutique d’hadronthérapie par ions carbone n’est pas actuellement disponible en France. Seuls les actes de protonthérapie sont actuellement pris en charge. A ce stade, la prise en charge d’actes d’hadronthérapie par ions carbone relèverait de la prise en charge de soins reçus hors de France dans le cadre d’une coordination des soins avec accès aux centres allemands, japonais et bientôt italien.



VII. PATHOLOGIES CONCERNEES L’hadronthérapie par ions carbones est a priori destinée spécifiquement au traitement des tumeurs inopérables ou incomplètement résécables et radiorésistantes entourées de tissus sains radiosensibles. Ces circonstances limitent l’efficacité des radiothérapies classiques, y compris la protonthérapie conformationnelle avec modulation d’intensité et la protonthérapie.

A terme, les indications seraient toutes les tumeurs cancéreuses inopérables pour lesquelles la radiothérapie conventionnelle donnerait des résultats insuffisants estimée à 5% des cas traités.

VII.1. Indications principales Les indications qui ont été identifiées dans la littérature sont les suivantes :

– Carcinomes adénoïdes cystiques ;

– Tumeurs des sinus de la face et des glandes salivaires ;

– Mélanome muqueux ;

– Chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne ;

– Sarcomes du squelette axial et des tissus mous, non résécables ou en résection incomplète ;

– Récidives locales non résécables des cancers du rectum ;

– Hépatocarcinomes de grande taille (diamètre supérieur à 4-5cm).

– Mélanomes choroïdes et tumeurs oculaires ;

– Tumeurs de la prostate ;

– Tumeurs du col de l’utérus ;

– Tumeurs pulmonaires non à petites cellules de stade I.

VII.2. Stratégies thérapeutiques L’hadronthérapie par ions carbones est a priori destinée spécifiquement au traitement des tumeurs inopérables ou incomplètement résécables et radiorésistantes entourées de tissus sains radiosensibles.

L’ensemble des pathologies forme un groupe hétérogène pour lesquelles il existe une grande variété d’approches thérapeutiques allant de la chirurgie à la radiothérapie de très haute technicité, avec ou sans association de plusieurs de traitements23.

Les stratégies thérapeutiques actuelles sont complexes. Elles n’ont pas encore toutes faits l’objet de recommandations de bonnes pratiques.

Il a été identifié 3 recommandations françaises (2006-2008) concernant la prise en charge des patients adultes atteints de sarcome des tissus mous, de sarcome utérin ou de tumeur stromale gastro-intestinale (22), leur irradiation (23) ainsi que la prise en charge thérapeutique du patient atteint d'une tumeur maligne des glandes salivaires (lymphomes, sarcomes et mélanomes exclus) (24). Parmi les techniques de radiothérapie à très haute technicité, les techniques d’hadronthérapie, par protons, par ions carbone et par neutrons ont été inclues parmi les options thérapeutiques ou palliatives.

23 La place de la technologie d’hadronthérapie par ions carbone dans les stratégies thérapeutiques est hors champs de d’évaluation. Il n’a pas eu pour objectif de définir les stratégies de prise en charge des pathologies. Les données ci dessous concernent les principales indications. Elles ne peuvent être que parcellaires et données à titre d’informations complémentaires car elles n’ont pas été discutées en groupe de travail



Le critère d’orientation à la radiothérapie qui est majoritairement rapporté est la possibilité et/ou la qualité de l’exérèse chirurgicale (complète ou non) ; il n’a pas été identifié des critères basés sur la radiorésistance dans les recommandations.

VII.2.1. Carcinomes adénoïdes cystiques Selon les recommandations françaises, pour les carcinomes adénoïdes kystiques de la tête, du cou et des voies aéro-digestives supérieures, les traitements actuels sont la chirurgie et la radiothérapie complémentaire ou adjuvante (22,25).

Pour les maladies opérables le traitement de référence est l’association chirurgie tumorale suivie d’une radiothérapie complémentaire postopératoire. L’intérêt de cette radiothérapie est reconnu y compris en cas de résection macroscopiquement ou microscopiquement complète (26). Pour les maladies inopérable, la neutronthérapie disponible en France jusqu’en 2007 a fait partie des techniques de référence (27). En absence de neutronthérapie, la chimio-radiothérapie avec un sel de platine est recommandée (25). Avec cette dernière modalité les taux de contrôle locaux à 5 ans sont compris entre 20 et 50% selon le site tumoral pour les tumeurs non opérables (26,28).

Dans le cas d’association de radiothérapie par photons et de chimiothérapie dans les carcinomes adénoïdes cystiques inopérables ou en résection macroscopiquement incomplète, il a été rapporté des taux de contrôle local et locorégional à 5 ans de 56% et un taux de mortalité de 42,5% (26,28).

Une étude rétrospective publiée (n=23) en 2006 (29) a rapporté un taux de survie globale à 5 ans de 77% associé à un traitement par protonthérapie.

VII.2.2. Tumeurs des glandes salivaires Selon les recommandations françaises de 2008 de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer, les traitements actuels sont la chirurgie et la radiothérapie selon que les lésions soient opérables ou non opérables (24,28,30).

Pour les tumeurs des glandes salivaires opérables, toute histologie24 confondue il est recommandé :

– Une chirurgie tumorale et ganglionnaire si la résection25 est macroscopiquement ou microscopiquement complète et en absence de ganglions envahis;

– Une chirurgie tumorale et ganglionnaire suivie d’une radiothérapie postopératoire tumorale et ganglionnaire si la résection est macroscopiquement ou microscopiquement incomplète ou, en présence de ganglions envahis ou si la tumeur est de haut grade ou si la tumeur est classée26 T4

Pour les tumeurs des glandes salivaires inopérables toute histologie confondue, en résections R2 ou en rechutes locales, et en absence de traitement curatif, seul un traitement palliatif par chirurgie partielle et/ou radiothérapie voire chimio-radiothérapie (pas de protocole standard) est possible.

La radiothérapie exclusive est envisagée si a priori la chirurgie complète n’est pas réalisable. Dans cette modalité exclusive, les standards de dose sont dans le site

24 Carcinomes adénoïdes kystiques, adénocarcinomes mucoépidermoïdes, carcinomes à cellules acineuses, etc… 25 La définition du type d’exérèse (résection) résulte de la confrontation entre les comptes rendus chirurgical et anatomopathologique avec : R0 : in sano (berges saines et marge saine) ; R1 : résidu microscopique prouvé ou probable, correspond à une exérèse marginale ; R2 : résidu macroscopique 26 La classification TMN, Tumour Nodes Metastases, permet la classification de l’extension d’une tumeur, et ce quelle que soit la tumeur. Le T côte la taille de la tumeur, le N concerne le statut ganglionnaire. N0 indique l’absence et un autre chiffre signifient la présence d’un envahissement ganglionnaire régional. En fonction des organes, la signification de ce chiffre peut varier : Le M signe la présence ou non de métastases. M0 signifie l’absence de métastases à distance tandis que M1 (et parfois M2) traduisent la présence de métastases à distance (avec parfois une appréciation de leur nombre).



tumoral une dose totale équivalente à au moins 65 GyE et dans les aires ganglionnaires, une dose totale équivalente de 50 Gy.

Les options sont l’hadronthérapie (ions carbone ou neutrons) si réalisable en cas de reliquat tumoral macroscopique; la photonthérapie de haute énergie conformationnelle (photons ou électrons + photons) ou la RCMI (24) Dans ces recommandations, la radiothérapie de haute technicité dont l’hadronthérapie est envisagée comme une option palliative en absence de résection complète.

� Il a été rapporté par après irradiation par photons de tumeurs des glandes salivaires inopérables un taux de contrôle locorégional à 5 ans de 55% et un taux de survie spécifique de 45% à 5 ans (31). Après résection chirurgicale incomplète, les taux observés de contrôle locorégional et de survie spécifique à 5 ans ont été respectivement de 40% et 56% (31).

� Dans le cas de carcinomes des glandes salivaires traités par photons, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans compris entre 50% et 70% (2 études, n=95) (32,33) et un taux de survie globale à 5 ans de 70% (1 étude, n=45) (32).

� Dans le cas de tumeurs du sinus et de cavité nasale traitées par radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité, 2 études (n=120) (34,35) ont rapporté des taux de contrôles locale à 5 ans compris entre 58% et 70,7% et des taux de survie globales à 5 ans compris ente 58,5% et 65%.

VII.2.3. Mélanomes muqueux de la tête et du cou Les traitements actuels sont la chirurgie et la radiothérapie complémentaire ou adjuvante (19,36).

La chirurgie carcinologique radicale, monobloc et en marges saines est traditionnellement le traitement de référence, qu’il y ait ou non une atteinte ganglionnaire régionale ; la résécabilité tumorale doit toujours être évaluée afin de proposer cette chirurgie si elle est possible et acceptable (délabrement, possibilités de reconstruction) (19,36).

Toutefois, la chirurgie microscopiquement complète est rarement possible lorsque le volume tumoral initial est important ou s’il existe un envahissement des structures critiques de voisinage, pouvant compromettre de façon inacceptable le pronostic esthétique et fonctionnel ou encore, en présence d’une très fréquente invasion vasculaire et péri nerveuse (19,36).

L’incidence élevée de rechutes locales et régionales post opératoires, dues à des lésions initiales souvent multifocales et/ou à des embolies lymphatiques sous muqueux infra cliniques, justifie une irradiation complémentaire. La plupart des auteurs la recommandent en l’absence de chirurgie radicale (exérèse microscopique incomplète de type R1 ou macroscopique incomplète de type R2). Dans la majorité des séries publiées, elle améliore le contrôle loco-régional dans ces situations mais son influence sur la survie globale et sans rechute est incertaine (19).

La place de l’irradiation adjuvante, après chirurgie radicale en marges négatives est discutée par les experts, ainsi que l’irradiation ganglionnaire cervicale, comme alternative au curage. Un traitement médical systémique adjuvant par chimiothérapie ou thérapies ciblées, est toujours à discuter pour tenter de réduire le taux très élevé d’échec métastatique, son efficacité n’est pas démontrée à ce jour (19,36).



Dans le cas d’une association radiothérapie et chimiothérapie dans les mélanomes muqueux, il a été rapporté un taux de contrôle local à 5 ans de 60,7% avec un taux de survie sans progression et de survie globale à 5 ans respectivement de 10,7% et 17.9% (37).

Dans une revue systématique descriptive de Krengli et al. (19), dans le cas de radiothérapie seule après résection chirurgicale, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans compris entre 17% et 54%, et des taux de survie globale à 5 ans compris entre 17% et 31% pour des petites séries de patients (n=24 à 42) traités par des doses comprises entre 14- 70 GyE et 50-70 GyE hypofractionné par semaine. Dans le cas, de radiothérapie par photons seule, les taux de contrôle local à 5 ans compris entre 61% et 75% et des taux de survie globale à 5 ans étaient compris entre 18% et 25% pour des petites séries de patients (n=21 à n=28) traités par des doses comprises entre 50- 55 GyE et 50-70 GyE.

VII.2.4. Chordomes de la base du crâne Les traitements actuels sont essentiellement la protonthérapie et la photonthérapie en conditions stéréotaxiques.

Après la chirurgie partielle de réduction tumorale, le traitement par protonthérapie des chordomes de la base du crâne est considéré comme le traitement de référence. Il a été rapporté un contrôle local de 65 et 42% à 10 ans respectivement pour les hommes et les femmes (38) porteurs de volumineuses tumeurs, les volumes médian et moyen étaient respectivement de 46 et 57 ml avec des extrêmes de 4,6 à 190 ml (39). Les expériences européennes sont plus récente, 87,5 % de contrôle local à 3 ans en Suisse avec le spot scanning pour des tumeurs de 15,2 ml de volume médian (40) et 86,3% à 2 ans et 53,8% 4 ans à Orsay par combinaison photon - protons pour des tumeurs de volume médian 23 ml mais allant de 1 à 125 ml (41).

Les performances de la photonthérapie en conditions stéréotaxiques (Gammaknife) après résection chirurgicale maximale sont de 76 et 67% à 5 et 10 ans pour des tumeurs de volume moyen 20 ml (42). Après résection unique ou multiple le taux de contrôle local a été de 63% à 5 ans par photonthérapie en conditions stéréotaxiques (Gammaknife) pour des tumeurs nettement plus petites de volume moyen de 9.8 ml (43)).

Dans le traitement des chordomes de la base du crâne par protons ou par association radiothérapie par photons et protons, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans compris entre 50% et 70% et de 50% à 10 ans (38,40,44-47).

VII.2.5. Sarcomes des tissus mous et du squelette axial Selon les recommandations françaises, le traitement standard des sarcomes des tissus mous opérables d’emblée est l’association d’une exérèse chirurgicale élargie et d’une radiothérapie complémentaire (22). L’indication d’une radiothérapie exclusive est réservée aux patients refusant tout autre traitement (22,23).

Le traitement des sarcomes des tissus mous non opérables d’emblée constitue une indication d’une radiothérapie exclusive (22,23).

A titre d’option, lorsqu’une exérèse tumorale carcinologiquement satisfaisante et conservatrice de la fonction apparaît problématique, un traitement néoadjuvant peut être discuté, selon les caractéristiques cliniques de la tumeur et son siège, selon les facteurs de risque généraux et selon le contexte général (comorbidités). Les



alternatives sont une radiothérapie préopératoire ; une chimiothérapie préopératoire ou une procédure de membre isolé-perfusé, lorsqu’elle est réalisable.

De même, pour la prise en charge générale des sarcomes rétropéritonéaux la chirurgie initiale est cruciale. Chez des patients à haut risque de rechute, une radiothérapie conformationnelle préopératoire ou postopératoire peut être discutée (22,23).

Selon les dernières recommandations françaises de 2006, l’indication de radiothérapie exclusive a été réservée en pratique clinique, aux patients avec une tumeur inopérable ou refusant tout autre traitement (22,23,48). De même, certains de ces patients pourraient être de bons candidats à la neutronthérapie ou aux traitements par faisceaux de particules chargées (protons, ions carbones) (22,23). La neutronthérapie a été un traitement disponible en France jusqu’en 2007 (49,50).

L’association de radiothérapie et chimiothérapie concomitante et la radiothérapie après perfusion sur membre isolé en cours d’évaluation restent soumises à discussion (51-54).

– Ostéosarcomes et chondrosarcomes du squelette axial inopérables ou en résection macroscopiquement incomplète

Dans le cas d’association radiothérapie par photons et chimiothérapie en traitement d’ostéosarcomes et chondrosarcomes du squelette axial inopérables ou en résection macroscopiquement incomplète, il a été rapporté des taux de survie sans progression à 5 ans de 56% et de survie globale à 5 ans de 61% (55). Un taux de toxicité sévère tardive de 22,6% a été rapporté, incluant des fractures, ostéomyélites et nécroses cutanées (55).

Dans le traitement de chordomes sacrés par un traitement associant chirurgie, protonthérapie et photonthérapie (n=45), il a été rapporté un taux de contrôle local à 5 ans de 71% et un taux de survie globale à 5 ans de 82,5% (56).

Dans le traitement de chondromes cervicals par un traitement associant protonthérapie et photonthérapie (n=17), il a été rapporté un taux de survie globale à 5 ans de 48% (38).

– Sarcomes des tissus mous

La qualité de la chirurgie initiale est le principal facteur pronostic des sarcomes des parties molles (57,58). Sur 1031 patients traités par chirurgie et radiothérapie, 42% ont subi chirurgie initiale incomplète (R1 ou plus) et 39% ont présenté une rechute dont 30% de rechutes locales conduisant dans 90% des cas au décès du patient par la seule évolution locale (57). L’évolution locale a conduit au décès de 12% des patients. Malgré des taux de contrôle devenus très élevés, supérieurs à 80% par l’association chirurgie-radiothérapie, l’impact de la radiothérapie ou de la chimio-radiothérapie sur le risque de rechutes locales dans les cas défavorables est très limité : les taux de rechute restent proches des taux d’exérèses ≥R1 et la qualité de l’exérèse demeure le principal facteur pronostic (58,59). Un sarcome en résection incomplète reste donc une situation grave radiorésistante conduisant à plus de 80% de rechutes locales peu influencées par les traitements actuels.

Dans le traitement de sarcomes des tissus mous (R2, récidives ou non résécables) par des traitements de radiothérapie (1étude, n=112) (60) ou des traitements associant radiothérapie avec protonthérapie (1 étude, n=13) (61) ou neutronthérapie (1 étude, n=221) (62), il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans compris entre 45% et 58,4% et un taux de survie globale à 5 ans de 35% (1étude, n= 112).

VII.2.6. Récidive locale du cancer du rectum Dans le cas de rechutes pelviennes des cancers du rectum, il n’existe actuellement pas de standard unique.



L’exérèse chirurgicale est essentielle à la prise en charge (63-68). Elle est souvent associée à une chimio radiothérapie suivie de chimiothérapies adjuvantes incluant des thérapies ciblées pour limiter l’évolution métastatique. Des procédures palliatives peuvent être proposées en particulier : chimioradiothérapie palliative exclusive, technique ablative par hyperthermie type radiofréquence (69,70), dérivation digestive chirurgicale palliative, chimiothérapie palliative.

Le traitement chirurgical est actuellement le traitement de référence dans la récidive de cancer rectal pour lequel sont rapportés des taux de contrôle local de plus de 50%. La majorité des patients se voient associer une radiothérapie et chimiothérapie. Les taux de survie globale à 2 ans rapporté dans la littérature pour ces associations sont inférieurs ou égales à 45% (71).

Si le patient n’a pas été antérieurement irradié, l’irradiation est envisagée, soit dans le cadre d’une chimioradiothérapie exclusive néoadjuvante dont le niveau de dose est supérieur ou égale à 56Gy (72,73) soit dans le cadre d’une association chimioradiothérapie préopératoire et irradiation intraopératoire (74-76).

Si le patient a déjà été irradié, les antécédents d’irradiation sont discutés pour définir chacun des termes de l’association, quant à la dose totale d’irradiation, à son fractionnement et à la chimiothérapie. Il a été rapporté dans une étude de phase II de chimioradiothérapie hyperfractionnée un taux de 35% de résection R0 avec une survie à 5 ans de 2/3 des patients de l’étude (77).

A la suite d’un traitement associant irradiation antérieure, chimiothérapie et photonthérapie il a été rapporté un taux de contrôle local à 5 ans de 38,8% et un taux de survie sans récidive à 5 ans de 29,2% (77) dans une étude (n=59), et un taux de survie globale à 3 ans de 11% dans une autre étude (n=48) (78).

Le taux de contrôle local du cancer du rectum localement avancé (≥ T3 ou N+) traité par chimioradiothérapie puis par exérèse complété du mésorectum, (total mesorectum excision, TME) dépasse 90%. Il a été observé des taux de rechute locale compris entre 5 et 10% avec environ 14% des patients qui ont en même temps des métastases viscérales (79-81). Les traitements actuels de ces rechutes pelviennes très radiorésistantes sont variés mais peu efficaces en particulier en terrain déjà irradié (79-81). La survie médiane des patients en rechute locale est d’environ 12 mois avec pratiquement aucun survivant à 3,5 ans de la rechute (78,82).

A partir de l’incidence du cancer du rectum en France (environ 13800 cas / an) déterminé dans le cadre du réseau FRANCIM « survie des patients atteints de cancers en France publiée en 2007, il est estimé que cette situation concerne potentiellement de 600 à 1000 patients par an en France.

VII.2.7. Hépatocarcinomes de grande taille Les hépatocarcinomes constituent un groupe extrêmement hétérogène tant sont nombreux les paramètres qui influencent les conditions thérapeutiques et pronostiques : état hépatique sous-jacent, comorbidités, nombre et taille des lésions hépatiques, existence de métastases, âge du patient et état de dépendance alcoolique, etc…

Les hépatocarcinomes sont les principales tumeurs primitives du foie. Leur taux de survie globale à 3 et 5 ans est respectivement de 11 et 6% d’après les données du réseau FRANCIM « survie des patients atteints de cancers en France publiée en 2007 (83). En France, ils se développent essentiellement sur foie pathologiques dans un contexte cirrhotique (90%) ou plus rarement post-hépatique sans cirrhose. L’impact de la tumeur est variable selon l’état hépatique : plus celui-ci est compromis moins l’impact de la tumeur sur la survie est important et inversement



(84). Les situations où le foie est relativement peu altéré permettent des traitements plus agressifs par chirurgie (85) ou chimio-embolisation (86).

Compte tenu de l’hétérogénéité de la pathologie, les approches sont multiples et très spécialisées Il existe donc de nombreuses techniques de référence (84).

Les principaux objectifs sont de détruire la ou les tumeurs lorsque c’est possible par diverses procédures ablatives allant de la greffe hépatique à la destruction ciblée par hyperthermie (radiofréquence RF, ultrasons de puissance USP…) et passant par toutes les formes de chirurgie.

Lorsque la destruction de la tumeur est impossible, il s’agit de traiter par chimiothérapie avec ou sans embolisation des tumeurs, voire de mettre en place des soins palliatifs dans de très nombreux cas de maladies avancées sur cirrhose décompensée. Entre ces deux extrêmes se situent les indications de destruction locale (87) et de radiothérapie (88,89) pour des tumeurs solitaires ou peu nombreuses chez des patients inopérables.

Il existe plusieurs techniques de destruction non chirurgicales. Il s’agit essentiellement de l’hyperthermie localisée et de la radiothérapie. L’hyperthermie est limitée par la taille des lésions, leur nombre éventuellement, la proximité d’un gros vaisseau sanguin, le caractère légèrement invasif pour la radiofréquence en cas de trouble de coagulation, la nécessité d’une maitrise du mouvement respiratoire pour les ultrasons de puissance.

La radiothérapie est limitée par l’extrême radiosensibilité hépatique (dose de tolérance globale de 25 Gy) et par le volume des lésions (diamètre inférieure à 3-4 cm), au delà duquel le volume de tissu sain irradié est considéré comme trop important (84,90).

Lorsque le volume tumoral et /ou l’hépatopathie deviennent trop importants, la protonthérapie est proposée pour les patients non métastatiques ayant le moins de comorbidités (91-93). Actuellement cette population très minoritaire représente moins de 5% des cas soit 100 à 200 patients sur le total de 4200 par an en France (données FRANCIM, 2007). La survie à 5 ans avec les traitements actuels est estimée être inférieure à 10% (88,89).

L’hadronthérapie par ions carbones est a priori destinée spécifiquement au traitement des tumeurs inopérables ou incomplètement résécables et radiorésistantes situées dans un contexte de tissus sains radiosensibles.

L’ensemble des pathologies concernées forme un groupe hétérogène pour lesquelles il existe une grande variété d’approches thérapeutiques allant de la chirurgie à la radiothérapie de très haute technicité, avec ou sans association de plusieurs autres traitements. Les stratégies thérapeutiques actuelles sont complexes et toutes n’ont pas encore faits l’objet de recommandations de bonnes pratiques.

Il a été identifié 3 recommandations françaises (2006-2008) concernant la prise en charge des patients adultes atteints de sarcome des tissus mous, de sarcome utérin ou de tumeur stromale gastro-intestinale, leur irradiation ainsi que la prise en charge thérapeutique du patient atteint d'une tumeur maligne des glandes salivaires (lymphomes, sarcomes et mélanomes exclus). Parmi les techniques de radiothérapie à très haute technicité, les techniques d’hadronthérapie, par protons, par ions carbone et par neutrons ont été inclues parmi les options thérapeutiques ou palliatives.

Le critère d’orientation à la radiothérapie qui est majoritairement rapporté est la possibilité et/ou la qualité de l’exérèse chirurgicale (complète ou non) ; il n’a pas été identifié des critères basés sur la radiorésistance dans les recommandations.



Carcinomes adénoïdes cystiques

Selon les recommandations françaises de 2006, pour les carcinomes adénoïdes kystiques de la tête, du cou et des voies aéro-digestives supérieures, les traitements actuels sont la chirurgie et la radiothérapie complémentaire.

Pour les lésions inopérables, la radiothérapie de très haute technicité, fait partie des techniques de référence : avec la protonthérapie et la neutronthérapie, disponible en France jusqu’en 2007. Une étude rétrospective publiée (n=23) en 2006 a rapporté un taux de survie globale à 5 ans de 77% associé à un traitement par protonthérapie.

Tumeurs des glandes salivaires

Selon les recommandations françaises de 2008, pour les tumeurs des glandes salivaires inopérables toute histologie confondue, en résections R2 ou en rechutes locales, et en absence de traitement curatif, seul un traitement palliatif par chirurgie partielle et/ou radiothérapie voire chimioradiothérapie (pas de protocole standard) est possible. La radiothérapie de très haute technicité dont l’hadronthérapie (ions carbone ou neutrons) est envisagée comme une des options palliatives en absence de résection complète, tout comme la radiothérapie de haute énergie conformationnelle et la RCMI (taux de contrôle local à 5 ans 60% -70%, taux de survie globale à 5 ans 60% - 65%).

Mélanomes muqueux de la tête et du cou

Les traitements actuellement proposés mélanomes muqueux de la tête et du cou sont la chirurgie si elle est possible et acceptable (localisation de structures critiques voisines, délabrement, possibilités de reconstruction) et la radiothérapie complémentaire, en particulier, en absence d’exérèse complète. En l’absence d’exérèse complète, l’irradiation complémentaire améliore le contrôle loco-régional dans ces situations dans la majorité des séries publiées, mais son influence sur la survie globale et sans rechute est incertaine.

Chordomes de la base du crâne

Les traitements actuels des chordomes de la base du crâne sont essentiellement la protonthérapie après la chirurgie partielle de réduction tumorale et la radiothérapie en conditions stéréotaxiques. Des taux de contrôle local à 5 ans compris entre 50% et 70% ont été rapportés pour des traitements par protonthérapie. Des taux de control local à 5 ans compris entre 63% et 76% selon le volume tumoral ont été rapportés pour un traitement de radiothérapie en conditions stéréotaxiques après résection chirurgicale maximale.

Sarcomes des tissus mous et du squelette axial

Selon les recommandations françaises de 2006, le traitement standard des sarcomes des tissus mous opérables d’emblée est l’association d’une exérèse chirurgicale élargie et d’une radiothérapie complémentaire.

Selon les dernières recommandations françaises de 2006, l’indication de radiothérapie exclusive a été réservée en pratique clinique, aux patients avec une tumeur inopérable ou refusant tout autre traitement. De même, il a été indiqué que certains de ces patients pourraient être de bons candidats à la neutronthérapie ou aux traitements par faisceaux de particules chargées incluant la protonthérapie et les ions carbone.

La protonthérapie a été associée aux traitements dans plusieurs séries de patients présentant des ostéosarcomes et chondrosarcomes du squelette axial inopérables ou en résection macroscopiquement incomplète ou des chondromes cervicales et des sarcomes des tissus mous. Selon les localisations, et les associations, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans compris entre 45% et 71% et des taux de survie globale à 5ans compris entre 35% et 82%.



Récidives locales des cancers du rectum

Pour les récidives locales des cancers du rectum, il n’existe actuellement pas de standard unique ; les options sont nombreuses et complexes.

Le traitement chirurgical est actuellement essentiel à la prise en charge dans la récidive de cancer rectal pour lequel ont été rapporté des taux de contrôle local de plus de 50%. La majorité des patients se voient associer une radiothérapie et une chimiothérapie, incluant des thérapies ciblées pour limiter l’évolution métastatique en particulier dans les procédures palliatives et selon des modalités qui sont définies en fonction des antécédents d’irradiation. Les taux de survie globale à 2 ans rapporté dans la littérature pour ces associations sont inférieurs ou égales à 45%.

Hépatocarcinomes de grande taille (diamètre supérie ur à 4-5cm)

Les hépatocarcinomes constituent un groupe extrêmement hétérogène avec de paramètres influencent les conditions thérapeutiques (état fonctionnel hépatique, cirrhose, nombre et taille des lésions, métastases, comorbidités).

Compte tenu de l’hétérogénéité de la pathologie, les approches sont multiples et très spécialisées incluant la chirurgie, la greffe hépatique, les techniques de destruction ciblée par hyperthermie (radiofréquence, ultrasons focalisés de haute intensité) ainsi que la radiothérapie pour des tumeurs uniques ou peu nombreuses chez des patients inopérables.

La radiothérapie est limitée par l’extrême radiosensibilité hépatique et par le volume des lésions (diamètre inférieure à 4 cm), au delà duquel le volume de tissu sain irradié est considéré comme trop important Lorsque le volume tumoral et /ou l’hépatopathie deviennent trop importants, la protonthérapie est proposée pour les patients non métastatiques ayant le moins de comorbidités.

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METHODE

I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE

I.1. Sources d’informations Les sources d’informations consultées ont été les suivantes: Medline (National Library of Medicine, États-Unis) ; The Cochrane Library (Grande-Bretagne) ; National Guideline Clearinghouse (États-Unis) ; HTA Database (International network of agencies for health technology assessment - INAHTA); Sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié ; Sites Internet des organismes compétents dans le domaine étudié.

I.2. Stratégie et résultats de la recherche La recherche a été effectuée en décembre 2009. Une veille documentaire a été réalisée lors du processus de l’évaluation.

La stratégie d’interrogation de Medline précise les termes de recherche utilisés pour chaque sujet ou type d’étude et la période de recherche. Les termes de recherche sont soit des termes issus d’un thesaurus (descripteurs du MESH pour Medline), soit des termes du titre ou du résumé (mots libres). Ils sont combinés en autant d’étapes que nécessaire à l’aide des opérateurs « ET » « OU» « SAUF ». Une présentation synthétique sous forme de tableau (tableau ci dessous) reprend les principales étapes et souligne les résultats en termes de nombre de références obtenues par sujet ou par type d’études sur une période donnée.

La recherche documentaire Medline réalisée a identifié 97 publications.

Tableau 4. synthèse de la recherche documentaire.

Type d’étude Nombre

Base(s) bibliographique(s) : Medline ; Langue : français, anglais ; Date : pas de limite Termes utilisés : ((Carbon OR Carbon radioisotopes/therapeutic use)/descriptor OR (Carbon beam OR carbon ion* OR carbon particle* OR carbon radiation OR hadron therap* OR hadrontherap*)/title,abstract OR (carbon OR hadron*)/title) AND (Neoplasms/descriptor OR (neoplasm* OR cancer* OR carcinoma*)/title,abstract) AND (Radiotherapy/descriptor OR radiotherapy/subheading OR (radiotherapy OR radiation therapy)/title,abstract) * troncature Guidelines 2 Méta-analyses, revues systématiques 3 Essais cliniques contrôlés 3 Etudes de cohortes 5 Essais cliniques non contrôlés, études observationnelles 12 Revues 31 Autres types d’études 41

Total 97

II. SELECTION DES DOCUMENTS Une première analyse a été réalisée sur la base des résumés conduisant à la sélection de 41 publications. Une deuxième sélection a été réalisée sur la base des critères d’exclusions et d’inclusions décrits ci après.



II.1. Critères d’inclusion – Rapports d’évaluations, bulletins de veille technologique, revues systématiques

descriptives, études comparatives et non comparatives; communications scientifiques ;

– Rapportant les résultats d’efficacité ou de sécurité les plus récents;

– Sur les effectifs les plus importants ;

– Sur les durées de suivi les plus importantes

II.2. Critères d’exclusion – Publications portant sur les mécanismes biologiques,

– Publications incluses dans les métaanalyses ou revue systématique ; avec résultats préliminaires d’une étude publiée intégralement depuis ou ayant donné lieu à plusieurs publications ;

– Publications présentant des données chiffrées incomplètes ou incohérentes, impossibilité de recalculer les données, manque d’informations sur les effectifs pris en compte dans certaines parties de l’analyse ;

– Études de faibles effectifs <15 ;

II.3. Critères d’évaluation Les éléments qui ont été recherchés ont été les suivants :

– Efficacité : taux de contrôle local, taux de récurrence, survie (globale, spécifique, actuarielle, sans rechute)

– Sécurité : toxicité27 aigue, toxicité tardive

– Critères techniques : dose, fractionnement, fréquence

Pour chaque critère, la recherche d’une réponse a été menée par ordre décroissant de niveau de preuve (métaanalyse, revue systématique descriptive, études comparatives non comparatives), selon la date la plus récente et selon les effectifs les plus importants.

II.4. Limites de l’analyse Pour l’ensemble des indications, l’analyse est rendue difficile pour les raisons suivantes :

– Faible niveau de preuve de la littérature (études non randomisées, non comparatives, rétrospectives, comparaisons historiques de sous groupes)

– Communications scientifiques,

– Étude de faisabilité technique, ou d’escalade de dose (phase I et phase I/II)

– Hétérogénéité des patients inclus dans les études :

� Différents critères d’inclusions � Différents stades et formes de la maladie (non indiqués ou non distingués) � Niveaux de précision différents selon les pathologies

– Hétérogénéité des protocoles de traitement (dose, fractions)

– Hétérogénéité des traitements concomitants (variables ou non précisés)

27 Les effets secondaires peuvent être divers et variés suivant la localisation de l'irradiation. Dans tous les cas, on distingue la toxicité aigüe (quelques jours après le traitement et jusqu'à 6 mois) de la toxicité tardive (après 6 mois). De manière globale, la toxicité aigüe touche surtout les tissus à renouvellement rapide comme la peau, les muqueuses, la moelle osseuse. La toxicité tardive regroupe les effets secondaires qui sont irréversibles et touche essentiellement les tissus de soutien, avec développement d'une fibrose



– Hétérogénéité des critères de jugements (variables ou non définis ou non déterminés)

III. LITTERATURE ANALYSEE A l’issue de la sélection, 18 documents, toutes indications confondues, et incluant 3 recommandations, 1 revue systématique descriptive, 1 méta-analyse et 13 autres publications ou communications scientifiques ont été sélectionnés pour l’analyse.

III.1.1. Recommandations françaises en cancérologie Il a été identifié 3 recommandations françaises [2006 -2008] « Standards, Options et Recommandations » (SOR) en cancérologie initiées par la Fédération nationale des Centres de Lutte contre le Cancer.

III.1.2. Revue systématique descriptive Sur les 6 revues systématiques descriptives identifiées (4,6,11,13,94-96), seule la plus récente revue systématique descriptive publiée par Lodge et al. (96) en 2007 a été sélectionnée. Elle a eu pour objectif de réaliser une synthèse des résultats par hadronthérapie incluant les neutrons, les protons et les ions lourds28 (carbone, hélium et autres) avec la méthodologie suivante : recherche systématique auprès de 11 bases de données sur une période sans limite de temps jusqu’en janvier 2007, sélection des études non dupliquées de plus de 20 patients et avec un suivi minimal de 2 ans.

Les auteurs ont proposé une comparaison indirecte entre les différentes techniques de radiothérapie : radiothérapie conventionnelle, hadronthérapie par ions, protonthérapie et radiothérapie stéréotaxique.

III.1.3. Autres publications Quatorze publications, incluant 1 méta-analyse, ont été identifiées concernant 11 indications, pour un ensemble de 22 études rétrospectives et prospectives.

À ce jour, les données sont essentiellement issues des centres d’hadronthérapie japonais NIRS, ainsi que du centre allemand GSI.

Les études décrites par les auteurs de phase I/II sont des études d’escalade de dose (incluant un ou plusieurs protocoles comprenant des séries de patient avec des doses variables puis une ou des séries de patients avec une dose fixe).

Les études décrites par les auteurs de phase II sont des études avec un protocole à dose fixe.

Les informations sont détaillées dans la suite du document.

Les résultats publiés pour une indication peuvent correspondre à la synthèse de plusieurs études de phase I/II et de phase II réalisés par le même centre.

Lorsque les résultats ont été soumis à publications successives, ou à publications avec analyse en sous-groupes ou à des communications scientifiques lors de congrès de spécialité sur l’hadronthérapie, seuls les plus récents ont été sélectionnés.

Les résultats les plus récents des centres japonais présentés au congrès, Joint symposium on carbon ion radiotherapy, de mars 2009 ont été préférentiellement sélectionnés car le nombre de patients et la durée de suivi sont les plus importants.

Des résultats complémentaires issus d’analyse en sous groupe ont été sélectionnés pour avoir des informations complémentaires sur des populations individualisées.

28 Terme utilisé par les auteurs, voir lexique pour détail



Pour chaque indication, les résultats les plus récents qui ont été rapportés concernaient le contrôle local, la survie globale et les événements indésirables (toxicités aigües et tardives). Ces résultats sont détaillés dans la suite de ce document et dans le rapport préparatoire. Une synthèse des caractéristiques de ces études par indication est présentée dans le tableau ci dessous.

Tableau 5. Synthèse descriptive des études, toutes indications

Indications

auteurs date

Type étude

Date Effectif Traitement

Remarques Publications associées

Carcinomes adénoïdes cystiques Mizoe et al., 2009 (97)

prospective phase II protocole

9602

1997-2008

107 64 GyE (16 f- 4 s) 52,8 GyE (18f-6s)

• Communication scientifique • Population globale (n=330) avec une analyse de sous groupes : carcinomes adénoïdes cystiques (n=1007) pour les résultats d’efficacité, non individualisée pour les complications • 2 Publications associées (98,99)

Schulz-Ertner et al., 2005 (100)

Prospective Phase II

- 29

Photon 54 GyE (5 f-s)

52,8 GyE (18f-6s) boost C-ion 18 GyE (3 f)

• Analyse comparative 2 groupes historiques (photothérapie + boost C-ion, n=29) et (photothérapie, n=34) • 3 Publications associées Schulz-Ertner (101-103)

Tumeurs des sinus de la face Mizoe et al., 2009 (97)


9602

1997-2008

117 64 GyE (16 f- 4 s) 52,8 GyE (18f-6s)

• Communication scientifique • Population globale (n=330) avec une analyse de sous groupes : sinus et cavité nasale (n=117) pour les résultats d’efficacité, non individualisée pour les complications • Publications associées (98,99,104)

Carcinomes glandes salivaires

Mizoe et al., 2009 (97)


9602

1997-2008

31 64 GyE (16 f- 4 s) 52,8 GyE (18f-6s)

• Communication scientifique • Population globale (n=330) avec une analyse de sous groupes : glandes salivaires (n=31) pour les résultats d’efficacité, non individualisée pour les complications • 3 Publications associées (98,98,99)

Mélanomes muqueux

Mizoe et al., 2009 (97)


9602

1997-2008

100

64 GyE (16 f- 4 s) 52,8 GyE (18f-6s)

• Communication scientifique • Population globale (n=330) avec une analyse de sous groupes : mélanomes muqueux (n=100) pour les résultats d’efficacité, non individualisée pour les complications • 3 Publications associées (98,98,99)

Mizoe et al., 2009 (97)

prospective phase II

protocole 007

2001-2008

75

57.6GyE (16f-4s)

• Communication scientifique • Analyse de sous groupe (n=75), de patients traités avec une chimiothérapie adjuvante • 2 Publications associées (98,99)

Yanagi et al., 2009 (105)


1994-2004

72 64 GyE (16 f- 4 s) 52,8 GyE (18f-6s)

• Analyse d’un sous groupe (n=72) patients traités avec C-ion en 1ère intention sur une série de 152 patients



Chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne


prospective phase I/II

1998-2005

96 60 - 70 CGE (20f-3s)

• Analyse sous groupe (n=96) chordomes • publications associées (101,106-109)

Combs et al., 2009 (110)


1998-2005

17 60 GyE [60-66,6] (20f-7f/s)

• Analyse de sous groupe population jeune <21 ans (n=17) incluant chordomes (n=7) et chondrosarcomes (n=10) • uniquement résultats sur la sécurité

Takahashi et al., 2009 (111)


- 32 57,6 CGE 60, 8 CGE

• Population globale chordomes ayant subi résection chirurgicale (n=32) avec analyse comparative de 3 sous groupes : groupe avec c-ion (n=9), groupe avec photon/protonthérapie (n=12), groupe sans traitement de radiothérapie (n=11)



1998-2005

54 60 CGE (7f) • Analyse de sous groupe (n=54) chondrosarcomes 3 publications associées (101,106,109)

Sarcomes du squelette axial, sarcomes des tissus mous, non résécables ou en résections incomplètes Kamada 2009 (113)


1996-2000

57 52.8-73.6 GyE (16f-4s)

• Communication scientifique

Kamada 2009 (113)

prospective phase I/II phase II

2000-2008

331 70,4 GyE 73,4 GyE 67,2 GyE 64,0 GyE

• Communication scientifique

Kamada et al., 2009 (113)


1996-2008

388 52.8-73.6 GyE (16f-4s)

70,4 GyE 73,4 GyE 67,2 GyE 64,0 GyE

• Communication scientifique • Population globale (n=388) avec analyse en sous groupes : ostéosarcomes du tronc (n=65), chondrosarcomes (n=63), chordomes (n=126) • 3 publications associées (114-116)

Récidives non résécables des cancers du rectum Yamada et al., 2009 (71)


2001-2008

100 67.2- 73.6 GyE (16 f-4 s)

• Communication scientifique • Analyses-en sous groupe selon la dose totale

Hépatocarcinomes uniques de grande taille : Kato et al., 2009 (117)

prospective phase I/II protocole

9401 protocole

9603

1995-2003

100 49,5 à 79,5 Gy E (12, 8 puis 4f)

phase II protocole

0004

1995-2003

47 52.8 GyE (4 f)

phase II protocole

0202

2003-2009

69 52.8 GyE (4 f)

• Communication scientifique • Analyse de sous groupe selon la dose totale • Analyse sur un sous groupe (n=16) selon taille de la lésion 3-5cm et fonction hépatique (score Child-Pugh grade A) • 1 publication associée (118)

Mélanomes choroïdes tumeurs oculaires Hirasawa et al., 2007 (119)


55 60,0 Gy E 77,0 Gy E

85 Gy E (5f)



Tsuji et al., 2007 (13)


59 70-85 Gy E (5f)

Cancer de la prostate Lodge et al., 2007 (96)

revue systématique descriptive

1993-2006

201 66,0 GyE (20 f-5s) • Revue systématique descriptive (3 études, n=201) • 3 publications associées ou incluses dans la revue (120,121)

Ishikawa et al., 2008 (122)


2000-2003

175 66,0 GyE (20 f-5s) • Analyse d’un sous groupe (n=175), uniquement résultats de sécurité

Cancer du col de l’utérus

Lodge et al., 2007 (96)

revue systématique descriptive phase I/II

1993-2006

49 35,2- 48,0 GyE 52,8- 72,0 GyE 44,8 GyE (16f) 72,8 GyE (8f)

• Revue systématique descriptive (2 études, n=49) protocole 9403 protocole 9702 • 2 publications associées ou incluses dans la revue (123,124)

Cancer pulmonaire NSCL (non à petite cellule de stade I) Grutters et al., 2009 (125)

métaanalyse phase I/II phase II

à 2008

210 72GyE (9f-3s) 59- 95 GyE (9-18f-3-

6s) 53- 60 GyE (4f-1s)

• Métaanalyse (3 études, n=210) • Analyse comparatives traitement par C-ion, proton (5 études, n=180), radiothérapie stéréotaxique (11 études, n=895), radiothérapie conventionnelle (11 études, n=1346) • 4 publications associées ou incluses dans la revue (126,127,127,128)

Sugane et al., 2009 (129)

phase I/II

1999-2003

28 72GyE (9f-3s) 59- 95 GyE (9-18f-3-

6s) 53- 60 GyE (4f-1s)

• Analyse de sous groupe patients âgés (> 80 ans= (n=18)



RESULTATS

I. RECOMMANDATIONS ET REVUE SYSTEMATIQUE DESCRIPTIV E

I.1.1. Recommandations françaises en cancérologie Les 3 recommandations françaises [2006 -2008] concernaient la prise en charge et l’irradiation des patients adultes atteints de sarcome des tissus mous, de sarcome utérin ou de tumeur stromale gastro-intestinale, ainsi que la prise en charge thérapeutique du patient atteint d'une tumeur maligne des glandes salivaires (lymphomes, sarcomes et mélanomes exclus).

Parmi les techniques de radiothérapie à très haute technicité, l’hadronthérapie, par protons, par ions carbone et par neutrons a été incluse parmi les options thérapeutiques ou palliatives dans quelques indications.

Le critère d’orientation vers la radiothérapie qui est majoritairement rapporté est la possibilité et/ou la qualité de l’exérèse chirurgicale (complète ou non) ; il n’a pas été identifié de critères basés sur la radiorésistance dans les recommandations.

Les recommandations sont détaillées pour chaque indication dans la suite de ce document pour préciser les stratégies thérapeutiques actuellement préconisées et éventuellement leurs résultats.

I.1.2. Revue descriptive systématique La revue systématique descriptive publiée par Lodge et al. en 2007 a porté sur les indications suivantes : les tumeurs de la tête et du cou (carcinomes adénoïdes cystiques; chordomes, chondrosarcomes de la base du crâne); les tumeurs oculaires, les tumeurs urogénitales et gastro-intestinales; les tumeurs pulmonaires non à petites cellules.

– Dans les carcinomes adénoïdes cystiques, les auteurs ont estimé que les résultats obtenus par hadronthérapie par ions lourds29 étaient supérieurs à ceux obtenus par radiothérapie conventionnelle.

– Dans les autres indications de la tête et du cou, les tumeurs oculaires, du système nerveux central incluant les chordomes de la base du crâne, les auteurs ont estimé que les résultats obtenus par l’hadronthérapie par ions lourds étaient similaires à ceux obtenus par protonthérapie.

– Dans l’indication des tumeurs pulmonaires non à petites cellules, les auteurs ont estimé que les résultats obtenus par l’hadronthérapie par ions lourds étaient similaires à ceux obtenus par radiothérapie stéréotaxique.

– Dans les tumeurs de la prostate, tumeurs pelviennes, sarcomes et les tumeurs gastro-intestinales, les auteurs ont estimé que les résultats obtenus ne permettaient de conclure définitivement sur la technologie par ions lourds.

Cependant, selon les auteurs, toutes indications confondues, les données contrôlées comparatives disponibles en 2007 étaient insuffisantes pour une conclusion définitive sur l’efficacité de l’hadronthérapie, protons et ions lourds. La protonthérapie semblait devenir une option dans certaines tumeurs oculaires et de la base du crâne. Les auteurs ont estimé que l’hadronthérapie par ions lourds relevait encore de la recherche clinique.

Les résultats et les conclusions concernant l’hadronthérapie par ions carbone ainsi que ceux obtenus avec les autres techniques de radiothérapies sont détaillés pour chaque indication dans la suite du document.

29 Terme utilisé par les auteurs, voir lexique pour détail



II. CARCINOMES ADENOIDES CYSTIQUES (TETE ET DU COU) Les équipes allemandes et japonaises ont présenté les résultats de 2 études ayant inclus des patients atteints de carcinomes adénoïdes cystiques et qui ont donné lieu à plusieurs communications scientifiques et publications (97-100,100,101,103).

Dans une étude de phase II, protocole 960230, réalisée par l’équipe de Mizoe (97-99) au NIRS, entre avril 1997 et août 2008, 107 patients sur les 330 qui ont été inclus présentaient de tumeurs adénoïdes carcinomes cystiques, prouvées histologiquement, mesurables et localisées dans la sphère ORL. Le traitement a consisté en une irradiation exclusive par ions carbone à la dose de 64GyE en 16 fractions et 4 semaines ou à la dose de 52.8 GyE en 18 fractions et 6 semaines. Le taux de contrôle local à 5 ans était de 74% et le taux de survie globale à 5 ans de 68%. Les taux de toxicité précoce et tardive n’ont pas été individualisés pour les groupes inclus dans l’étude 9602 :

En ce qui les résultats de sécurité de l’étude 9602 (97-99), les taux de complications ont été rapportés pour l’ensemble de la population (n=330) avec 5% (15 patients) réactions précoces cutanées de grade 3 ; 14% (45 patients) de réactions précoces des muqueuses de grade 331, pas de réactions supérieures au grade 3. Les taux de toxicité tardive ont été de 2% (7 patients) de réactions cutanée de grade 2 et 3% (8 patients) de toxicité des muqueuses de grade 2. Aucun événement de grade supérieur n’a été rapporté.

Une étude de phase I/II ayant porté sur 29 patients atteints de CAC a été rapportée par l’équipe de Schulz-Ertner et a fait l’objet de plusieurs publications en 2005 sur 29 patients (100), en 2004 sur 21 patients CAC, sous groupe des 152 traités dans le centre allemand (101), en 2003 sur 19 patients (103).

Cette étude a eu pour objectif d’évaluer la faisabilité et les toxicités d’un traitement combiné par photons et ions carbone dans le traitement de carcinomes adénoïdes kystiques localement avancé.

Le traitement a consisté en une 1ère irradiation en photons à la dose de 54Gy suivie d’un boost, complément de dose très localisé, avec les ions carbone de 18GyE (3 fractions de 6GyE). L’irradiation par photons était délivrée à raison de 1.8Gy par fractions, 5 fois par semaine délivrée en mode conformationnelle, stéréotaxique ou avec modulation d’intensité. La dose maximale aux nerfs optiques, chiasma et tronc cérébral a été maintenue inférieure à 54Gy. Aucune interruption de traitement ne fut observée. Le suivi médian a été de 16 mois (2 – 60 mois).

Les taux de contrôle local à 2 et 4 ans étaient de 77.5%. Les taux de survie globale à 2 et 4 ans étaient respectivement de 86.6% et 75.8% et les taux de survie sans récidive à 2 et 4 ans respectivement de 71.5% et 53%.

Les résultats sur le groupe de 29 patients ont été comparés à ceux d’un groupe de 34 patients traités uniquement par radiothérapie par photons par le groupe allemand sur la même période. Une différence significative (p=0,08) a été rapportée entre les 2 groupes avec des taux de contrôle local régional à 4 ans de, respectivement 77,5% pour le groupe (radiothérapie par photon + boost ion carbone) et de 24,6% pour le groupe (radiothérapie par photon seule). Les taux de survie globale et de

30 Le protocole 9602 a inclus 330 patients (333 lésions) avec 107 adénomes carcinoïdes cystiques, 100 mélanomes malins, 38 adénocarcinomes, 19 carcinomes cellulaires squameux, 13 adénocarcinomes papillaires, 11 adénocarcinomes mucoépidéermoides, 6 ostéosarcomes, 34 autres types 31 Selon les définitions du Radiation Therapy Oncology Group, Score RTOG :: grade 0 � aucun effet secondaire, grade 1 � symptômes mineurs ne nécessitant aucun traitement et n’affectant pas la qualité de vie du patient, grade 2 � idem à grade I mais nécessitant un traitement occasionnel en ambulatoire, grade 3 � complications significatives nécessitant un acte diagnostic ou une intervention chirurgicale mineure ou de caractère persistant, nécessitant un traitement à long terme pour le contrôle symptomatique, grade 4� complications nécessitant une intervention chirurgicale majeure (ex. : laparotomie, colostomie ou cystectoïmie) ou une hospitalisation prolongée, grade 5 � complications fatales.



survie sans récidive à 4 ans étaient de 77,9% pour le groupe (radiothérapie par photon seule) et n’étaient pas significativement différents (p=0,64) de ceux traités en complément avec les ions carbone.

Deux patients (6,5%) ont présenté une mucite aiguë de grade 3 dans le groupe traité avec le boost par ions carbone. Les taux de toxicité tardive ont été inférieurs à 5% pour les 2 groupes. Aucune toxicité tardive de grade 3-4 n’a été rapportée.

Au total, dans 2 études de phase I et II allemande et japonaise (n=136) ont rapporté les résultats, avec des protocoles associant radiothérapie par photon (54 GyE photon) et radiothérapie par ion carbone (18 GyE en 6 fractions) ou un traitement uniquement par ions carbone (48,6-64,0 Gy E en 16-18 fractions). Les taux de contrôle local étaient compris entre 77,5% et régional, les taux de survie globale à 4 ans étaient de 75,8% pour 1 étude et de % à 5 ans pour une étude. Le taux de contrôle local régional à 4 ans été significativement supérieure par comparaison avec un groupe de patient traités par radiothérapie par photon seulement (77,5% versus 26,6%, p=0,06) mais aucune différence significative n’a été rapporté pour les taux de survie globale à 4 ans (75,8% versus 77,9%, p=0,64) et les taux de survie sans récidive à 4 ans (53% versus 23,6%, p=0,19) entre les groupes de patients avec ou sans traitement par ion carbone (1 étude, n=29).

La synthèse des principaux résultats est présentée dans le tableau ci dessous.

Tableau 6. synthèse des principaux résultats dans l’indication carcinomes adénoïdes cystiques

Auteur année Type d’étude

Effectif Energie

Dose Fraction

Contrôle local

Survie globale

Complications

Mizoe et al., 2009 (97)

Phase II Protocole 9602

107

64 GyE (16 f- 4 sem) 52,8 GyE (18f-6sem)

74% à 5 ans

68% 5 ans Non déterminé

Schulz-Ertner et al, 2005 (100)

Phase I /II 29 Photon 54 G yE (5 f-sem) 52,8 GyE (18f-6sem) + boost** surimpression C-ion 18 GyE (3 f- 6 GyE)

77,5 % à 4 ans

75,8% 4 ans 53% sans récidive à 4ans

Pas de toxicité tardive de grade 3-4

Avec : ** surimpression *, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡, §§, etc.

ll n'a pas été rapporté dans la revue descriptive Lodge et al. 2007 (96) de synthèse entre les 2 études sélectionnées (n=29 et n=36) par les auteurs concernant les tumeurs de la face et du cou en raison de la grande hétérogénéité des tumeurs et de leur localisation.

Les résultats obtenus par hadronthérapie par ions lourds ont été qualifiés de supérieurs à ceux obtenus par radiothérapie conventionnelle dans l’indication des carcinomes adénoïdes cystiques.

III. TUMEURS SINUS DE LA FACE ET GLANDES SALIVAIRES Dans une étude de phase II, protocole 9602, réalisée par l’équipe de Mizoe (97-99) au NIRS, entre avril 1997 et août 2008, les résultats concernaient une population de



117 patients atteints de tumeurs des sinus et cavité nasale et de 31 patients atteints de carcinomes des glandes salivaires.

Ces résultats ont été rapportés par l’équipe japonaise de Mizoe sous forme de publication (98) ou présentées sous forme de communication scientifique au PTCOG 2006 (99) et de manière globale en 2009 au Joint Symposium On Carbon Ion Radiotherapy, avec les autres indications concernant la tête et le cou (protocole 9602).

Les protocoles pratiqués ont été compris de 64,0 GyE et 57, 6 GyE en 16 fractions sur 4 semaines dans la majorité des cas sans qu’il soit précisé le protocole pratiqué selon le type et la localisation de la tumeur.

Pour les 117 patients atteints des cancers des sinus et cavité nasales, les taux de contrôle local à 5 ans ont été compris entre 63,3% et 75,7% selon les protocoles, et les taux de survie globale à 5 ans ont été compris entre 25,8% et 44,6%.

Pour les 31 patients atteints des cancers de carcinomes des glandes salivaires, le taux de control local 5 ans ont été de 80,4% et le taux de survie globale à 5 ans a été de 64,1%.


Tableau 7. synthèse des résultats dans l’indication sinus et glandes salivaires

Auteur année

Type d’étude

Effectif Energie Dose

Fraction

Contrôle local Survie globale Complications

Mizoe et al., 2009 (97)

Prospective Phase II Protocole 9602

Sinus et cavité nasale : 117

64,0 GyE (16f-4s)

57, 6 GyE (16f-4s)

63%-75,7% à 5 ans

25,8%-44,8% à 5 ans

Non individualisé

Mizoe et al., 2009 (97)


Glandes salivaires : 31

64,0 GyE (16f-4s)

57, 6 GyE (16f-4s)

80,4% à 5 ans 64,1% à 5 ans Non déterminé pour sous groupes

Note de bas de tableau (police taille 9): appel dans l’ordre *, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡, §§, etc.

ll n'a pas été rapporté de résultats individualisés dans la revue systématique descriptive Lodge de 2007. Les résultats obtenus par l’hadronthérapie par ions lourds ont été qualifiés par les auteurs de similaires à ceux obtenus par protonthérapie dans les indications de la tête et du cou, toutes localisations confondues.

IV. MELANOMES MUQUEUX DE LA TETE ET DU COU Deux études et une publication d’une analyse de sous groupe incluant des patients porteurs mélanomes muqueux de la tête et du cou ont été rapportées par les équipes japonaises (97-99,105).

Dans une étude de phase II, protocole 9602, réalisée par l’équipe de Mizoe (97-99) au NIRS, entre avril 1997 et août 2008, 100 patients qui ont été inclus présentaient d’un mélanome muqueux prouvé histologiquement, mesurable et localisé dans la région tête et cou.



Le traitement a consisté en un traitement exclusivement local, réalisé par ions carbone, sans chimiothérapie associée en première intention. La dose délivrée était soit de 57,6 GyE soit 64.0 GyE en 16 fractions et 4 semaines.

Les taux de contrôle local et de survie à 5 ans étaient respectivement de 74% et 36% sans distinction de la dose délivrée [57,6-64,6 GyE].

Les taux de toxicité précoce et tardive n’ont pas été individualisés pour les groupes inclus dans l’étude 9602. En ce qui les résultats de sécurité de l’étude 9602 (97-99), les taux de complications ont été rapportés pour l’ensemble de la population (n=325) avec: 5% (15 patients) réactions précoces cutanées de grade 3 ; 14% (45 patients) de réactions précoces des muqueuses de grade 3, pas de réactions supérieures au grade 3. Les taux de toxicité tardive ont été de 2% (7 patients) de réactions cutanée de grade 2 et 3% (8 patients) de toxicité des muqueuses de grade 2. Aucun événement de grade supérieur n’a été rapporté.

Une 2ème étude japonaise de phase II, protocole 0007, réalisée entre avril 2001 et aout 2008 a inclus 75 patients porteurs d’un mélanome muqueux (97). Les résultats ont été rapportés dans une communication (97) en mars 2009.

Les patients présentaient un état général satisfaisant (indice de Karnofsky entre 70% et 100%) permettant l’administration de la radiothérapie associée d’une chimiothérapie. La tumeur était localisée au niveau de la cavité nasale ou des sinus de la face dans la plupart des cas, et dans la cavité buccale, l’orbite ou le pharynx dans quelques cas. La dose délivrée était de 57.6GyE en 16 fractions et 4 semaines.

Deux cures de chimiothérapie ont été administrées avant irradiation et 3 cures après chez 57 patients. Une réponse complète a été obtenue chez 18 patients, une régression chez 33 patients, une stabilisation chez 24 patients et aucune progression a été décrite.

Dans le groupe de patients recevant une chimiothérapie associée à l’irradiation (n = 57), les taux de contrôle local et de survie globale à 5 ans étaient respectivement de 85% et 58%. Il a été montré que la survie était significativement corrélée à de la taille de la tumeur (p< 0.005). Ainsi, le taux de survie globale à 5 ans a été de 68% lorsque le volume tumoral (Gross Tumor Volume) était inférieur à 60cc (n=60) et de 24% lorsqu’il était supérieur à 60cc (n=15).

Les réactions aigues se limitèrent à une toxicité cutanée de grade 3 et 10 toxicités muqueuses de grade 3. Aucune toxicité tardive de grade 3 n’a été observée.

Une analyse sur un sous groupe de patients (n=72) traités en première intention par ions carbone sur les 156 patients au centre japonais pendant la période 1994- février 2004 ont été rapportés dans une publication en 2008 sur 72 patients (105). De manière globale, le taux de contrôle local à 5 ans est de 84,1% (n=72), le taux de survie globale est de 27,0% (n=72) et le taux de survie spécifique à 5 ans a été de 39,6% (n=72). Aucune toxicité tardive de grade supérieur ou égale à 3 n’a été rapportée. La corrélation significative (p< 0,001) entre le taux de survie et le volume tumoral a été de nouveau été rapportée. Le taux de survie globale à 5 ans a été de 5% (n=37) dans le cas d’un volume tumoral supérieur à 100ml contre un taux de survie globale cumulé à 5 ans de 62,4% pour un volume tumoral inférieur à 100ml (n=35).


Tableau 8. synthèse des résultats dans l’indication mélanomes muqueux de la tête et du cou



Auteur année

Type d’étude


Fraction

Contrôle local

Survie globale Complications

Mizoe et al., 2009 (97)


100 64,0 GyE

(16f-4s) 57, 6 GyE

(16f-4s)

74% à 5 ans

36% à 5 ans Non individualisé

Mizoe et al., 2009 (97)

Protocole 0007

75 avec groupe 57 C-ion + chimiothérapie

57.6GyE (16f-4s)

85% à 5 ans

58% à 5 ans avec corrélation (p<0,005) taille de la tumeur : 68% (volume <60cc) 24% (volume >60cc)

1 toxicité aigue cutanée grade 3 10 toxicités aigue des muqueuses de grade 3 Aucune toxicité tardive grade 3


ND 72 sous groupe patients traités avec C-ion en 1ère intention

- 84,1% à 5ans

27% à 5ans 39,6% à 5ans (survie spécifique) Corrélation taille de la tumeur (p<0,001) : 62,4% (volume <100ml) 5% (volume >100ml)

0% toxicité tardive >3


Il n'a pas été rapporté de résultats individualisés dans la revue systématique descriptive de Lodge, 2007. Les résultats obtenus par l’hadronthérapie par ions lourds ont été qualifiés par les auteurs de similaires à ceux obtenus par protonthérapie dans les indications de la tête et du cou, toutes localisations confondues.

V. CHORDOMES ET CHONDROSARCOMES DE LA BASE DU CRANE Des résultats ont été présentés par les équipes allemandes et japonaises concernant des patients atteints de chordomes et chondrosarcomes de la base du crane.

La principale expérience d’irradiation spécifique des chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne par ions carbone a été celle du centre expérimental de Darmstadt en Allemagne. Les résultats ont été soumis à plusieurs publications (101,106-109,112,130) entre 2002 et 2007 sur une population totale de 96 patients atteints de chordomes et 54 patients atteints de chordomes et, enfin sur une population pédiatrique de 17 patients, toutes indications, en 2009 (110).

Une publication japonaise a été identifiée concernant une population de 32 patients atteints de chordomes de la base du crane (111).

La synthèse des principaux résultats est présentée dans le tableau 12 ci dessous.

V.1. Chordomes de la base du crâne La plus récente publication de l’équipe allemande de Schulz-Ertner a porté sur une population totale de 96 patients porteurs d’un chordome de la base du crâne (106). Les 44 premiers patients ont été inclus dans une étude prospective de phase I/II entre septembre 1998 et décembre 2001 (107,108) et 52 patients ont ensuite été traités selon le même protocole entre décembre 2001 et juillet 2005.



Les tumeurs ont été irradiées à la dose de comprise entre 60 CGE et 70 CGE en 20 fractions sur 3 semaines. L’irradiation a été réalisée en première intention (ou sans récidive ?) chez 59 patients (61,5%) et après récidive chez 37 patients (38,5%).

Le taux de contrôle local actuariel à 3 ans et 5 ans a été de 80.6% et 70% et la survie globale à 3 ans et 5 ans de 91,8% et 88,5%.

Une augmentation de la dose d’irradiation au-delà de 60GyE a été associée à une augmentation significative du taux de contrôle local (p = 0,029) avec une probabilité de contrôle local à 5 ans passant de 63% à 100%. Les patients irradiés en première intention ont présenté une probabilité de contrôle local significativement supérieure à celle des patients traités pour une récidive (p = 0,01).

Sans précision sur la dose associée, 5 toxicités tardives de grade 3 ont été rapportées (4,1%) incluant 4 neuropathies du nerf optique et 1 nécrose. Le taux de toxicités tardives mineures (grade 1-2) a été de 7,2% (n=7).

En 2009, les résultats sur une population pédiatrique (n=17) porteurs de chordomes dans 41% des cas (n=7) et de chondrosarcomes (n=10) ont été rapportés par la même équipe allemande (110).

Les tumeurs ont été irradiées à la dose moyenne de 60 GyE [60-66,6] en 20 fractions à raison de 7 fractions par semaine de 3 GyE. L’irradiation a été réalisée en première intention chez 14 patients (82%) et après récidive dans 3 cas (18%). Le suivi moyen a été de 49 mois. Le traitement a été supporté sans effets secondaires sévères et sans interruption de traitement. Un patient a présenté une récidive à 60 mois après la radiothérapie par ions carbone ; aucun autre patient n’a présenté de progression durant le suivi.

Dans une série (111) de 32 patients japonais atteints de chordomes de la base du crane, et ayant subi une résection chirurgicale un traitement adjuvant par ion carbone a été réalisé sur 9 patients. Une radiothérapie adjuvante a été réalisée sur 12 patients (radiothérapie stéréotaxique ou protonthérapie) ; 11 patients n’ont pas reçu de traitement adjuvant. Le traitement par ion carbone appliqué a été d’une dose totale comprise entre 57,6 et 60,8 CGE. Le suivi moyen a été de 36,3 mois. Le taux de survie globale à 7 ans du groupe a été de 85,7% contre 76,4% pour les autres sous groupes sans traitement par ion carbone. Le taux de survie sans récidive à 3 ans de 70,0% a été statistiquement différent de ceux rapportés pour les groupes traités par les autres radiothérapies, protonthérapie et photonthérapie associées et pour le groupe sans traitement de radiothérapie, avec respectivement, 57,1% et 7,1%, (p< 0, 001).

V.2. Chondrosarcomes de la base du crane Dans une étude rétrospective de phase I et II, l’équipe allemande de Schulz-Ertner (112) a rapporté les résultats sur une population de 54 patients présentant un chondrosarcome de la base du crane traités entre novembre 1998 et septembre 2005.

Les tumeurs ont été irradiées à la dose moyenne de 60 CGE en 7 fractions par semaine de 3,0 CGE. Le suivi moyen a été de 33 mois.

Le taux de contrôle local à 4 ans a été de 98,2% et le taux de survie globale à 5ans a été de 98,2%. Un patient a développé une mucosite de grade 3. Il a été rapporté 5 cas (9%) de toxicités tardives de grade [1-2] et 1 cas de toxicité tardive de grade 3 (1,8%).



Tableau 9. synthèse des résultats dans l’indication de chondromes et chordomes de la tête et du cou

Auteur année

Type d’étude


Fraction



prospective phase I/II chordomes

96 60 - 70 CGE (20f-3s)

80,6% à 3 ans 70% à 5 ans 100% à 5 ans (>60CGE) 63% à 5 ans (<60CGE)

91,8% à 3 ans 88,5% à 5 ans

7,2% (n=7) toxicités tardives mineures grade 1-2 5,2% (n=5) toxicités tardives grade 3

Combs et al, 2009 (110)

prospective phase I/II chordomes chondrosarcomes

17 patients<21 ans

60 GyE [60-66,6] (20f-7f/s)

1 récidive à 60 mois

pas d’effet secondaire pas d’interruption de traitement

Takahashi et al. 2009 (111)

prospective chordomes

32 (résection chirurgicale) 3 groupes • c-ion (n=9) • photon/protonRT(n=12) • sans RT (n=11)

57,6 CGE 60, 8 CGE

85,7% à 7 ans c-ion 76,4% à 7 ans autres groupes Survie sans récidive à 3 ans (p<0,001): 70% c-ion 51,7% proton/photon RT 7,1% sans RT


prospective I/II 54 chondrosarcomes

60 CGE (7f)

98,2% à 5 ans 98,2% à 5 ans 1 mucosite grade 3 9% (n=5)toxicités tardives grade 2 1,8% (n=1) toxicités tardives grade 3


Dans la revue systématique de Lodge et al. (96), les résultats associés aux traitements de chordomes de la base du cou sont les suivantes :

– Dans le cas d’un traitement par ions carbone, il a été rapporté des taux de contrôle local à 2 ans de 81% et un taux de survie globale à 5 ans de 91% (1 étude, n=54; résultats intermédiaires de 2004 de Schulz-Ertner et al. (112))

– Dans le cas d’un traitement par photons, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5ans de 25% (3 études, n=61) et des taux de survie globale à 5nas de 44% (4 études, n=100)

– Dans le cas d’un traitement par protonthérapie, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 63% (2 études, n=202) et des taux de survie globale à 5 ans de 81% (2 études, n=133)

Dans la revue systématiques de Lodge et al. (96), les résultats associés aux traitements des chondrosarcomes de la base du crane sont les suivants :



– Dans le cas d’un traitement par ions carbone, il a été rapporté des taux de contrôle local à 4 ans de 89% et un taux de survie globale à 5 ans de 98% (1 étude, n=54; résultats intermédiaires de 2007 de Schulz-Ertner)

– Dans le cas d’un traitement par photons (stéréotaxique et conformationnelle), il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 90 à 100% (2 études, n=8 et 14) et des taux de survie globale à 5 ans de 100% (1 étude, n=8)

– Dans le cas d’un traitement par protonthérapie, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 95% (2 études, n=190) et des taux de survie globale à 5 ans de 100% (2 études, n=25)

Les résultats obtenus par l’hadronthérapie par ions lourds ont été qualifiés par les auteurs de similaires à ceux obtenus par protonthérapie dans les indications du système nerveux central incluant les chordomes de la base du crane.

VI. SARCOMES DU SQUELETTE AXIAL ET DES TISSUS MOUS Deux études ont été réalisés par l’équipe japonaise du centre HIMAC et ont donné lieu à des communications scientifiques et publications (113-116) dans des indications de sarcomes du squelette axial et des tissus mous (chordomes, ostéosarcomes, chondrosarcomes, histiocytofibrosarcomes, sarcomes d’Ewing).

Le centre de CHIBA au Japon a publié une première étude de phase I/II évaluant la tolérance et l’efficacité des ions carbone dans le traitement des sarcomes non opérables. Au total, 57 patients porteurs de 64 sarcomes jugés inopérables (dont 15 ostéosarcomes, 11 chordomes, 6 chondrosarcome, 18 sarcomes des tissus mous) ont été inclus. Il s’agissait de tumeurs localement avancées (volume médian 560 ml) essentiellement localisées au niveau du pelvis et de la région spinale ou paraspinale (21 tumeurs). L’irradiation par ions carbone a été réalisée en 16 fractions et 4 semaines avec une escalade de la dose de 52.8 à 73.6 GyE. Le taux de contrôle local a été de 73% à 3 ans et de 63% à 5 ans pour l’ensemble des patients mais de 84% lorsque la dose d’irradiation était supérieure à 64 GyE. La survie globale actuarielle était de 46% à 3 ans et 37% à 5 ans. Six patients porteurs de tumeurs superficielles ont présenté une toxicité cutanée de grade 3 et 7 patients ont présenté une neuropathie périphérique de grade 2.

A la suite de cette première étude, il a été conduit une étude de phase II à dose constante. Au total, 331 patients porteurs de 350 sarcomes des tissus mous ou du squelette ont été inclus. La dose d’irradiation était de 70.4GyE pour 299 lésions, 73.4GyE pour 10 lésions, 67.2 GyE pour 21 lésions et 64GyE sur 19 autres lésions. Le taux de contrôle local à 2 ans était de 88% et de 79% à 5 ans. Les taux de survie globale étaient respectivement de 79% et 57% à 2 ans et 5 ans. Trois patients ont présenté une toxicité aigue cutanée de grade 3 et 7 patients ont présenté une toxicité tardive de grade 3 et plus, incluant 1 toxicité grade 4.

Une analyse sur la population globale de ces deux études, soit 414 lésions de 388 patients atteints de sarcomes des tissus mous et du squelette a été réalisée. Le taux de contrôle local à 5 ans a été de 76% et la survie globale à 5 ans de 54%.

�� Analyse de sous groupe

Une analyse de sous groupe a montré que pour une population de 65 patients atteints d’ostéosarcomes du tronc, le taux de contrôle local à 5 ans a été de 62% et le taux de survie globale à 5ans a été de 28%.

Une analyse de sous groupe a montré que pour une population de 63 patients atteints de chondrosarcomes, le taux de contrôle local à 5 ans a été de 65% et le taux de survie globale à 5ans a été de 59%.

Une analyse de sous groupe a montré que pour une population de 126 patients atteints de chordomes, le taux de contrôle local à 5 ans a été de 89% et le taux de



survie globale à 5 ans a été de 85%. Cette analyse fait suite à la publication de concernant 30 patients atteints de chondromes sacrés en 2004 par Imai (114).

La synthèse des données est présentée dans le tableau ci dessous.

Tableau 10. synthèse des résultats dans les sarcomes du squelette axial et des tissus mous

Auteur année

Type d’étude


Fraction




57 52.8-73.6 GyE (16f-4s)

73% à 3 ans 63% à 5 ans 84% à 5 ans (dose > 64GyE)

46% à 3 ans 37% à 5 ans

6 toxicités cutanées grade 3 7 neuropathies périphériques grade 2

Kamada et al. 2009 (113)


331

70,4 GyE 73,4 GyE 67,2 GyE 64,0 GyE

88% à 2 ans 79% à 5 ans

79% à 2 ans 57% à 5 ans

3 toxicités cutanées grade 3 6 toxicités tardives grade 3 1 toxicité tardive grade 4

Kamada et al. 2009 (113)


388

population globale : 76% à 5 ans analyse de sous groupes • Ostéosarcomes du tronc (n=65) 62% à 5 ans • Chondrosarcomes (63) 65% à 5 ans • Chordomes (126) 89% à 5 ans

population globale : 54% à 5 ans analyse de sous groupes • Ostéosarcomes du tronc (n=65) 28% à 5 ans • Chondrosarcomes (n=63) 59% à 5 ans • Chordomes (n=126) 85% à 5 ans


Il n'a pas été rapporté de résultats individualisés dans la revue systématique descriptive de Lodge, 2007. Les résultats obtenus ne permettaient pas aux auteurs de porter des conclusions définitives sur l’efficacité et la sécurité de la technologie par ions dans les sarcomes.

VII. RECIDIVES LOCALES NON RESECABLES DE TUMEURS DU RECTUM Le NIRS a conduit une étude de phase I/II d’escalade de dose de radiothérapie par ions carbone chez des patients atteints de rechute locale pelvienne d’adénocarcinomes du rectum qui a donné lieu a une récente communication scientifique en 2009 (71).

Au total, 100 patients porteurs de rechute tumorale (105 lésions) ont été inclus d’avril 2001 à février 2008. Les sites de rechutes étaient présacrés dans 48 cas, au



niveau de la région latérale du pelvis dans 28 cas, en région périnéale dans 16 cas et 8 au niveau de l’anastomose colorectale.

L’ensemble des patients a été irradié avec des ions carbones, la dose totale allant de 67.2 à 73.6 GyE délivrée en 16 fractions en 4 semaines (4.2 à 4.6 GyE / fractions).

Le taux de contrôle local à 3 ans des patients traités par 70,4 GyE à été de 89%. Le taux de contrôle local des patients traités par 73.6 GyE est de 97% à 1 an et 92% à 3 ans.

Les taux de contrôle local à 5 ans ont été de 35% à la dose de 67,2 GyE, de 89% à la dose de 70,4 GyE et de 93% à la dose de 73,6 GyE. Ces taux étant significativement supérieurs à ceux obtenus avec la dose la plus faible. L’escalade de dose a été arrêtée à ce niveau de dose. La médiane de survie des patients traités à ce niveau de dose a atteint 54 mois [7 à 65].

Les taux de survie globale à 3 ans ont été de 36% à la dose de 67,2 GyE de 55% à la dose de 70,4 GyE et de 67% à la dose de 73,6 GyE. Ils ont été corrélés avec le niveau de dose appliqué.

Aucune toxicité aiguë de grade ≥ 3 n’a été rapportée.

La synthèse des données est présentée dans le tableau ci dessous.

Tableau 11. synthèse des résultats dans l’indication rechute locales non résécables de cancers du rectum

Auteur année

Type d’étude


Fraction


Yamada et al., 2009 (71)


100 67.2- 73.6 GyE (16 f-4 s)

Aucune toxicité de grade A

35% à 5 ans (67,2 GyE)

36% à 3 ans (67,2 GyE)

89% à 3 ans (70,4 GyE)

89% à 5 ans (70,4 GyE)

55% à 3 ans (70,4 GyE)

92% à 3 ans (73,6 GyE)

93% à 5 ans (73,6 GyE)

67% à 3 ans (73,6 GyE)


Il n'a pas été rapporté de résultats individualisés dans la revue systématique descriptive de Lodge, 2007. Dans tumeurs gastro-intestinales toutes indications et localisations confondues, les auteurs ont estimé que les résultats obtenus ne permettaient de conclure définitivement sur la technologie.

VIII. HEPATOCARCINOMES DE GRANDE TAILLE Des études cliniques ont été conduites par le NIRS d’avril 1995 à aout 2005 concernant des patients atteints d’hépatocarcinomes. Elles ont donné lieu à une publication (105) en 2004 et à une récente communication scientifique (117) en 2009 rapportant les résultats sur l’ensemble de la population traitée (n=193).



La majorité des cas (80%) concerne des carcinomes développés sur lésions post hépatique; situation différente de celle observée en France où le développement advient le plus souvent sur foie cirrhotique alcoolique.

Les deux premières études de phase I/II, protocole 9401 (n=24) et protocole 9603 (n=86), ont été des études d’escalade de dose [49,5 à 79,5 Gy E] avec incrémentation par des pas de 10% et explorant la réduction progressive du nombre de fractions de 12 à 8 puis 4. Il a été rapporté des taux de contrôle local à 1 an compris entre 89 et 97%, des taux de contrôle local à 3 an compris entre 81 et 89%, et des taux de contrôle local à 5 ans compris entre 81 et 89%.

Une troisième étude de phase II, protocole 0004 (n=47) a été ensuite entreprise avec un schéma standardisé d’irradiation : 52.8 GyE en 4 fractions. Les taux de contrôle local a 1 an, 2 an et 3 an ont été de 96%.

Pour l’ensemble des populations dans ces 3 études, n= 157, traitées entre avril 1995 et mars 2003, les lésions se partageaient également entre formes initiales ou rechutes et présentaient un diamètre médian compris entre 3,1 cm et 5,0 cm selon les études. Une 4ème étude de phase II, protocole 0202 (n=36) a été conduite d’avril 2003 à aout 2005 avec un schéma de 2 fractions en 2 jours pour une dose totale de 52,8 GyE. Le diamètre médian des lésions était de 4 cm [1,2- 12cm]. Ce protocole d’une dose totale de 52,8 GyE en 4 fractions est devenu depuis 2005 le schéma standard du NIRS dans le cadre de son activité de routine. En mars 2009, le NIRS fait état des résultats de 69 patients actuellement entrés dans ce protocole. Les taux de contrôle local à 1 an, 2 ans et 3 ans ont été de 94%. Il n’y a pas eu à ce jour de décès toxique dans cette pathologie ni d’effets secondaires sévères déclarés. Une analyse en fonction de la taille de la tumeur a été réalisée. Pour un sous groupe de 16 patients, atteints de lésions comprise entre 3 et 5 cm (avec une fonction hépatique selon le score child-Pugh de grade A), le taux de survie globale à 1 an a été de 94% à 1 an, de 81% à 3 ans et de 75% à 5 ans. Ce taux est supérieur au taux de survie globale à 5 ans de 66% rapportés par une étude auprès de n=6574 patients (1 lésion, 2-5 cm, fonction hépatique Grade A) soumis à résection chirurgicale.

La synthèse des données est présentée dans le tableau dans le tableau ci dessous.

Tableau 12. synthèse des résultats dans les hépatocarcinomes de grande taille

Auteur année

Type d’étude


Fraction


Kato et al., 2009 (117)

protocole 9401 protocole 9603 phase I/II

110 lésion médiane 3,1 - 5,0 cm

49,5 à 79,5 Gy E

(12, 8 puis 4f)

89-97% à 3 ans

81-89%à 5 ans

protocole 0004

phase II 47 52.8 GyE

(4 f) 96% à 1, 2 et 3

ans

protocole 0202 69

lésion médiane 4cm [1,2-12cm]

52.8 GyE (4 f)

94% à 1, 2 et 3 ans

Aucun décès du à toxicité Aucun effet secondaire grave



Analyse de sous groupe (n=16) lésion 3-5cm, score Child-Pugh grade A • 94% à 1 an • 81% à 3 ans • 75% à 5 ans

Dans la revue systématique de Lodge et al. (96), les résultats associés aux traitements des tumeurs du foie sont les suivants :

– Dans le traitement par ions carbone, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 81% et un taux de survie globale à 2 ans de 50% et à 5 ans de 25% (1 étude, n=24; résultats intermédiaires 2004 de Kato et al. (118)) – Dans le cas d’un traitement par photons (radiothérapie stéréotaxique), il a été

rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 80% (1 étude, n=20) et des taux de survie globale à 2 ans de 43% (1 étude, n=20).

– Dans le cas d’un traitement par protonthérapie, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 87% (3 études, n=85) et des taux de survie globale à 2 ans de 61% (3 études, n=85), des taux de survie globale à 5 ans de 33% (2 études, n=21, avec un taux de toxicité tardives de grade > 3 de 4% (3 études, n=660).

Les résultats obtenus ne permettaient pas aux auteurs de porter des conclusions définitives sur l’efficacité et la sécurité de la technologie par ions lourds dans les tumeurs gastro-intestinales, toutes localisations (foie, pancréas, œsophage).

IX. MELANOMES CHOIROIDES ET TUMEURS OCCULAIRES Deux études (13,119), publiées en 2007 ont été inclues dans la revue systématique de Lodge (96) concernant une population totale de 114 patients atteints de mélanomes choroïdes et tumeurs oculaires sans qu’il soit possible d’effectuer une moyenne entre les données en raison de l’hétérogénéité des populations et traitements.

Les doses totales appliquées ont été de 60,0 GyE, 77,0 GyE, ou 85 GyE en 5 fractions dans une étude (119) et ont été comprise entre 70-85 Gy E par escalade de dose de 10% en 5 fractions dans la deuxième étude (13).

Seule une étude à rapporté un taux de survie spécifique à 5 ans de 84,8% (n=59). Les deux études ont rapporté des taux de sauvetage de l’œil compris entre 91,1% et 92,7% ; et des taux de glaucome néovasculaire compris entre 40% et 42,6%.


Tableau 13. synthèse des résultats dans les mélanomes choroïdes et tumeurs oculaires

Auteur année

Type d’étude


Fraction

Contrôle local

Survie globale

Conservation de l’œil

Glaucome néovasculaire

Hirasawa et al., 2007

(119)

phase I/II 55 60,0 Gy E 77,0 Gy E 85 Gy E

(5f)

- - 92,7% 42,6%

Tsuji et al., 2007 (13)

phase I/II 59 70-85 Gy E (5f)

- 84,8% à 3 ans

91,1% 40%




Dans la revue systématique de Lodge et al. (96), les résultats associés aux traitements des tumeurs oculaires sont les suivants :

– Quatre études (n=1055) ont été analysées pour le traitement des mélanomes choroïdes et tumeurs oculaires par ions tous types d’ions confondus. Parmi elles figurent pour les ions carbone les résultats des 2 études citées ci dessus (13,119).

La synthèse des résultats de ces 4 études rapporte des taux de contrôle local à 5 ans de 80% (1 étude, n=347), de survie globale à 5 ans de 80% (1 étude, n=347), des taux de sauvetage de l’œil de 84% (4 études, n=1055) et des taux de glaucomes néovasculaires de 36% (4 études, n=406).

– Dans le cas d’un traitement par photons (stéréotaxique), il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 97% (5 études, n=350) et des taux de sauvetage de l’œil de 90% (5 études, n=350) et des taux de glaucomes néovasculaires de 16% (5 études, n=350).

– Dans le cas d’un traitement par protonthérapie, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 97% (9 études, n=7620) des taux de survie globale à 5 ans de 85% (5 études, n=3840), et des taux de sauvetage de l’œil de 90% (9 études, n=7620) et des taux de glaucomes néovasculaires de 12% (8 études, n=4972).

En conclusion, si les taux de conservation de l’œil sont apparus équivalents entre les différentes radiothérapies (de 90 à 92%), les taux de glaucome néovasculaires (40-42,6%), évènements secondaires sévères ont été supérieurs à ceux obtenus par radiothérapie par photon et par protons (de 12 à 16%).

X. CANCER DE LA PROSTATE L’expérience du centre japonais Chiba concernant une population de 201 patients atteints de tumeurs de la prostate ont été rapportées par plusieurs publications (120,121,131,132) et la revue descriptive de Lodge et al. (96). Le protocole pratiqué a été d’une dose globale de 66,0 GyE en 20 fractions de 3,3 Gy sur une période de 5 semaines (122).

Les taux de contrôle local à 5 ans ont été de 100% (3 études, n=201), le taux de survie globale à 5 ans a été de 89% (3 études, n=201) et les taux de toxicité tardive de grade supérieur ou égal à 2 ont été de 6% pour les toxicités gastro-intestinales (2 études, n=201) et de 5% pour les toxicités génito-urinaires (2 études, n=201).

En 2008, ces résultats ont été complétés par une publication (122) rapportant les taux sur un sous groupe de 175 patients les taux de toxicité tardives génito-urinaires de garde 2 à 5% (n=9) et une absence de toxicité tardive de grade 3.




Tableau 14. synthèse des résultats dans le cancer de la prostate

Auteur année

Type d’étude


Fraction

Contrôle local

Survie globale

Complications

Lodge et al., 2007 (96)

revue systématique descriptive

201 (3 études)

66,0 GyE (20 f-5s)

100% à 5 ans

89% à 5 ans

6% toxicités tardives gastrointestinales grade >2

5% toxicités tardives génito urinaires grade >2


phase I/II 175 66,0 GyE (20 f-5s)

- - 5% toxicités tardives grade 2 génito urinaires Aucune toxicité tardive de grade 3


Dans la revue systématique de Lodge et al. (96), les résultats associés aux traitements des cancers de la prostate sont les suivants :

– Dans le cas d’un traitement par photons (stéréotaxique), il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 83% (4 études, n=763) et des taux de survie globale à 5 ans de 66% (2 études, n= 125), des taux de toxicité tardive de grade supérieur ou égal à 2 de 29% pour les toxicités gastro-intestinales (2 études, n=125) et de 28% pour les toxicités génito-urinaires (3 études, n=195).

– Dans le cas d’un traitement par protonthérapie, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 74% (3 études, n=1751) et des taux de survie globale à 5 ans de 89% (3 études, n= 11751), des taux de toxicité tardive de grade supérieur ou égal à 2 de 15% pour les toxicités gastro-intestinales (3 études, n=1751) et de 7% pour les toxicités génito-urinaires (3 études, n=1751).

Les résultats obtenus ne permettaient pas aux auteurs de porter des conclusions définitives sur l’efficacité et la sécurité de la technologie par ions lourds dans les tumeurs de la prostate.

XI. CANCER DU COL DE L’UTERUS Deux publications (123,124) rapportant l’expérience du centre japonais Chiba concernant une population totale de 49 patients atteints de tumeurs du col de l’utérus traités entre juin 1995 et juin 2000 ont été sélectionnées dans la revue descriptive de Lodge et al. (96).

Il s’agissait de 2 études d’escalade de dose avec pour le protocole 9403 une dose comprise entre 35,2- 48,0 GyE ou 52,8- 72,0 GyE et pour le protocole 9702, une dose fixe totale de 44,8 GyE en 16 fractions de 2,8 Gy E, ou une dose totale de 72,8 GyE en 8 fractions de 28,0 Gy E.

Les taux de contrôle local ont été de 59,3% à 4ans (1 étude, n=31) et de 56% à 5 ans (1 étude, n= 49). Les taux de survie globale ont été de 61,5% à 2 ans (1 étude, n=31) et de 30% à 4 ans (1 étude, n= 49).

Le taux de toxicité tardive de grade supérieur ou égal à 2 a été de 6,5% (1 étude, n=31).




Tableau 15. synthèse des résultats dans le cancer du col de l’utérus

Auteur année

Type d’étude


Fraction

Contrôle local

Survie globale

Complications

Lodge et al., 2007 (96)

revus systématique descriptive (2 études)

49 protocole 9403 35,2- 48,0 GyE ou 52,8- 72,0 GyE protocole 9702 44,8 GyE en 16f 72,8 GyE en 8f

56% à 4 ans 59,3% à 5 ans

30% à 4 ans 61,5% à 5 ans

6,5% toxicité tardive >2


Dans la revue systématique de Lodge et al. (96), dans le cas d’un traitement par protonthérapie, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 75% (1 étude, n=25) et des taux de survie globale à 10 ans de 89% (1 étude, n=25), des taux de toxicité tardive de grade supérieur ou égal à 2 de 30% (1 étude, n=25).

XII. CANCER PULMONAIRE NON A PETITE CELLULES Une récente méta-analyse (125) a eu pour objectif de comparer l’efficacité des techniques de radiothérapie (photons, protons, ions carbone) dans le traitement des tumeurs pulmonaires non à petite cellules inopérables, majoritairement de stade I.

Une recherche systématique a été effectuée jusqu’en aout 2008 sur une période sans limite de temps. Seules les études de plus de 20 patients et rapportant des résultats de survie avec un suivi minimal de 2 ans ont été inclues dans l’analyse. Les études dupliquées ont été exclues. Les estimations des taux de survie ont été pondérées à l’effectif.

En ce qui concerne la radiothérapie par ions carbone, trois publications ont été sélectionnées rapportant des résultats d’études de phase I/II et de phase II sur une population comprise ente 50 et 81 patients (126,127). Les protocoles ont été de 72 GyE ou compris entre [59- 95 GyE] ou [53- 60 GyE] administrés de 4 à 18 en fractions, sur une période de 1 à 6 semaines.

– Survie à 2 ans

L’estimation du taux de survie globale à 2 ans a été réalisée sur 3 études pour les ions carbone, 5 études pour la protonthérapie, 11 études pour la radiothérapie stéréotaxique et 11 études pour la radiothérapie conventionnelle.

Les taux estimés de survie à 2 ans ont été de 74% [IC 95% 61-86] pour les ions carbone, de 61% [IC 95% 47-75] pour la protonthérapie, de 70% [IC 95% 63-77] pour la radiothérapie stéréotaxique et de 53% [IC 95% 46- 60] pour la radiothérapie conventionnelle.

Les taux rapportés pour la radiothérapie conventionnelle étaient significativement inférieurs à ceux associés à la radiothérapie stéréotaxique, par protons ou par ions carbone (p=0,006). Les différences observées entre les taux de survie globale à 2 ans entre radiothérapie stéréotaxique, par protons ou par ions carbone n’étaient pas statistiquement significatives.

– Survie à 5 ans

L’estimation du taux de survie globale à 5 ans a été réalisée sur 3 études pour les ions carbone, 2 études pour la protonthérapie, 5 études pour la radiothérapie stéréotaxique et 10 études pour la radiothérapie conventionnelle.



Les taux estimés de survie à 5 ans ont été de 42% [IC 95% 32-52] pour les ions carbone, de 40% [IC 95% 24-55] pour la protonthérapie, de 42% [IC 95% 34-50] pour la radiothérapie stéréotaxique et de 19% [IC 95% 15-24] pour la radiothérapie conventionnelle.

Les taux rapportés pour la radiothérapie conventionnelle étaient significativement inférieurs à ceux associés à la radiothérapie stéréotaxique, par protons ou par ions carbone (p=0,006). Les différences observées entre les taux de survie globale à 2 ans entre radiothérapie stéréotaxique, par protons ou par ions carbone n’étaient pas statistiquement significatives.

– Complications de grade 3-5

En ce qui concerne les évènements secondaires (score système CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) à l’issue du traitement par ion carbone, il a été rapporté un taux de 1,4% (3/210) pneumonite de grade 3-4 et aucun évènement de dyspnée irréversible de grade 3-4, d’œsophagite de grade 3-4, ou de mort liée au traitement.

Les taux de pneumonite de grade 3-4 pour les traitements par protons, par radiothérapie stéréotaxique et par radiothérapie conventionnelle ont été respectivement de 0,79%, 2% et 0,2%.

Les taux de dyspnée irréversible de grade 3-4 pour les traitements par protons, par radiothérapie stéréotaxique et par radiothérapie conventionnelle ont été respectivement de 0%, 0,78% et 0,5%.

Les taux d’œsophagite de grade 3-4 pour les traitements par protons, par radiothérapie stéréotaxique et par radiothérapie conventionnelle ont été respectivement de 0%, 0,24% et 0,12%.

Les décès liés au traitement pour les traitements par protons, par radiothérapie stéréotaxique et par radiothérapie conventionnelle ont été respectivement de 0%, 0,69% et 0,1%.

Une analyse complémentaire sur un groupe de patients âgés de plus de 80 ans (n=18) traités au centre NIRS a été publiée récemment (129). Les taux de contrôle locale à 5 ans a été de 95,8% ; celui de survie globale à 5 ans de 30,7%. Aucune toxicité tardive sévère n’a été rapportée. Il a été observé 1 événement tardif de grade 0 et 28 évènements tardifs de grade 1.

Tableau 16. synthèse des résultats dans le cancer pulmonaire non à petites cellules

Auteur année

Type d’étude


Fraction

Survie globale Complications

Grütters et al., 2009 (125)

méta analyse

C-ion‡ (3 études, n=210) phase I/II phase II

72GyE (9f-3s)

59- 95 GyE (9-18f-3-6s)

53- 60 GyE

(4f-1s)

74% [IC 95% 61-86] à 2 ans

42% [IC 95% 32-52] à 5 ans

Pas de différence significative avec protons et SRT

Tumeurs de stade I: 1,4% (3/210) pneumonite grade 3-4 0% événements de dyspnée grade 3-4 (0/210) ou de mort liée au traitement (0/210) taux d’œsophagite de grade 3-4 : ND



Protons

(5 études, n= 180) 61% [IC 95% 47-

75] à 2 ans 40% [IC 95% 24-

55] à 5 ans Pas de différence significative avec SRT et CRT

Tumeurs de stade I: 0,79% (1/126) pneumonite grade 3-4 0% événements de dyspnée grade 3-4 (0/58), œsophagite de grade 3-4 (0/126), ou de mort liée au traitement (0/126)

SRT*

(11 études, n=895)

70% [IC 95% 63-77] à 2 ans

42% [IC 95% 34-50] à 5 ans

Pas de différence significative avec c-ion et protons

Tumeurs de stade I: 2% (16/800) pneumonite grade 3-4 0,78% (6/769) événements de dyspnée grade 3-4, 0,24% (2/840) œsophagite de grade 3-4, 0,69% (6/870) de mort liée au traitement

CRT†

(11 études, n=1346)

53% [IC 95% 46- 60] à 2 ans

19% [IC 95% 15-24] à 5 ans

Différence significative avec c-ion, protons et SRT

Tumeurs de stade I: 0,23% (2/867) pneumonite grade 3-4 0,5% (5/980) événements de dyspnée grade 3-4, 0,12% (1/831) œsophagite de grade 3-4, 0,1% (1/980) de mort liée au traitement

Sugane et al., 2009 (129)

phase I/II 18 sous groupe 80 ans

72GyE (9f-3s)

59- 95 GyE (9-18f-3-6s)

53- 60 GyE

(4f-1s)

30,7% à 5ans contrôle local à 5 ans 95,8%

Aucun événement de grade > 2

Avec : ‡C-ion hadronthérapie par ions carbone *SRT stéréotaxique radiothérapie †CRT radiothérapie conventionnelle.

En conclusion, dans le cas des tumeurs pulmonaires non à petite cellules de stade I, les taux de survie globale à 2 ans et à 5 ans de la radiothérapie par ion carbone, respectivement de 74% et 42% ont été statistiquement plus importants (3 études, n=210) que ceux associés à la radiothérapie conventionnelle mais ont été similaires à ceux associés à la protonthérapie et à la radiothérapie stéréotaxique (1 métaanalyse, 5 à 11 études, n= 126-980).

Les taux d’événements secondaires de grade 3-5 (pneumonite de grade 3-4, dyspnée irréversible de grade 3-4, œsophagite de grade 3-4, ou de mort liée au traitement) ont été similaires à ceux associées à la radiothérapie par proton et inférieurs à ceux associés à la radiothérapie stéréotaxique et conventionnelle (1 métaanalyse).

XIII. SYNTHESE DES DONNEES L’ensemble des donnés disponibles sont reprises dans le tableau 20 ci dessous.



Tableau 17. Traitement par hadronthérapie par ions carbone : synthèse des résultats par indication

Auteur année

Étude Effectif Dose Fraction

Autres traitement Contrôle local Survie globale Toxicités aigues grade > 3

Toxicités tardives

Carcinomes adénoïdes cystiques Mizoe et al., 2009 (97)

Phase II 107 64 GyE (16 f- 4 s) 52,8 GyE (18f-6s)

74% (5 ans) 68% (5 ans) non individualisé* non individualisé 0% grade 3-4


Phase I /II 29 18 GyE (3 f- 6 GyE)

C-ion§ + ph-RT† 77,5 % (4 ans) 75,8% (4 ans) 53% (4 ans) sans récidive

- 0% grade 3-4

Tumeurs des sinus de la face et carcinomes glandes salivaires

Phase II 117 Mizoe et al., 2009

(97) Sinus

64,0 GyE (16f-4s) 57, 6 GyE (16f-4s)

63%-75,7% (5 ans) 25,8%-44,8% (5 ans) non individualisé non individualisé 0% grade 3-4

Mizoe et al., 2009 (97) Glandes salivaires

Phase II 31 64,0 GyE (16f-4s) 57, 6 GyE (16f-4s)

80,4% (5 ans) 64,1% (5 ans) non individualisé non individualisé 0% grade 3-4

Mélanomes muqueux

Mizoe et al., 2009 (97)

Phase II 100 64,0 GyE (16f-4s) 57, 6 GyE (16f-4s)

74% (5 ans) 36% (5 ans) non individualisé non individualisé 0% grade 3-4

Mizoe et al., 2009 (97)

75 57.6GyE (16f-4s) C-ion +/- chimiothérapie

85% (5 ans) 58% (5 ans) 68% (5 ans) si <60cc 24% (5 ans) si >60cc

1,3% cutanée 13% muqueuse

0% grade 3


72 C-ion 1ère intention 84,1% (5 ans) 27% (5 ans) 39,6% (5 ans) survie spécifique 62,4%(5 ans) si <100ml 5% (5 ans) si >100ml

non déterminé non déterminé



Chordomes et chondrosarcomes de la base du crane Schulz-Ertner et al., 2007 (106) Chordomes

phase I/II

96

60 - 70 CGE (20f-3s) 80,6% (3 ans) 70% (5 ans) 100% (5 ans) si >60CGE 63% (5 ans) si <60CGE

91,8% (3 ans) 88,5% (5 ans)

-

7,2% grade 1-2 5,2% grade 3

85,7% (7 ans) c-ion 76,4% (7 ans) autres

-

70% (3 ans) C-ion survie sans récidive

Takahashi et al., 2009 (111) Chordomes

phase II

32 57,6 CGE 60, 8 CGE

C-ion ou p/ph-RT‡ ou aucune RT

51,7% p/ph RT, 7,1% aucune RT

-

Schulz-Ertner et al., 2007 (112) Chondrosarcomes

phase I/II 54 60 CGE (7f) 98,2% (5 ans) 98,2% (5 ans) 1,8% mucosite

9% grade 2 1,8% grade 3

phase I/II 17 Combs et al., 2009

(110) Chordomes Chondrosarcomes

(<21 ans)

60 GyE [60-66,6] (20f-7f/s) 1 récidive (60 mois) non déterminé - 0%

Sarcomes du squelette axial, sarcomes des tissus mo us, non résécables ou en résections incomplètes


phase I/II phase II

57 52.8-73.6 GyE (16f-4s) 73% (3 ans) 63% (5 ans) 84% (5 ans) dose > 64GyE

46% (3 ans) 37% (5 ans)

10,5% cutanées 12% neuropathies

-


phase I/II phase II

331 70,4-73,4-67,2-64,0 GyE 88% (2 ans) 79% (5 ans)

79% (2 ans) 57% (5 ans)

0,9% cutanées

1,8% grade 3 0,3% grade 4

Population globale (n=388)

76% (5 ans) 54% (5 ans)

Ostéosarcomes (n=65) 62% (5 ans) 28% (5 ans) Chondrosarcomes (n=63) 65% (5 ans) 59% (5 ans) Chordomes (n=126) 89% (5 ans) 85% (5 ans)




phase I/II phase II

57 52.8-73.6 GyE (16f-4s) 73% (3 ans) 63% (5 ans) 84% (5 ans) si > 64GyE

46% (3 ans) 37% (5 ans)

10% cutanées

Récidives non résécables des cancers du rectum

Yamada et al., 2009 (71)

phase I/II 100 67.2- 73.6 GyE (16 f-4 s) 89% (3 ans) à 70,4 GyE

92% (3 ans) à 73,6 GyE

35% (5 ans) à 67,2

GyE 89% (5 ans) à 70,4

GyE 93% (5 ans) à 73,6 GyE

36% (3 ans) à 67,2 GyE 55% (3 ans) à 70,4 GyE 67% (3 ans) à 73,6 GyE

- 0%

Hépatocarcinomes uniques de grande taille

phase I/II 110 Kato et al., 2009 (117) lésion 3,1 - 5,0 cm

49,5 à 79,5 Gy E (12, 8 puis 4f)

89-97% (3 ans) 81-89% (5 ans)

non déterminé non déterminé non déterminé

Kato et al., 2009 (117)

phase II 47 52.8 GyE (4 f) 96% (3 ans) non déterminé non déterminé non déterminé

Kato et al., 2009 (117)

phase II 69 52.8 GyE (4 f) 94% (3 ans) lésion 3-5cm, score Child-Pugh grade A 81% (3 ans) 75% (5 ans)

non déterminé 0% grade 3-4

Mélanomes choroïdes tumeurs oculaires

Hirasawa et al., 2007 (119)

phase I/II 55 60,0 Gy E 77,0 Gy E 85 Gy E (5f)

92,7% conservation œil

non déterminé - 42,6% glaucome néovasculaire

Tsuji et al., 2007 (13)

phase I/II 59 70-85 Gy E (5f) 91,1% conservation œil

84,8% (3 ans) 40% glaucome néovasculaire

Tumeur de la prostate



Lodge et al., 2007 (96)

phase I/II 201 66,0 GyE (20 f-5s) 100% (5 ans) 89% (5 ans) - 6% GI grade >2 §§ 5% GU grade >2††


phase I/II 175 66,0 GyE (20 f-5s) non déterminé non déterminé - 5% GU grade 2 0% grade 3

Tumeurs du col de l’utérus

Lodge et al., 2007 (96)

phase II 49 35,2- 48,0 GyE 52,8- 72,0 GyE 44,8 GyE (16f) 72,8 GyE (8f)

56% (4 ans) 59,3% (5 ans)

30% (4 ans) 61,5% (5 ans)

- 6,5% grade >2

Tumeurs pulmonaires non a petite cellule de stade I Grutters et al., 2009 (125)

phase I/II phase II

210 72GyE (9f-3s) 59- 95 GyE (9-18f) 53- 60 GyE (4f-1s)

non déterminé 74% [IC 95% 61-86] (2 ans) 42% [IC 95% 32-52] (5 ans)

- 1,4% pneumonite grade 3-4 0% dyspnée grade 3-4 0% décès lié au traitement

phase I/II 18 Sugane et al., 2009

(129) (80 ans)

72GyE (9f-3s) 59- 95 GyE (9-18f) 53- 60 GyE (4f-1s)

95,8% (5 ans) 30,7% (5 ans)

0%

Avec § C-ion : radiothérapie par ions carbone ; † ph-RT : radiothérapie par photons, * protocole 9602, population (n=330, tumeurs de la tête et du cou) ne rapportant pas les résultats individualisés par indication ;aucune toxicité tardive de grade> 3, d’après Mizoe 2009 ; ‡ p-RT : radiothérapie par proton ; §§ GI : toxicités gastro-intestinales grade >2 ; †† GU : toxicités tardives génito-urinaires ; **selon la classification score system CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events



XIV. ADDENDUM A l’issue de la rédaction de ce rapport, des données complémentaires ont été identifiées (disponibles 27/01/10).

Il s’agit d’une série de 24 patients atteints de sarcomes rétropéritonéaux non résécables (133) et d’une série de 38 patients atteints de chordomes sacrés (134). Ces données ne remettent pas en cause les conclusions du rapport.


Tableau 18. synthèse des résultats complémentaires (disponibles au 27/01/10)

Auteur année

Type d’étude


Fraction

Contrôle local

Survie globale

Complications

Sarcomes rétropéritonéaux non résécables

Serizawa et al.,

2009

(133)

prospective

phase I/II

phase II

24 52,8- 73,6 GyE

(16f-4s)

77% à 2 ans

69% à 5 ans

75% à 2 ans

50% à 5 ans

0% toxicité tardive >2

Chordomes sacrés

Imai et al.,

2009

(134)

prospective

phase I/II

phase II

38 52,8- 73,6 GyE

(16f-4s)

89% à 5 ans 86% à 5 ans 7,8% (3/38) toxicités cutanées aigües >3

5% (2/38) toxicités cutanées tardives =3

5% (2/38) toxicités cutanées tardives =4 (�avec greffe de peau)




CONCLUSION GENERALE

L’hadronthérapie par ion carbone est une technique de radiothérapie considérée par l’INCa comme de très haute technicité. L’intérêt porté à cette technologie résulte des propriétés associées à ces faisceaux de particules, à savoir :

– La précision balistique, propriété partagée avec protons (protonthérapie),

– L’effet radiobiologique avec un rayonnement à transfert d’énergie linéaire élevé, propriété partagée avec les neutrons (neutronthérapie)

Selon les rapports technologiques les plus récents, la technologie d’hadronthérapie par ions carbone est qualifiée de technologie prometteuse en raison de ses meilleures propriétés balistiques et biologiques par rapport aux techniques de radiothérapie.

Selon les recommandations françaises en oncologie (2006-2008), les techniques d’hadronthérapie, par protons, par ions carbone et par neutrons ont été incluses parmi les options thérapeutiques ou palliatives concernant la prise en charge des patients adultes atteints de sarcome des tissus mous, ainsi que dans la prise en charge thérapeutique du patient atteint d'une tumeur maligne des glandes salivaires.

Dans la revue systématique descriptive de Lodge 2007, selon les auteurs, toutes indications confondues, les données contrôlées comparatives disponibles en 2007 étaient insuffisantes pour une conclusion définitive sur l’efficacité de l’hadronthérapie, protons et ions lourds. Les auteurs ont estimé que l’hadronthérapie par ions lourds relevait encore de la recherche clinique.

L’analyse de la littérature est basée sur 14 publications concernant un groupe hétérogène de 11 indications, pour un ensemble de 22 études rétrospectives et prospectives.

L’analyse est limitée de par le peu de données disponibles et la faible qualité méthodologique (études non comparatives, études de phase I et II, petits effectifs, populations et localisations confondues). En outre, il n’existe pas d’études comparatives avec les autres thérapeutiques, en particulier les radiothérapies de haute technicité (protonthérapie, radiothérapie stéréotaxique) et il est nécessaire de mettre en garde sur la mise en regard des résultats non comparatifs.

Avec ces réserves, les résultats suggèrent que :

– L’hadronthérapie par ions carbone serait potentiellement plus performante que la radiothérapie conventionnelle dans les indications suivantes: carcinomes adénoïdes cystiques de la tête et cou, tumeurs des glandes salivaires en absence de résection complète, chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne, tumeurs pulmonaires non à petite cellule.

– L’hadronthérapie par ions carbone serait potentiellement équivalente à d’autres techniques de radiothérapie de très haute technicité pour les indications suivantes : chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne et pour les indications de la tête et du cou toutes localisations confondues (revue systématique descriptive de Lodge), tumeurs pulmonaires non à petite cellule (revue systématique de Grutters), sarcomes des tissus mous et du squelette axial (études de Kamada).

– L’intérêt de l’hadronthérapie par ions carbone ne serait pas défini dans les indications suivantes : les rechutes locales non résécables des tumeurs du rectum, hépatocarcinomes de grande taille, les tumeurs de la prostate, les tumeurs du col de l’utérus.

– L’hadronthérapie par ions carbone peut induire des toxicités tardives qui ont été rapportées en particulier dans les indications suivantes : chordomes et



chondrosarcomes de la base du crâne, sarcomes des tissus mous et du squelette axial, mélanomes choroïdes et tumeurs oculaires.

Au total, l’analyse de la littérature la plus récente à ce jour et les rapports d’agences d’évaluation sont concordants pour indiquer qu’il n’existe pas assez de données disponibles, en particulier d’études comparatives, pour conclure définitivement sur la balance efficacité-sécurité. L’hadronthérapie par ions carbone apparaît comme une technique prometteuse pour le traitement de certaines tumeurs inopérables, non résécables ou radiorésistantes entourées de tissus sains radiosensibles et relève actuellement du champ de la recherche clinique.

Des études complémentaires sont nécessaires en particulier pour préciser :

– les paramètres techniques : distribution de dose, efficacité biologique relative selon les tissus traversés, calcul balistique,

– les indications,

– les modalités d’administration : dose fractionnement, administration isolée ou combinée,

– les données de morbi-mortalité à moyen et long terme,

– les caractéristiques des populations traitées,

– les caractéristiques des tumeurs traitées

– le recueil des données de toxicités et du risque de cancer radio-induit

– la définition de la place de l’hadronthérapie par ions carbone par rapport aux alternatives thérapeutiques.

Les travaux de recherches au niveau national et international actuellement en cours devraient permettre d’assurer ce recueil, en particulier au niveau du recrutement des patients, de la définition des populations cibles, des protocoles et du suivi à long terme, en collaboration avec les acteurs du système de soins dont l’INCa.

Une veille scientifique devrait être assurée pour suivre le développement de cette technologie et le recueil des données complémentaires.

.

Hadronthérapie par ions carbone – annexe Version provisoire – Ne pas diffuser


ANNEXES

I. METHODE GENERALE D’ELABORATION D’UN RAPPORT D’EVALUATION D’UNE TECHNOLOGIE DE SANTE L’évaluation des technologies de santé est, selon l’Institute of Medicine (1985) « une démarche dont l’objet est d’examiner les conséquences à court et à long terme, de l’usage d’une technologie particulière sur les individus et sur la société dans son ensemble. Elle prend en compte la sécurité, l’efficacité expérimentale et pragmatique d’une technologie, ainsi que son impact économique (coût, rapport coûts/résultats et implications budgétaires) ; elle analyse également ses implications sociales et éthiques et met à jour les points à approfondir en terme de direction de recherche ». L’objectif est d’éclairer la décision publique par un avis argumenté prenant en compte les différentes dimensions du sujet.

�� Analyse critique des données identifiées de la littérature scientifique

Une recherche documentaire méthodique est effectuée d’abord par interrogation systématique des bases de données bibliographiques médicales et scientifiques sur une période adaptée à chaque thème. En fonction du thème traité, des bases de données spécifiques peuvent être consultées. Une étape commune à toutes les études consiste à rechercher systématiquement les recommandations pour la pratique clinique, conférences de consensus, revues systématiques, méta-analyses et autres travaux d’évaluation déjà publiés au plan national et international. Tous les sites Internet utiles (agences gouvernementales, organisations professionnelles, …) sont consultés. Les documents non accessibles par les circuits conventionnels de diffusion de l’information (littérature grise) sont recherchés par tous les moyens disponibles. Par ailleurs, les textes législatifs et réglementaires pouvant avoir un rapport avec le thème sont consultés. Les recherches initiales sont mises à jour jusqu’au terme du projet. L’examen des références citées dans les articles analysés permet de sélectionner des articles non identifiés lors de l’interrogation des différentes sources d’information. Le paragraphe « Recherche documentaire » présente le détail des sources consultées ainsi que la stratégie de recherche propres à ce rapport d’évaluation.

Chaque article est analysé selon les principes de la lecture critique de la littérature afin d'apprécier sa qualité méthodologique. Pour en savoir plus sur la méthode d’analyse de la littérature médicale, se référer au guide publié par l’Anaes « Guide de l’analyse de la littérature et gradation des recommandations » juin 2000. Ce guide est téléchargeable sur le site Internet de la HAS : www.has-sante.fr

�� Avis de la HAS

Au vu de l'analyse critique de la littérature identifiée, le Collège de la HAS, après examen et validation du dossier par la Commission évaluation des actes professionnels (CEAP) conclut quant à la validité de la technologie de santé étudiée en précisant selon les cas, ses indications, sa place dans la stratégie de prise en charge des patients, les conditions de sa bonne réalisation, les conséquences de son introduction dans le système de soins.

La composition du Collège de la HAS et celle de la CEAP sont présentes sur le site internet de la HAS.



II. RADIOPROTECTION ET EFFETS INDESIRABLES En annexe 1 du guide ASN/DEU/03 des critères de déclaration des événements significatifs dans le domaine de la radioprotection, il est indiqué qu’il est considéré comme événement significatif pour les patients soumis à une exposition à visée thérapeutique (critère de déclaration 2.1) :

– toute situation indésirable ou tout dysfonctionnement sur le plan organisationnel, matériel ou humain survenant au cours de la prise en charge d’un patient en radiothérapie ayant entraîné la réalisation d’un traitement non conforme à la prescription au niveau de la dose délivrée

– toute situation indésirable ou tout dysfonctionnement sur le plan organisationnel, matériel ou humain survenant au cours de la prise en charge d’un patient ayant entraîné l’apparition d’effets déterministes non prévisibles compte tenu de la stratégie thérapeutique retenue en concertation avec le patient

La conformité de la dose délivrée inclut :

– en radiothérapie et curiethérapie, le respect, avec une tolérance de +/- 5 %, de la dose totale prescrite ainsi que le respect de l’étalement et/ou du fractionnement prévus, compte tenu des éventuelles contraintes cliniques ou techniques pour le traitement d’un patient

– en thérapie interne vectorisée, le respect de l’activité de radiopharmaceutique administrée avec une tolérance de + 10 % de l’activité prescrite

III. SOINS RECUS HORS DE FRANCE Le décret n°2005-386 du 19 avril 2005 pose le princ ipe du remboursement par les organismes d’assurance maladie français des dépenses de soins exposées par leurs bénéficiaires dans un autre pays de l’Union européenne ou partie à l’accord sur l’Espace économique européen (UE-EEE).

Ce remboursement s’effectue sur la base des tarifs français et dans les conditions prévues par la législation française.

La demande d’autorisation préalable est supprimée en règle générale. Elle est toutefois maintenue pour les soins hospitaliers et le recours à des équipements matériels lourds et les conditions dans lesquelles la prise en charge de ceux-ci par les organismes d’assurance maladie peut être refusée sont strictement encadrées.

Le décret n° 2005-386 du 19 avril 2005 détermine le s conditions de prise en charge des soins reçus à l’étranger en fonction de la zone géographique dans laquelle ils ont été délivrés :

– L’article 3 crée quatre nouveaux articles (R. 332-3, R. 332-4, R. 332-5 et R. 332-6) spécifiques aux soins reçus en UE-EEE ou la Suisse

– L’article 2 du décret limite ainsi le champ d’application de l’article R. 332-2 aux soins reçus hors UE-EEE

Le décret a été complété par la circulaire DSS/DACI /2008-242 du 21 juillet 2008. Cette circulaire résulte de l’action de la Commission européenne qui a engagé une procédure d’infraction contre l’État français, afin notamment que soit intégrée dans sa réglementation une disposition issue de la jurisprudence de la Cour de justice des Communautés européennes. Il s’agit d’appliquer un complément différentiel égal à la différence entre le montant du remboursement qui aurait été accordé par l’institution de l’État d’affiliation et le montant qui a été accordé par l’institution du lieu de séjour.

�� Soins reçus en UE-EEE ou la Suisse



Les soins effectués dans un état de l’UE-EEE ou la Suisse sont soumis, selon une procédure d’autorisation préalable, à l’avis du service du contrôle médical de l’assurance maladie française :

– Les hospitalisations programmées à l’exclusion de celles dans les établissements bénéficiant de conventions avec la France en application de l’art. R. 332-5 du code de la sécurité sociale (CSS) ;

– Les recours aux équipements lourds mentionnés au II de l’article R. 712-2 du code de santé publique en application de l’art. R. 332-4 CSS (c'est-à-dire les caméras à scintillation munies ou non de détecteur d'émission de positons en coïncidence, tomographes à émissions, caméras à positon, les appareils d'imagerie ou de spectrométrie par résonance magnétique nucléaire à utilisation clinique, les scanographes à utilisation médicale, les caissons hyperbare et les cyclotrons à utilisation médicale mentionnés à l’article R. 712-37-1 du code de la santé publique.)

– Les actes et prestations, en application de l’art. R. 332-3 CSS, déjà soumis à la procédure d’accord préalable en France

L’assuré doit adresser sa demande d’autorisation à sa caisse d’affiliation. La décision du service du contrôle médical doit intervenir rapidement car en l’absence de notification de la caisse dans le délai de deux semaines, fixé par le décret précité, après la réception de la demande, l’autorisation est réputée acquise.

En ce qui concerne la gestion des demandes de soins soumis à l’autorisation préalable, l'autorisation de prise en charge des soins ne peut être refusée qu'à l'une des deux conditions suivantes :

– Un traitement identique ou présentant le même degré d'efficacité peut être obtenu en temps opportun en France, compte tenu de l'état de santé du patient et de l'évolution probable de son affection ;

– Les soins envisagés ne figurent pas parmi ceux dont la prise en charge est prévue par la réglementation française.

En cas d'avis favorable émis par le Médecin Conseil National à la prise en charge des soins soumis à autorisation préalable, la décision est notifiée à l'assuré par sa caisse d’affiliation avec remise du formulaire E 112.

Les décisions de refus d'ordre administratif concerne les soins, prestations ou examens dont la prise en charge n'est pas prévue par la législation française ou ne répondant pas aux critères retenus dans les nomenclatures (CCAM, NGAP, NABM…).

La notification de la décision adressée à l'assuré doit impérativement mentionner le motif précis du refus, les textes réglementaires opposables ainsi que la voie de recours devant les instances compétentes : la Commission de recours amiable (CRA) de la caisse d’affiliation, puis le Tribunal des Affaires de Sécurité Sociale (TASS).

�� Soins reçus hors UE-EEE

La prise en charge des soins reçus hors d’un État membre de l’UE-EEE dans le cadre du nouvel article R. 332-2 relève toujours des exceptions au principe de territorialité inhérent au service des prestations par l’assurance maladie française et reste donc strictement limitée aux trois cas suivants :

– Soins inopinés reçus à l’occasion d’un séjour temporaire (remboursement facultatif pour les organismes d’assurance maladie)

– Soins reçus dans le cadre d’une convention avec un établissement de soins étranger

– Soins programmés sans autorisation préalable (sous certaines conditions)



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