Gian Piero Perna

Il valore aggiunto di Levosimendan nella terapia dell’insufficienza cardiaca

Recommendations Class Level Reference

Levosimendan in HF Guidelines

Acute Heart Failure Acute Heart Failure

Chronic Heart Failure Chronic Heart Failure

“De Novo” HF“De Novo” HF Slow onset

Acute Onset

StableStable

WorseningWorsening

Decompensated HFDecompensated HF

Strategia “a breve termine”

Strategia “a lungo termine”

Mortalità (%) nel registro ADHERE

Nitrati Diuretici PDI Dobutamina

Pochi TrialStudi di piccole dimensioniRegistri

0

0.25

0.50

0.75

1.00

0 0.25 0.75 1.25 1.50

Fra

zion

e S

op

ravvis

su

ti

Follow-Up, anno

No dobutamina(n = 391)

dobutamina(n = 80)

P=0.0001*

* Pazienti NYHA III-IV. O’Connor CM, et al. Am Heart J. 1999;138:78-86.

FIRST Trial: Corretto per sopravvivenza

Miglioramento parametri emodinamici, SintomiAumento aritmie, ischemia miocardica, mortalità

Aumento Apoptosi e Miocitolisi, MVO2

Ischemia, Stress di parete, Neuroormoni, Infiammazione,

Stress ossidativo

Perdita MiocitiNecrosi

Apoptosi

Peggioramento dell’Insufficenza Cardiaca

Riacutizzazione

Remodeling

Levosimendan

KATP MitocondrialeMiociti

Preconditioning

↑ FlussoCoronarico

Stunning

Hibernation

↑ Contrattilità= MVO2

↑ BNP ↑ TpI ↑ PCR

KATP sarcolemma VMC

Ca++sensitization

Stress ossidativo

↑ NO

↓Citokine,↑Vie metaboliche AI

VasodilatazioneCoronarica e Periferica

Levosimendan : effetti emodinamici

Levosimendan : effetti emodinamici

Sintomi – BNP - Durata Ospedalizzazioni Sintomi – BNP - Durata Ospedalizzazioni

Levosimendan : effetti vs placebo

Ipotensione ≈ 50% ; nitrati + diuretici in pompa in corso

No Ipotensione

Mortalità a 30 ggMortalità a 30 gg

PORTLAND (Survey)

S. Cardoso et al : J Cardiac Failure 2004

127 pts – ADHF ; LVEF < 40%Efficacy and Safety at 24h and 5 days

Metanalisi studi di confronto Dobutamina - LevosimendanGP Perna et al ; It Heart J 2008

Mortalità a 30 gg Mortalità a 180 gg

Landoni et Al : Crit Care Med 2012; 40: 634-646

Mortalità (%)

p < 0.01

Metanalisi di 45 Trials (5480 pts) in:•Cardiologia•CardiochirurgiaLevosimendan vs Controlli :•Placebo•Dobutamina

RR = 0.80 (0.72-0.89) p < 0.01NNT = 17Riduzione durata degenza :-1.31 (-1.95 to – 0.31) giornip = 0.007

RR = 0.80 (0.72-0.89) p < 0.01NNT = 17Riduzione durata degenza :-1.31 (-1.95 to – 0.31) giornip = 0.007

Controlli 0.80 0.72-0.89 0.01

Placebo 0.82 0.69-0.97 0.02

Dobutamina 0.75 0.63-0.91 0.003

Cardiologia 0.75 0.63 – 0.91 0.003

Cardiochirurgia 0.52 0.35-0.76 0.001

HR CI p

Landoni et Al : Crit Care Med 2012; 40: 634-646

Levosimendan 26%Dobutamina 28%

Levosimendan 12%Dobutamina 14%

SURVIVE

Max riduzione BNP

SURVIVE

All cause mortality by Baseline β-blocker use

(50% of pts)

All cause mortality by History of CHF(75% of pts)

Gli insegnamenti del SURVIVE :1. No bolo ( aumento effetti avversi)2. Uso preferenziale in Centri Esperti3. Massima efficacia in ADHF4. Eccellente effetto in fase intraospedaliera

GP Perna : G Ital Cardiol 2008

Gli insegnamenti del SURVIVE :1. No bolo ( aumento effetti avversi)2. Uso preferenziale in Centri Esperti3. Massima efficacia in ADHF4. Eccellente effetto in fase intraospedaliera

GP Perna : G Ital Cardiol 2008

Parissis , 2007

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

ADHF All Pts

0

20

40

60

80

100

120

140

160

5 14 31 90

p < 0.05

Mortality at 30 days(prior HF= 75%)

Mortality at 30 days(prior HF= 75%)

18% ADHFInotropic Agents

18% ADHFInotropic Agents

SURVIVE

Intermittent Levosimendan Infusion :•Maintain Optimal Hemodinamic

•Attenuate HF worsening•Improve outcome

Intermittent Levosimendan Infusion :•Maintain Optimal Hemodinamic

•Attenuate HF worsening•Improve outcome

Levosimendan Dobutamine

Infusione ripetuta ogni 3-4 wo secondo BNP

Infusione ripetuta ogni 3-4 wo secondo BNP

-800

-600

-400

-200

0

0 1 2 3 4 5 6

Days Since Start of Study Drug Infusion

Ch

an

ge

Fro

m B

as

elin

e

in B

NP

, pg

/mL

31

Levosimendan

Dobutamine

(Effetti infusione singola 24 h

OR-1896

Non interferenza (sinergia) con β – bloccoEffetto antiapoptoticoEffetto sul preconditioningRiduzione stunning e hibernationMiglioramento emodinamico “persistente”Non aumento MVO2

Non interferenza (sinergia) con β – bloccoEffetto antiapoptoticoEffetto sul preconditioningRiduzione stunning e hibernationMiglioramento emodinamico “persistente”Non aumento MVO2

Levosimendan in infusione ripetuta

7 14

Effetto emodinamicoEffetto emodinamico

1,3

0,5

0

0,5

1

1,5

LEVO DOBVar

iazi

one

Gitt

ata

Car

diac

a,

L/m

in

Analisi sottogruppo pazienti arruolati nello Studio LIDO

-7,5

-2,3

-8

-6

-4

-2

0

Var

iazi

one

PC

WP

, m

m H

g

con -bloccanti*P=0.01; †P=0.03

10,9

1,3

0,5

0

0,5

1

1,5

LEVO DOBVar

iqzi

one

Gitt

ata

Car

diac

a,

L/m

in

-4,5

-3

-7,5

-2,3

-8

-6

-4

-2

0

vari

azio

ne P

CW

P,

mm

Hg

*

*

†

†

senza -bloccanticon -bloccanti

LEVO, n = 103DOB, n = 100

LIDO: effetto dei LIDO: effetto dei --bloccantibloccanti

Modificata da (33) Follath F, et al. Lancet. 2002;360:196-202.

Levosimendan dose ripetutaLevosimendan dose ripetuta

Parissis JT (Heart 2006) Parissis JT (Heart 2006) 25pts25pts

Parle NM (EJHF 2006) Parle NM (EJHF 2006) 93pts93pts

Vassiliadis I (EJHF 2006) Vassiliadis I (EJHF 2006) 12pts12pts

Farmakis D (EHJ 2006) Farmakis D (EHJ 2006) 25pts25pts

Branzi G (EHJ 2006) Branzi G (EHJ 2006) 7pts7pts

Mavrigeni (2007) Mavrigeni (2007) 50pts50pts

Parle NM (2008) Parle NM (2008) 44pts44pts

Bonios (2011) Bonios (2011) 62pts62pts

Perna GP (ITHJ 2012) 48 Perna GP (ITHJ 2012) 48 ptspts

Totale Totale 366pts366pts

VTD e VTS del VSn *VTD e VTS del VSn * NT-proBNP, BNP *NT-proBNP, BNP * IL-6 *IL-6 * CRP **CRP ** Sintomi e classe NYHA *Sintomi e classe NYHA * Tp-T **Tp-T ** TNF-TNF- * * PASPPASP

Trattamento ben tolleratoTrattamento ben tollerato

*p < 0.01 ** p < 0.05

44 pts (EM = 50 aa, maschi 82%)FEVS 23.7% ; 50% CAD

2008

International J Cardiology 2011

TRATTAMENTO INFUSIVO INTERMITTENTE CON TRATTAMENTO INFUSIVO INTERMITTENTE CON LEVOSIMENDAN IN REGIME DI LEVOSIMENDAN IN REGIME DI ““CICLO BREVECICLO BREVE””

TRATTAMENTO INFUSIVO INTERMITTENTE CON TRATTAMENTO INFUSIVO INTERMITTENTE CON LEVOSIMENDAN IN REGIME DI LEVOSIMENDAN IN REGIME DI ““CICLO BREVECICLO BREVE””

45 pts con Scompenso Cardiaco Avanzato, 35 in 45 pts con Scompenso Cardiaco Avanzato, 35 in Classe NYHA IV e 10 pts in classe NYHA III ; Classe NYHA IV e 10 pts in classe NYHA III ;

LVEF LVEF ECHOECHO 24 24 3.5% 3.5% 37 maschi , 8 femmine ; Età media 66.8 37 maschi , 8 femmine ; Età media 66.8 ± 10 ± 10 (38-(38-

80 aa)80 aa) 29 CAD, 6 VHD, 10 NI-DCM ( 42 pts “no-option”)*29 CAD, 6 VHD, 10 NI-DCM ( 42 pts “no-option”)* BNP persistentemente > 500 pg/mlBNP persistentemente > 500 pg/ml Instabilizzazioni Ripetute (Instabilizzazioni Ripetute (>>2 ospedalizzazioni per 2 ospedalizzazioni per

SC nei 6 mesi precedenti l SC nei 6 mesi precedenti l ‘‘ arruolamento) arruolamento) Trattamento con Levosimendan in corso di ICATrattamento con Levosimendan in corso di ICA

*19 ICD-BIV, 11 ICD ; 12 BPAC/VS*19 ICD-BIV, 11 ICD ; 12 BPAC/VS

48 pts 3 esclusi dopo 1 ciclo , 2 per eccesso gravità, 1 per FEVS ↑48 pts 3 esclusi dopo 1 ciclo , 2 per eccesso gravità, 1 per FEVS ↑

IDCM, NIDCM, VDCM NYHA III/IV > 2 Ospedalizzazioni in 6 mesi LVEF < 35%CI < 2.2 l/min/mqSBP > 85 mmHgBNP > 500 pg/ml“No options” per CRT/BPAC/MVRConsenso informatoLevosimendan in corso di ADHF

PAS < 85 mmHgCreatinina > 2.5 mg/dlEpatopatia cronica notaAritmie severe non controllateComorbilità graveNo consenso informato

Criteri inclusione

Criteri esclusione

LEVOSIMENDAN IN DOSE RIPETUTA : protocollo

SIMDAX ® 1 FL IN 500 CC GLUCOSATA 5% PER 24 ORE

INFUSIONE PRIMO CICLO : 0.05-0.2 mcg/Kg/min

INFUSIONE CICLI SUCCESSIVI : 0.1 – 0.2 mcg/Kg/min

PA > 90-100 mmhg

Levosimendan

0.1 mcg/Kg/min

0.2 mcg/Kg/min

PA < 90-100 mmhg

Levosimendan

0.05 mcg/Kg/min

0.1 mcg/kg/min

No boloECG-MPA - M

No boloECG-MPA - M

LEVOSIMENDAN IN DOSE RIPETUTA

Ciclo infusione : 21- 28 gg con Ciclo infusione : 21- 28 gg con ““aggiustamentoaggiustamento”” secondo BNP/clinica (media secondo BNP/clinica (media attuale = 34.8 ± 3.5 gg)attuale = 34.8 ± 3.5 gg)

Follow – up attuale : 28.5 mesi (6 – 36 ) Follow – up attuale : 28.5 mesi (6 – 36 ) Media giorni di ricovero/ciclo = 1.2 Media giorni di ricovero/ciclo = 1.2 ± 1± 1 Valutazione dati : Valutazione dati : 6 mesi “storici” vs primi 6 mesi di 6 mesi “storici” vs primi 6 mesi di

“intervento”“intervento” Mortalità e morbilità attuarialiMortalità e morbilità attuariali

Durata della terapia ?Durata della terapia ?

Ospedalizzazioni a 6 mesi Ospedalizzazioni a 6 mesi

387

7233,2

2,1

315

6128,9

2,10

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Pre-LDR LDR

giornigiorni/ Rgiorni (B)giorni/ R (B)

Ospedalizzazioni “cliniche” Ospedalizzazioni “programmate”

p < 0.001

Mortalità a 6 mesi < 10% , a 12 mesi : 16% Mortalità a 6 mesi < 10% , a 12 mesi : 16%

BNP, TpI, PAPS, NYHA, LVEF, SF a 6 mesi

0

200

400

600

800

1000

1200

Pre-LDR LDR - 1 LDR - 2 LDR - 3

BNP (pg/ ml)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

Pre-LDR LDR-1 LDR-2 LDR-3

TpI (pg/ ml)

55

30 3228

2427 28 28

11 13 13 14

0

10

20

30

40

50

60

70

Pre-LDR LDR-1 LDR-2 LDR-3

PAPS LVEF SF

3,783 2,7 2,5

8,5

5,24,5

3,5

0123456789

10

Pre-LDR LDR-1 LDR-2 LDR-3

NYHA HFS

TT00 6 M6 M TT00 6 M6 M P valueP value

FS(%)FS(%) 1212±3±3 1515±3±3 1212±3±3 1111±3±3 0.0060.006

LVEF (%)LVEF (%) 2222±6±6 2828±7±7 2222±5±5 2121±4±4 0.0030.003

EDV (ml/mEDV (ml/m22)) 138138±20±20 120120±20±20 145145±30±30 157157±25±25 0.00010.0001

ESV (ml/mESV (ml/m22)) 9898±25±25 8282±20±20 9999±28±28 107±21107±21 0.0440.044

MR gradeMR grade 2.4±12.4±1 1.51.5±0.8±0.8 2.5±0.62.5±0.6 2.7±0.62.7±0.6 0.00010.0001

RVSPRVSP 6161±16±16 50±1350±13 6161±14±14 6363±14±14 0.0520.052

MortalityMortality 8% (2)8% (2) 32% (8)32% (8) 0.050.05

Levosimendan (25 pts) Controls (25 pts)

S Mavrogeni - J Cardiac Failure 2007; 13: 556-559

Mortalità nei pazienti in “cure palliative”

(41 pts) (36 pts) (50 pts)

I Battistoni et Al : It Heart J 2012

Levosimendan in ADHF

• No bolo (6-12μg/Kg per effetto < 2 h)• Infusione 0.05-0.2 μg/Kg/min’ in 24h• Correzione ipovolemia dopo pretrattamento

con diuretici ad alte dosi e/o nitrati, per PVC < 12 mmHg , oliguria

• Monitoraggio diuresi , PVC , PA, ECG, Elettroliti (K+ 4.5-5.5, Mg++ 1.0-1.3 mmol/l)

(Follath), 2005

Conclusioni

“Personalizzata”

Levosimendan nella HFLevosimendan nella HF

Meccanismo di azione peculiareMeccanismo di azione peculiare Farmacocinetica e farmacodinamica Farmacocinetica e farmacodinamica

peculiaripeculiari Disponibilità di studi sui parametri Disponibilità di studi sui parametri

emodinamici ed efficacia clinica a breve emodinamici ed efficacia clinica a breve termine termine

Disponibilità di studi clinici su end-points Disponibilità di studi clinici su end-points hard vs placebo e verso altri inotropihard vs placebo e verso altri inotropi

Ampia casistica (> 5000 pts) Ampia casistica (> 5000 pts) Survey Survey Efficace e sicuro in ADHF (pts in Efficace e sicuro in ADHF (pts in ββ--

Bloccante)Bloccante) Efficace e sicuro in CardiochirurgiaEfficace e sicuro in Cardiochirurgia Efficace e sicuro in infusione periodicaEfficace e sicuro in infusione periodica

Levosimendan in dose ripetutaLevosimendan in dose ripetuta

Razionale Razionale ““clinicoclinico”” Razionale Razionale ““fisiopatologicofisiopatologico”” SicurezzaSicurezza Miglioramenti clinici Miglioramenti clinici Riduzione delle Ospedalizzazioni e dei costi Riduzione delle Ospedalizzazioni e dei costi

correlaticorrelati

Uso Uso ““pilotapilota”” in HFU in HFU Studio Multicentrico (ELEVATE)Studio Multicentrico (ELEVATE) Ospedalizzazione domiciliareOspedalizzazione domiciliare(telecardiologia per HF management) (telecardiologia per HF management)

“ Off Label ”

Modalità di attuazioneModalità di “rimborso”