Clasificacin de las alteraciones Cromosmicas

Anomalas Numricas de los Cromosomas

Poliploida: Presencia de 1 grupo completo de cromosomas adicionales en 1 clula.[el nmero de cromosomas presentes en cada una de las poliploidas es mltiplo de 23]

Triploida: 69 XXX- 1: 10,000 nacidos vivos- Causa: 1. Dispermia2. ovocito corpsculo polar [c/u con 23 cromosomas]

Tetraploida: 92 XXXXCausa:1. Alteracin en mitosis2. Fusin de 2 cigotos diploides

Aneuploida: Clulas que NO contienen un nmero de cromosomas mltiplo de 23, presentan ganancia o prdida de los cromosomas.Slo suele afectarse un cromosoma, pero es posible que se pierda o duplique ms de uno.Cromosomopata ms importante de los autosomas

Causa: Ausencia de Disyuncin [incapacidad de los cromosomas para separarse normalmente durante Meiosis]

Monosomas: Presencia de 1 sola copia de un cromosoma en una clula por lo dems diploide.- Incompatibles con la supervivencia a trmino

Trisomas: Tres copias de un cromosoma

El organismo puede tolerar con mayor facilidad un exceso de material gentico que un dficit del mismo

Trisomas: Aneuploida AUTOSMICA

Sndrome de Down [Trisoma 21]TODAS las muejeres: 1: 700 RN Cardiopata: 40 50 % Caractersticas Fenotpicas:1. Protrusin lingual 2. Puente nasal deprimido3. Pabelln auricular displsico4. Pliegue simiesco [palmar trasverso nico]5. Estoclinodactilia del 5to dedo6. Epicanto7. Separacin del 1 y 2 dedo del pie8. Talla baja9. RM10. Malformacin intestinal11. Hipotiroidismo12. Hueso occipital plano

Resultados de Cariotipo:1. Regular91.2% de los casosNO disyuncin maternaEdad avanzada [+35]40 44 aos 1:100Riesgo de Recurrencia [VOLVER a tener OTRO hijo] : 1 2 %

Cariotipo: 47 XY + 21

2. Traslocacin4.8% de los casosRobertsoniana

Cariotipo: 46 XX + [14;21]

3. Mosaico2.7% de los casosFenotipo menos grave

Cariotipo: 46 XX/ 47 XX + 21 [30]

Sndrome de Edwards [Trisoma 18]1:6,000Incompatible con la vidaCardiopata comunicacin interventricular

Caractersticas Fenotpicas:Sopreposicin de los dedosMicrocefaliaTaln prominente mesedora Restraso en el crecimiento uterinoOrejas pequeas con hlix simpleBoca pequeaRM + grave

Cariotipo: 47 XY + 18

Sndrome de Patau [Trisoma 13]1: 10,000 incompatible con la vida90% muere al ao de vida Polidactilia postaxialDTN, Cardiopatas, nefropatasAplasia Cutis

Cariotipo: 47 XY + 18

Trisomas: Aneuploida de los Cromosomas SEXUALES

Sndrome de Klinefelter1:500 VARONESAltos Delgados Vello corporal escasoGinecomastiaAzoospermiaInfertilidadBrazos y piernas desproporcionadamente largos Disminucin del CI

Cariotipo: 47 XXY

Trisoma XXX Sper Mujer1: 1,000 MujeresNO fenotipo en particularLento aprendizajeDepresinFalla ovrica prematuraEsterilidad

Cariotipo: 47 XXX

Trisoma 47 XYY1: 1,000 VaronesMs altos que la mediaPredisposicin a cometer crmenes violentos AgresivosHiperactividadDficit de atencin Discapacidad de aprendizaje

Cariotipo: 47 XYY

Sndrome de Turner [MONOSOMA del Cromosoma X]1: 2,000 3,000 RNPrdida de un Cromosoma Sexual [NO se sabe si perdi X Y]Fenotipo Caracterstico:Estatura baja desproporcionadaInfantilismo sexual Disgenesia ovricaFacies triangularCuello aladoCbitus valgusAmenorrea primariaLinfedema de manos y pies InfertilidadHipogonadismo Cardiopata 20 50%Malformacin renalRM [No caracterstico] Riesgo de gonadoblastoma: 15%4% 2 Lneas celulares

Cariotipo: 45 X

Anomalas Estructurales de los Cromosomas1. Balanceadas: El reordenamiento NO produce ni ganancia ni prdida del material Traslocaciones: Intercambio de material gentico entre cromosomas NO homlogos Recproca: roturas en 2 cromosomas diferentes con intercambio mutuo de material Robertsoniana: los brazos q de 2 cromosomas acrocntricos se unen por el centrmero [portador fecunda con monosoma o trisoma] Inversiones: 2 roturas de 1 cromosoma, la reinsercin del fragmento perdido en su lugar original pero en sentido inverso. Pericntrica: Incluye en centrmero Paracntrica: NO incluye el centrmero

2. NO balanceadas: Reordenamiento original de una ganancia o perdida de material cromosmico Deleciones: Rotura cromosmica y prdida de material gentico Terminal: si incluye el extremo del cromosoma Intersticial: 2 roturas y material entre ellas se pierde Microdelecin: Subtipo de delecin observable slo con tcnica de banda o gentica molecular Inserciones Isocromosoma: Cromosoma dividido por eje perpendicular a su eje de divisin habitual [2 copias de 1 brazo y ninguna del otro] Cromosoma en Anillo: extremos de un cromosoma delecionado se unen y forman 1 anillo

Deleciones Cromosmicas

Sndrome de Wolf Hirschhorn [Sndrome 4p-]Delecin distal del brazo p del cromosoma 4 Hipertelorismo Labio leporino separado

Cariotipo: 46 XX, del [4p]

Sndrome de Cri du Chat [Sndrome 5p-]1:50,000 nacidos vivosDelecin de la regin distal del brazo p del cromosoma 5 Llanto del nio como maullido de gato RMMicrocefalia

Cariotipo: 46 XY, del [5p]

RetinoblastomaTumor ocular ms frecuente en la infancia1: 20,000 nios Delecin del cromosoma 13 qCncer en 1 2 ojos en nios antes de los 5 aos15,000 20,000 en USA60% unilateral40% bilateralTx: enuclenacin, crioterapia, fotocoagulacin, radiacin, quimioterapia

MicrodelecionesSndrome de Prader Willi Delecin cromosmica 15 q 11-13RMTalla bajaObesidadHipotonaPies pequeos Extremidades en V invertida

Sndrome de Angelman Marioneta felizRMAtaxiaRisa incontroladaConvulsiones

TurnerAnilloIsocromosoma

Herencia Monognica o Mendeliana

Homocigoto:Heterocigoto:Hemicigoto:

Herencia Autosmica Dominante [Tabla de Punnett]NO hay portadores

El progenitor afectado puede transmitir a sus hijos el gen de la enfermedad o bien el gen normal. Cada suceso tiene probabilidad de 0,5. Como promedio la mitad de los hijos sern heterocigotos y expresarn la enfermedad, mientras que la otra mitad sern homocigotos normales.Aa Enfermoaa SanoAA Sper Enfermo Factores que modifican la Expresin Gnica

Heterogenicidad Allica: cuando una mutacin causante de la enfermedad puede estar en cualquier parte del gen

Heterogenicidad Gentica: cuando una enfermedad es causada por 1 2 genes diferentes

Mutacin de Novo: cuando un nio ha nacido con una enfermedad gentica y NO existen antecedentes familiares, es decir, el gen transmitido por 1 de los padres sufre un cambio de ADN originando una mutacin de un alelo normal a un alelo causante de la enfermedad.

Penetrancia: un individuo que tiene el genotipo de una enfermedad puede NO mostrar en absoluto el fenotipo, aunque pueda transmitir el gen de la enfermedad a la generacin siguiente.

Expresin Variable: la penetrancia puede ser completa, pero la gravedad de la enfermedad puede variar. Un progenitor con una expresin leve de la enfermedad puede transmitir el gen a un descendiente que puede presentar una expresin grave. Puede estar causada por factores ambientales, genes modificadores o heterogenicidad allicas.

Pleitropismo: genes que poseen ms de un efecto discernible en el organismo. Genes que ejercen efectos mltiples mbitos de la fisiologa o anatoma.

Codominancia:

Enfermedades Autosmicas Dominantes1. AcondroplasiaMutacin en gen para el receptor de FGFR3 localizado en cromosoma 4Mutacin: Cambio de G por A

2. Hipercolesterolemia Familiar1: 500Nacen con colesterol elevado [+ 300 500 mg/dl]Muerte entre 35 65 aos de 1 infartoXantelasmaArco CrnealXantomas50% de los familiares de 1 individuo afectado tendr la enfermedadHomocigoto afectado: 1:1000,000Tx: Estatinas [de por vida]Expresividad variable 3. Sndrome de Marfan1:3,000Pectus excavatum/carinatumTalla altaExtremidades largasAracnodactiliaSubluxacin del cristalinoLesiones cardiovasculares, esquelticas y ocularesCausa:Mutacin de Fibrilina 1 [cromosoma 15q21.1]65 exones [200,000 letras]

25% Mutacin de NovoPleiotropismo

4. Neurofibromatosis1: 2,500 3,00048% mutacin de novoManchas color caf con lechePecas en las axilasTumoraciones

5. Corea de Huntington1: 20, 000 descendientes de europeosEnfermedad neurodegenerativa progresivaIncoordinacin Deterioro cognitivoPrdida progresiva neuronalEnfermedad de expansin de tripletesMarcha corinica Generacin los sntomas se presentan a ms temprana edad

6. Osteognesis Imperfectanios de cristal7 Tipos [+ leve tipo 1] [Tipo 2: Incompatible con la vida][Tipo 3: Grave compatible: Deformidad sea]Fracturas mltiplesEscleras azulesDisminucin de la audicin 50%

7. Ehlers DanlosHiperelasticidad en la pielHipermobilidad articular

8. Sndrome Apert1: 65,000Sindactilia en manos y pies CraneosinostosisMutacin de Novo : Mayora

9. CrouzonCraneosinostosis

10. Treacher CollinsExpresividad VariableColoboma en prpadoPabelln auricular displsicosHipoplasia mandibular

Herencia Autosmica Recesiva [PORTADOR]Los heterocigotos portadores de genes son mucho ms frecuentes que los homocigotos afectados. Los 2 progenitores de los individuos afectados suelen ser heterocigotos portadores.

Consanguinidad: emparejamiento de individuos de una misma familia. Suele ser un factor de la enfermedad recesiva, porque es ms probable que los individuos emparentados compartan los mismos genes de enfermedades.

Riesgo de recurrenciaDescendencia de padres portadores: 25% Errores Innatos del Metabolismo

Enfermedades recesivas RM

Porcentaje de genes que comparten:Gemelos monocigotos: 100%Padres e Hijos: 50%Hermanos: 50%Primos: 25%

aa: EnfermoAA: SanoAa: Portador Enfermedades Autosmicas Recesivas

1. Fibrosis Qustica1: 2,500

[portadores]1:25 Europa1:65 Afroamericanos

Gen: CFTR Locus: 7q31.2Codifica 1 protena que participa en el transporte de Na y ClAcumulacin de moco espesoOclusiones intestinales Infecciones, NeumonasDisminucin del crecimiento Supervivencia media: 35 aos Ms de 1,800 mutaciones a lo largo de todo el gen

2. Fenilcetonuria 1:10,000Deficiencia de Fenilalanina Hidroxilasa Fenilalanina se acumula y resulta txica para SNC ocasionando dao cerebral RMMutacin de gen: PAH Locus: 12q23.2Mayora de lactantes: Vmitos, Irritabilidad y crisis convulsivas Piel clara, ojos azules y color claro del pelo

3. Albinismo1:20,000expresin: Ojos y Piel deficiencia de MelaninaDiferentes tipos: mutacin de gen tipo de herencia autosmica recesivaDisminucin de Agudeza Visual

4. Galactosemia1: 40,000Error innato del metabolismo de los carbohidratosImposibilita metabolizar galactosa en glucosaDeficiencia de Galactosa 1- fosfato uridiltransferasa [9p13]Lesiones en: Hgado y SNC [hepatomegalia]RMColoracin amarillentaIrritabilidadRechazo al alimentoCataratas

5. Anemia de FanconiAnemia aplsica [pancitopenia]1 5 por millnDx: 6 9 aosNacimiento: Diferentes MalformacionesTalla bajaManchas hiperpigmentadas caf con leche

6. Mucopolisacaridosis [MPS]NO se metabolizan los mucopolisacrios y se acumulan en organismoFacies toscasTalla baja

Diferentes tipos [mayora autosmicos recesivos]Tipo 1: Sndrome de Hurler1:100,000Deficiencia de L Iduronidasa [4p16]HepatoesplenomegaliaAlteraciones esquelticas Retraso psicomotorFacies toscas

7. Tay Sachs 1: 320,000Deficiencia de Hexosaminidasa AMancha rojo cereza en mculaDebilidad muscular progresivaParlisisDemencia Ceguera Muerte: 2 3 aos

8. Xeroderma PigmentosoHipersensibilidad a rayos UVAlteracin en Sistema de Reparacin del ADN con protenasDesarrollo de carcinomas a temprana edad

Herencia Ligada al Cromosoma XTipos:1. DominanteLas mujeres heterocigotos, que poseen un cromosoma normal, tienden por lo general a tener una expresin ms leve de los rasgos dominantes ligados al cromosoma X Un individuo slo necesita heredar una copia de un gen dominante de una enfermedad ligada al cromosoma X para manifestar el trastorno. Dado que las mujeres tienen 2 cromosomas X, c/u de los cuales puede portar el gen de la enfermedad, se afectan aproximadamente 2 veces ms los varones.Los progenitores varones afectados NO pueden transmitir el rasgo a sus hijos. TODAS sus hijas heredarn el gen de la enfermedad, por lo que todas estarn afectadas. Las mujeres afectadas suelen ser heterocigotos, por lo cual tienen un 50% de probabilidades de transmitir el alelo de la enfermedad a sus hijas e hijos. Muestran patrones de herencia caracterstico Ms frecuente en mujeres que en varones Salto generacional infrecuente y NO se observa transmisin padre hijo

Mujeres: 46 XX NO manifiestan pero son PORTADORASHombres: 46 XY Manifiestan la enfermedad

Homocigoto: 2 alelos idnticosHeterocigoto: Hombres

Genotipo: [NO existen PORTADORAS]

X1 + X2 = Enferma

X2 + Y = Enfermo [fenotipo grave]

2. Recesivo En las mujeres un rasgo recesivo ligado al cromosoma X se comporta ms bien como un rasgo autosmico recesivo. Sin embargo slo un cromosoma X es activo en una clula somtica individual, lo que significa que alrededor de la mitad de las clulas de una mujer heterocigota expresarn el alelo de la enfermedad y la otra mitad de las clulas expresarn el alelo normal.En un rasgo autosmico recesivo, el heterocigoto producir aproximadamente el 50% de los niveles normales del producto gnico [suficiente para presentar un fenotipo normal] En los varones hemicigotos para el cromosoma X, si un varn hereda un gen de la enfermedad recesiva en el cual el cromosoma X estar afectado por la enfermedad, ya que el cromosoma Y NO porta el alelo normal que compense los efectos del gen de la enfermedad.Los genes NO se transmiten de padre hijo Un alelo de una enfermedad ligada al cromosoma X puede trasmitirse a travs de mujeres heterocigotos fenotpicamente normales, provocando aparicin de saltos generacionales El gen pasa de un padre afectado a TODAS sus hijas, que como portadoras, transmiten la enfermedad a la mitad de sus hijos, que se vern afectadosLa inactivacin del cromosoma X es un proceso aleatorio, algunas mujeres heterocigotas pueden experimentar la inactivacin de la mayora de los cromosomas X normales de sus clulas. Estas mujeres heterocigotas manifiestas suelen estar afectadas de forma leve.

Genotipo:X1 = SanoX2 = Enfermo

X1 + X1 = Mujer Sana

X2 + X2 = Mujer enferma

X1 + X2 = Mujer Portadora

X1 + Y = Hombre Sano

X2 + Y = Hombre Enfermo

Fenmeno de Lyonizacin: en cada una de las clulas somticas de la mujer se inactiva el cromosoma X, lo que produce una compensacin de dosis, una equiparacin de los productos de los genes ligados al cromosoma X en varones y mujeres.La hiptesis de Lyon estableca que la inactivacin de X produce precozmente en el desarrollo embrionario de la mujer y que en ciertas clulas se inactiva el cromosoma X aportados por el padre, mientras que en otras se inactiva el aportado por la madre.El proceso de inactivacin es aleatorio de modo que los cromosomas X derivados de la madre o del padre sern inactivos en alrededor de la mitad de las clulas embrionarias.Un cromosoma X de una clula inactiva, permanecer inactivo en toda la descendencia de dicha clula. Como consecuencia de la inactivacin de X todas las mujeres normales tienen 2 poblaciones distintas de clulas:1. inactivo el cromosoma X derivado del padre2. inactivo el cromosoma X derivado de la madreCon 2 poblaciones de clulas las mujeres son mosaicos para el cromosoma X Los varones al tener 1 sola copia del cromosoma X NO son mosaicos son Hemicigotos para el cromosoma X

Herencia Ligada al Cromosoma X DOMINANTE1. Incontinencia PigmentiGen: NEMOAfecta: Piel, dientes, ojos y problemas neurolgicosManifestaciones cutneas y extracutneas RM

Varones: Mueren in teroMujeres: Afectadas

2. Sndrome X frgilForma ms comn de RM heredadoBrazo q del cromosoma XAutismoMacroorquidismoHiperactividad Cara larga con aplasia malar [facies alargadas]Mentn prominentePabelln auricular prominente [orejas grandes]Articulaciones Hipermviles

1:4,000 varones1:8,000 mujeres

Herencia NO clsica por repeticin de ncleotidosX Inactivo: Ionizacin

Herencia al Cromosoma X RECESIVO1. Hemofilia [A y B]A clsica 1: 10,000 varonesTrastorno ms frecuente de los graves de la coagulacin [trastorno familiar]Dficit o alteracin del factor VIII [brazo q del cromosoma XHemorragia prolongada de las heridas en articulaciones y msculos HematomasHemartrosis [tobillos, rodillas, caderas y codos] Hemorragia Intracraneal

B Enfermedad de Christmas Dficit del factor IX Menos grave que A

2. Distrofia Muscular de Duchenne Debilidad progresiva con prdida de la masa muscular 1: 3,500 varones Sntomas antes de los 5 aos [Torpeza y Debilidad muscular]Pseudohipertrofia de pantorrillas [infiltracin muscular de grasa y tejido conjuntivo] Mayora queda confinado en silla de ruedas A medida que las clulas musculares mueren la enzima Creatincinasa [CK] se libera al torrente sanguneo, los anlisis de CK en suero en pacientes con DMD tiene cifras al menos de 20 veces por encima del rango normalBrazo pProtena DistrofinaTx: EsteroidesSigno de Gowers Positivo

Distrofia muscular de Becker1: 18,000 varones Menos grave que DMDProgresin lentaEdad de aparicin 11 aos 3. Sndrome de Hunter [Tipo 2: MPS]1: 40,000 varones [1: 72,000 a 1: 132,000 varones]Sordera RM+ Crecimiento de cabello Rasgos grotescosBoca limitadaNariz aplanadaMacroglosia

Herencia Multifactorial PolignicaRasgos cuya variacin se cree debida a los efectos combinados de mltiples genes se denominan PolignicosCuando los factores ambientales son lo que originan una variacin en el rasgo se utiliza el trmino Multifactorial

Variacin ContinuaMuchos rasgos Cuantitativos, aquellos que se miden sobre una escala numrica continua [PA] son Multifactoriales. Dado que estn causados por los efectos aditivos de numerosos factores genticos y ambientales estos rasgos tienden a seguir en las poblaciones una distribucin normal en campanaAlgunas enfermedades NO siguen una distribucin en campana sino que parecen estar presentes o ausentes en los individuos [NO presentan los patrones que se esperan en las enfermedades monognicas producidas] esto se explica porque existe una Distribucin de Susceptibilidad en cada determinada poblacinIndividuos: Extremo inferior pequea probabilidad de desarrollar la enfermedad Extremo superior mayor cantidad de genes y factores ambientales que pueden causar la enfermedad

Variacin Discontinua Discreta En las enfermedades Multifactoriales que estn presentes o ausentes [sano enfermo] se cree que existe un: Umbral de Susceptibilidad Debajo del umbral: Individuo normalEncima del umbral: Individuo afectado [estenosis pilrica]3: 1,000 nacidos vivos1:200 varones [Prevalencia]1:1000 mujeres

Riesgo de RecurrenciaRiesgos Empricos, basados en la observacin directa de los datos, son especficos para cada enfermedad multifactorial.Estudio de grandes grupos de familias

Para definir la Herencia Multifactorial se utilizan varios criterios:1. El riesgo de Recurrencia es mayor si est afectado ms de un miembro de la familia 2. Si la expresin de la enfermedad en el probando es ms grave el riesgo de recurrencia es mayor3. El riesgo de recurrencia es mayor cuando el probando pertenece al sexo que se afecta con menor frecuencia4. El riesgo de recurrencia suele disminuir con rapidez en los familiares con menor grado de parentesco 5. Si la prevalencia de la enfermedad en una poblacin es f, el riesgo para la descendencia y los hermanos de los probandos es aprox. f

Factores de Riesgo: Varan de 1 enfermedad a otraRiesgo de recurrencia de pareja que ya tuvo 1 bb con defecto de TN: 2 3%Cardiopata: 3% con hermano afectado 10% con 2 hermanos afectados

Carga gentica:Poblacin general: 0,5%1 grado: 50% [padres e hijos]2 grado: 25% [abuelos y nietos]3 grado: 12.5% [primos y sobrinos]

Estudio de gemelosMonocigotos: 100% de genes dones naturalesDicigotos: 50% de genes

Estudios de Adopcin:Concordancia: Describe a 2 parientesAmbos tienen rasgo cualitativo y cuantitativo

Discordancia: 1 miembro de 1 par de individuos presenta un rasgo cualitativo y el otro NO

Heredabilidad:Fraccin de la varianza fenotpica total Estimacin estadstica de la contribucin hereditaria de un rasgo cuantitativo Valor Mximo: 1,0 [factores genticos que participan en la enfermedad]

Enfermedad HeredabilidadAlcoholismo 0,7Bipolaridad cerca de 1Presin Arterial 0,6Esquizofrenia 0,7Sarampin 0,16IMC 0,84

Enfermedades con Herencia Multifactorial o PolignicaMalformacin: Defecto morfolgico primario de 1 rgano o una parte corporal que se debe a 1 proceso de desarrollo intrnsecamente anmalo[labio hendido]

Deformacin: alteracin de la forma por fuerzas mecnicas, el tamao o posicin de 1 parte corporal normalmente formada, suele producirse durante el periodo fetal, se trata de 1 alteracin secundaria[Oligohidramnios]

Disrupcin: defecto morfolgico de 1 rgano, 1 parte de 1 rgano o bien una regin corporal de gran tamao que es consecuencia de 1 interrupcin extrnseca de 1 proceso de desarrollo originalmente normal o de una interferencia[Bridas Amniticas]

1. Malformaciones1:50 nacidos vivos 2% RN presentan una malformacin congnita Riesgo de recurrencia en hermanos: 1 5%Labio leporinoEstenosis pilricaDTNHidrocefaliaPie zambo Ms frecuentes en individuos de raza blanca

2. Trastornos Multifactoriales en AdultosTabaco y Obesidad Enfermedades Cardacas Coronopatas Hipertensin Arterial25% de poblacin adulta [pases desarrollados]Factores de riesgo: Ingesta de Na, falta de ejercicio, estrs psicosocial y obesidad

3. Cncer

10% Mama, colon, prstata, ovarioLa mayora de los cnceres tienen componentes genticos. Los riesgos de recurrencia tienden a ser mayores cuando existen varios familiares afectados y cuando estos han desarrollado el cncer a ms temprana edad.Se ha descubierto en algunas familias genes especficos que causan cncer de colon y de mama hereditarios.Genes que predisponen a las mujeres a desarrollar cncer de mama hereditario:BRCA1 y BRCA2 [genes involuntarios en la reparacin de ADN]

4. Diabetes MellitusPrincipal causa de ceguera, insuficiencia renal, amputacin de extremidades inferiores y causa de cardiopata y episodios de ictus.

Tipo 1 Dependiente Edad media de aparicin Se asocia con HLA Enfermedad autoinmunitaria

Tipo 2 NO dependiente Factores de riesgo Obesidad y Antecedentes FamiliaresGenes de susceptibilidad [2q y 12q]

Casos MODY: mutaciones en cualquiera de los 6 genes especficos

5. Obesidadndice de masa corporal mayor a 30Factor de riesgo para enfermedades [cardiopatas, ictus, hipertensin y diabetes 2]Genes que desempean un papel en la obesidad humana: Leptina y su receptor[niveles de Leptina disminuidos producen un + apetito] % de casos430 genesHeredabilidad

6. Alzheimer 60 70% casos con deterioro cognitivo progresivo en los ancianos 10% mayores de 65 aos40% mayores de 85 aos 10% modo de transmisin Autosmico Dominante 50% Mutacin en 3 genes: [PS] Presenilina 1 Presenilina 2 Protena precursora del amiloide + Riesgo con un familiar afectado Genticamente Heterognea Inicio precoz se acumula en familias

7. Trastorno BipolarPrevalencia en la poblacin general: 0,5 1%Con un familiar de primer grado afectado: 5 10%Tasa de concordancia: 79%

Herencia NO Tradicional NO Clsica1. Herencia Mitocondrial1: 8,500 [Riesgo de Ocurrencia]4.11% [Riesgo de Recurrencia]

Homoplasma: TODAS sus copias de ADNmt son igualesHeteroplasma: Cuando 1 ADNmt NO es idntico a los dems ADNmt EN UNA CLULA.

Las mitocondrias poseen sus propias molculas de ADN, se producen en varias copias por organela y constan de 16,569 pares de bases dispuestos en una molcula circular de doble cadena con 37 genes.El genoma de la mitocondria codifica 2 ARN ribosmicos, 22 ARN de transferencia y 13 polipptidos implicados en la fosforilacin oxidativa. La transcripcin del ADN mitocondrial [ADNmt] tiene lugar en la mitocondria NO posee intronesSe hereda exclusivamente por lnea materna, los varones heredan su ADNmt pero NO pueden transmitirlo a su descendencia [ya que los espermatozoides slo contienen pocas molculas de ADNmt que NO se introducen en el vuloSe heredan 100,000 copias de ADNmt del vuloLa proporcin de mutaciones de ADNmt es 10 veces superior a el ADN del ncleo por: Ausencia de mecanismos de reparacin de ADN Dao de los radicales libres liberados del proceso de fosforilacin oxidativa

Una nica clula puede albergar molculas que tienen una mutacin de ADNmt y otras que NO la tienen, esta heterogeneidad en la composicin de ADN se denomina: Heteroplasmia [causa de la variabilidad de expresin de las enfermedades mitocondriales + ADNmt + grave es la expresin de la enfermedad

Los sistemas orgnicos con grandes requerimientos de ATP y umbrales altos tienden a resultar afectados con mayor gravedad por las enfermedades mitocondriales.SNC 20% Consume de la produccin de ATP del organismo

+50 mutaciones puntuales +100 deleciones o duplicaciones

Las mutaciones de cambio de sentido en los genes codificantes del ADNmt causan:LHON: Neuropata ptica Hereditaria de Leber Prdida rpida de visin en campo visual central por lesin del nervio ptico Comienzo en 3ra edad de vida Irreversible Expresin uniforme

MERRF: Epilepsia Mioclnica con fibras rojas rotas Epilepsia Demencia Ataxia Miopata Heteroplsmico, variable en su expresin

MELAS: Encefalopata Mitocondrial Episodios similares al ictus

Duplicaciones y Deleciones del ADNmt:Enfermedad de Kearns Sayre Debilidad muscular Dao cerebeloso Insuficiencia cardaca

Sndrome de Pearson insuficiencia pancretica infantil pancitopenia acidosis lctica

CPEO: Oftalmopleja progresiva externa crnica

Mutacin PuntualCambio de Aminocidos [cambio de 1 letra x otra]

Enfermedad por expansin [repeticin] de Trinucletidos Sobrepasa el nmero de repetidos normalManifestacin: Degeneracin Neuronal y muscularCaractersticas: Inestabilidad en generaciones sucesivas Fenmeno de Anticipacin

Enfermedades:[Cada una es MONOGNICA sin embargo NO cambia la herencia, cambia la CAUSA]1. Sndrome de X frgilNucletidos: CGG regin 5del gen FMR1

Normal: 5 10 nucletidosEnfermedad: + 200 CGGPremutacin [Ni sanos Ni enfermos]: 60 200

2. Distrofia MuscularNucletidos: CTG

Normal: 5 34 nucletidosEnfermedad: 50 150, 1000, 2,000Premutacin: 35 49

3. HuntingtonNucletidos: CAG

Normal: 6 35Enfermedad: + 70Premutacin: 36 121

4. Ataxia de Friedreich Neurodegenerativa Problemas en la marcha

Herencia NO clsica NO tradicional IIMosaicismo Germinal: Ms de una lnea celular genticamente distinta en el organismo.

Durante el desarrollo embrionario de uno de los progenitores se produjo una mutacin que afect a todas las clulas o a una parte de las clulas germinales, pero a pocas o ninguna clula somtica del embrin.El progenitor porta la mutacin en sus clulas germinales, PERO NO EXPRESA la enfermedad. Como consecuencia puede transmitir la mutacin a varios descendientes15% DMD20% Hemofilia AAcondroplasiaCrouzon

Riesgo de Recurrencia: 0.5 1 % [-5%]

Impronta Genmica: Activacin diferencial de los genes, dependiendo del progenitor del que se heredanactivacin o desactivacin diferencial de un gen dependiendo el origen

1 GEN 2 Alelos [1. Paterno 2. Materno]Para NO saturar la informacin 1 alelo se activa y otro se inactivaLa clula sabe cual inactiva La alteracin en activa/inactiva [NO diferencia cual es paterno y cual es materno] activa/inactiva el equivocado!

Disoma Uniparental: Cuando los 2 cromosomas de 1 par cualquiera son del mismo origenNormal 1 par Cromosomas [1. Pap 2. Mam]DU 1 par de Cromosomas [1. Pap 2. Pap]

NO le sobran ni le faltan2 copias del cromosoma 15 materno Prader Willi 2 copias del cromosoma 15 paterno Angelman

Sndromes de Prader WilliSndrome de Angelman

Locus: 15ObesidadPolifagiaRMHipotonaManos pequeasHipogonadismo

Causas: 75% Delecin del cromosoma PATERNO 24% Disoma Uniparental MATERNA 1% Impronta GenmicaMarioneta felizSalivan muchoRMMarcha como marionetasSiempre est sonriendoCausas: 70% Delecin del cromosoma MATERNO 2% Disoma Uniparental PATERNA 2 3% Impronta Genmica

TeratgenosEstudio de causas ambientales de las anomalas congnitas Etiologa: Teratologa; teras: Monstruo

Teratgeno: Agente externo al genoma del feto que induce:1. malformaciones estructurales, 2. deficiencia de crecimiento3. y/o alteraciones funcionales durante el desarrollo prenatal.

600 agentes teratgenos aprox. 25% teratgenos en humanos

Se dividen en:1. Exgenos: fsico, qumico, biolgico, deficiencia nutricional2. Endognos: Metabolitos [producidos por la madre/feto]

Magnitud de la malformacin congnita por teratgeno: Susceptibilidad Gentica de cada individuo Etapa del desarrollo Dosis y tiempo de exposicin Susceptibilidad del organismo de la madre

Etapa de BAJA SUSCEPTIBILIDAD: Periodo de IMPLANTACIN[0 2 semanas]porque las clulas son totipotenciales, si 1 clula se destruye otra toma su funcinLey del Todo o Nada [aborto reabsorcin]

Etapa de MXIMA SUSCEPTIBILIDAD: Organognesis[3 8 semanas]las clulas perdieron su carcter totipotencial

Agentes teratgenos:Frmacos:

Infecciones Maternas:Enfermedades Maternas:Qumicos:Fsicos/Nutricin

TalidomidaTetraciclinacido Valproicocido RetinoicoAndrgenosProgesteronaMetotrexato

RubolaCitomegalovirusToxoplasmosisVaricelaEncefalitisSfilis Diabetes MellitusHipo/HipertiroidismoFenilcetonuriaHipertensinEnfermedades AutoinmunesMetilmercurio[Atn, plsticos, Neurotxico]PoliclorobifenilosPlomo

RadiacinExceso de Vitamina A

Radiaciones de riesgo para embrin: 10 Rx: Trax [166] y Abdomen [74]Causan Mutaciones de Novo en la clula germinal y somtica [anomala cromosmica]

Hipertermia + 38.9 C Defectos de Cierre de Tubo NeuralAgua con 40 C por ms de 10 minutos

Qumicos:Metilmercurio Neurotxico; Atn y plsticos

Frmacos:Talidomida FOCOMELIA [Agenesia de las extremidades]Antiemtico [quita naseas]Interaccin con sntesis de cidos nucleicosAnomalas de la oreja

Dietilestilbestrol Anomalas uterinas en hijasPreviene aborto y parto prematuro

cido Retinoico [derivado de Vitamina A] Derivados Tretinona e IsotretinonaVa tpica: Acn

cido Valproico Defectos de cierre de Tubo NeuralEspina BfidaDismorfologa craneofacial; defectos preaxiales Altera el metabolismo de los FOLATOS

Metotrexato Sinostosis craneal, crneo hipofisicado, dismorfologa craneofacial, defectos de extremidades Antineoplsico

Anticoagulantes

Infecciones Maternas:Rubola Inhibe la multiplicacin celular normalRespuesta inmune alterada1 trimestre: Cataratas, microcefalia, malformaciones cardacas y sordera

Citomegalovirus Calcificaciones IntracerebralesCeguera

Toxoplasma Gondii Heces del gatoHidrocefaliaMicroftalmiaLesin cerebralRMPrdida gestacional recurrente

Enfermedades de la Madre:Diabetes Mellitus Beb Macrosmico y facies pletricasCardiopatas congnitas y esquelticasAlteracin de SNCRegresin caudal [sndromes]+ Riesgo de Muerte prenatal1# causa de aborto

Epilepsia Hipoxia del feto

Hipertensin Bebs prematuros microsmicos

Alcoholismo Ms importanteConstriccin de vasosHipoxia fetalCocana Macrocefalia y sin dedos++ Vasoconstriccin

Andrgenos Masculinizacin en embriones del sexo femeninoAgrandamiento de cltorisFusin de labios mayores

Cortisona Paladar Hendido

Obesidad OnfaloceleDefectos en TNCardiopatas

MalnutricinSndrome de embriopata por alcohol sndrome alcohlico fetal MicroftalmosEstrabismo

Fundamentos de la Dismorfologa

Dismorfologa: Desarrollo Fsico Anormal

Malformacin: defecto morfolgico PRIMARIO de un rgano o una parte del organismo que se debe a un proceso de desarrollo intrnsecamente anmalo [Labio leporino, Polidactilia]

Displasia: Defecto PRIMARIO que implica una organizacin anmala de las clulas en un tejido [malformaciones vasculares]

Secuencia: defecto PRIMARIO que es consecuencia de cambios estructurales [Secuencia de Pierre Robin]

Sndrome: conjunto caracterstico de malformaciones mltiples primarias con una nica etiologa [sndrome de trisoma 13]

Deformacin: alteracin por fuerzas mecnicas de la forma, tamao, posicin de una parte corporal normalmente formada; suele producirse durante el periodo fetal, NO en la embriognesis; se trata de una alteracin SECUNDARIA; puede ser extrnseca [Oligohidramnios] o intrnseca [Distrofia Miotnica Congnita]

Alteracin por interrupcin del desarrollo/ Disrrupcin: defecto morfolgico de un rgano, una parte de un rgano o bien una regin del organismo de mayor tamao, como consecuencia de la interrupcin extrnseca de un proceso de desarrollo originalmente normal o de una interferencia en el mismo; se trata de una malfrmacin SECUNDARIA [defecto secundario de una extremidad resultante de un acontecimiento vascular]

La pregunta ms importante que se formula al evaluar al nio con una malformacin congnita es si el defecto es aislado o si forma parte del conjunto del sndrome.

Dx Prenatal Los diagnsticos se dividen en 2 tipos: 1. InvasivosModa2. NO invasivos95% de certezaNO se toma muestra del beb+ Traslucencia nucal Cromosopata [Down Turner]Si no se ven los huesos + Probabilidad de DownSi los marcadores Bioqumicos + Anomala

Estriol No conjugado Cromosomopata o Retraso en el crecimiento uterino

Gonadotropina Corinica Normal [+] Prueba de embarazo

InvasivasNO Invasivas

Biopsia de vellosidades corinicasAmniocentesisFetoscopaCordocentesisDx Preimplantacional

UltrasonidoRayos X Marcadores Bioqumicos en suero materno

Biopsia de vellosidades corinicasAspiracin de tejido trofoblstico fetal por va transcervical o transabdominal10 11 semanas despus de la FURVentaja: Dx Precoz [amniocentesis] Desventaja: NO se puede medir fetoprotena [AFP]Resultados Diagnsticos: 99% de los casosMosaicismo confinado a la placenta: 1 2% de los casosTasas de prdida fetal [aborto]: 1- 1.5% Factores que aumentan riesgo de prdida fetal: falta de experiencia + nmero de pasos transcervicales del catter para obtener la muestra de vellosidades

+ Riesgo de malformaciones en extremidadesNO se realiza antes de las 10 semanasSe pueden diagnosticar enfermedades autosmicas o recesivas ligadas al cromosoma X antes del nacimiento. Resultado: 3 das

Cordocentesis[Obtencin Percutnea de sangre umbilical PUBS]Despus de la 16 semana de gestacin Puncin del cordn umbilical guiada por ecografa y extraccin de sangre fetal Se utiliza para conseguir una muestra para anlisis citogentico o hematolgico, o bien para confirmar mosaicismoRiesgo de Aborto: 3%

Dx MolecularPara las enfermedades monognicas:Saber la mutacin y si en un futuro se adquiere la enfermedad1. Extraccin de ADNSouthernWesternNorthern [casi no se usan]

2. SecuenciacinTrabaja en base de PCRs Saber los extremos de ncleotidos en el gen[la muestra consiste en hacer la copia de 1 gen Miles de copias de 1 slo fragmento de gen [Clonacin]

PCR: Reaccin en cadena de Polimerasa

3. Microchips ADN

Pasos para Dx Molecular:1. Enzimas de restriccin2. Tcnicas de separacin electrofortica de cidos nucleicos3. Hibridacin de cidos nucleicos4. Amplificacin enzimtica de ADN PCRFuentes de material gentico:Cabello, carrillo bucal, esputo, secrecin bronquial, heces, cepillados endocervical

Terapia GnicaAlteracin gentica de las clulas de los individuos con enfermedades genticasPor medio de tcnicas de ADN recombinanteAprobados ms de 500 protocolos

Enfermedades candidatas a terapia gnica:Deficiencia de Adenosina Desaminasa Inmunodeficiencia combinada grave ligada a XHemofilia BHipercolesterolemia familiarFibrosis qusticaMelanoma malignoDMDEnfermedad de GaucherCncer de pulmnTumores enceflicosVIHCardiopata Isqumica