G. Cartenì Direttore U.O.S.C. di Oncologia Medica A.O.R.N. A. Cardarelli Napoli Roma, 22 febbraio...
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G. CartenìDirettore U.O.S.C. di Oncologia
Medica A.O.R.N. A. Cardarelli Napoli
Roma, 22 febbraio 2013Roma, 22 febbraio 2013
Highlights in the management of renal cell
carcinoma
Criteria for defining resistance to TKIs: Are RECIST appropriate?
Highlights in the management of renal cell
carcinoma
Criteria for defining resistance to TKIs: Are RECIST appropriate?
Mediterranean School of Oncology
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Routes to longer-term survival in mRCC
However….….despite the benefits observed with targeted first-line agents and the application of therapy management, resistance eventually develops in
mRCC and the disease progresses
Efficacious
first-line agentsEffective therapy
management
Longer-term survival
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When to start second-line therapy?
‘Progression’ incorporates a wide range of clinical scenarios
– Progression will be observed in patients with primary resistance within 2-3 months of targeted therapy
– Patients with evasive resistance to targeted therapy may be:
– Early progressors (6-12 months of treatment)
– Late progressors (12+ months)
Clinicians need to use a combination of pathologic data and clinical assessment to decide whether disease progression has occurred and, consequently, whether and when to start a second-line treatment
Rini BI, and Flaherty K, Urol Oncol 2008; Négrier S. Oncol 2012;82:189–96
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Nella ricerca
• Risposta obiettiva misurata• Durata della risposta• Tempo alla progressione
Criteri Recist per la misurazione
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Considerazioni
“Non tante risposte molte stabilità”
“Il beneficio clinico del paziente”
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Necessario fare riferimento a criteri:
– Diagnostica strumentale
– Clinici
– Laboratorio
Valutazione dello stato di malattia in corso di trattamento con targeted
therapies
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Criteri di risposta (RECIST) - Criticità
• La risposta parziale è definita come tumor shrinkage pari al 30%
Un tumor shrinkage del < 30% è un risultato positivo per il paziente.Il controllo del tumore potrebbe essere un endpoint clinicamente più rilevante2
Potrebbe non essere appropriato per valutare la risposta alle targeted therapies (differente meccanismo d’azione)
Le targeted therapies possono determinare necrosi tumorale piuttosto che tumor shrinkage3
1. Therasse P, et al. J Natl Cancer Inst 2000; 92:205–162. Nygren P, et al Acta Oncologia 2008; 47:316–29
3. Abou-Alfa G, et al. J Clin Oncol 2006;24:4293–300
I criteri RECIST rappresentano lo standard di valutazione di risposta al trattamento in studi clinici su farmaci antitumorali1
• Si basa sulle risposte agli agenti antitumorali citotossici
• Non si misurano le necrosi tumorali
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Revisione criteri di risposta (RECIST v. 1.1)
Principali modifiche proposte:
- Numero delle lesioni valutabili;- Dimensioni dei linfonodi patologici;- Conferma della risposta;- Supporto FDG-PET per valutare le progressioni.
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Come valutare la risposta al trattamento nell’era delle
targeted therapies?
• I criteri RECIST e la loro più recente revisione non tengono conto di:• Tecniche di imaging funzionale come la PET o la RMN• Valutazione anatomica volumetrica del tumore
• Necessità di nuove metodiche di immagine atte a studiare la vascolarizzazione e la necrosi tumorale
FDG-PETDCE-USDCE-MRI
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Imaging funzionale con DCE-USValutazione della risposta a
sorafenib
• Abdominal lymph node from an RCC in a 37 year-old woman (good responder) treated with sorafenib
Lamuraglia et al.EJC 2006
DCE-USbefore treatment shows contrast uptake throughout the tumour estimated at 81%
DCE-US after 3 weeks of treatmentshows contrast uptake throughout the tumour estimated at 48%
DCE-US after 6 weeks of treatment shows contrast uptakethroughout the tumour estimated at 31%
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sensitivity specificity
MASS criteria
86% 100%
SACT criteria
75% 100%
Smith AD, Shah SN, Rini BI, Lieber ML, Remer EM. Morphology, Attenuation, Size, and Structure (MASS) criteria: assessing response and predicting clinical outcome in metastatic renal cell carcinoma on antiangiogenic targeted therapy. AJR Am J Roentgenol. 2010 Jun;194(6):1470-8
CONCLUSION: Assessment of metastatic RCC target lesions on CECT for changes in morphology,
attenuation, size, and structure by MASS Criteria is more accurate than response assessment by
SACT Criteria, RECIST, or modified Choi Criteria. Furthermore, the use of MASS Criteria for imaging
response assessment showed high interobserver agreement and may predict disease outcome in
patients with metastatic RCC on targeted therapy
identifying patients with progression-free survival of >250 days
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““An agent which does not produce An agent which does not produce an appreciable objective clinical an appreciable objective clinical improvement … cannot be expected improvement … cannot be expected to prolong life…”to prolong life…”
Karnofsky and Burchenal, 1949Karnofsky and Burchenal, 1949
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76%25%
Sorafenib - phaseSorafenib - phase III III TARGETTARGET 76% Tumour shrinkage in patients treated with sorafenib
*Investigator-assessed measurements
Ch
ang
e fr
om
bas
elin
e in
tu
mo
ur
mea
sure
men
t (%
)*
Tumourgrowth
Tumourshrinkage
150
100
50
0
–50
–100
–150
Placebo Sorafenib
No change
Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34
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−100%
−75%
−50%
−25%
0%
25%
50%
75%
100%
Best Response n (%)
PR 5 (2) Stable 185 (67) PD 57 (21) NE 30 (11)
Best Response n (%)
PR 0 Stable 45 (32) PD 74 (53) NE 20 (14)
Maximum % Change in Target Lesions and Objective Response
Rate*
Everolimus Placebo
NE = not evaluable
* Central Radiology Review
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Necessario fare riferimento a criteri:
– Diagnostica strumentale
– Clinici
– Laboratorio
Valutazione dello stato di malattia in corso di trattamento con targeted
therapies
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Criteri clinici
Esame obiettivo
Performance status
Sintomi tumore-correlati
Perdita di peso
Consumo di analgesici
Qualità di vita del paziente
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Key Factors for Successful Therapy Management in mRCC
Dosing
Treatment Duration
Optimum Efficacy
Side-effect Management
Schedule
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Sorafenib Significantly Prolongs Time To Health-Status Deterioration vs Placebo
(TARGET Trial)P
rop
ort
ion
of
pat
ien
ts n
ot
yet
det
erio
rate
d (
%)
100
75
50
25
0
Treatment days from randomisation
0 100 200 300 400 500 600
Median time to health status deterioration: 91 vs 60 days; p<0.0001
Bukowski R, et al. Am J Clin Oncol 2007;30:220–7
Sorafenib
Placebo
Censored observation
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Criteri di laboratorio
Emocromo completo
Funzionalità epatica
Funzionalità renale
LDH
Calcemia
Tossicità o progressione di malattia?
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Quando finisce una prima
linea di trattamento ?
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In assenza di una sicura progressione obiettiva, i criteri clinici che depongono per un beneficio per il paziente, devono sempre orientare verso la prosecuzione del trattamento con l’agente target in corso
E viceversa….
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• Sintomi all’esordio– Ematuria– Anemia – Dolori addominali – Calo ponderale– Astenia – Dispnea– Il paziente viene trasportato a braccia alla visita
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• Emoglobina: 9.0 gr/dl• LDH 920• PS: sec Karnofsky 70%• Pluri-metastatico
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22.01.2010
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PET TOTAL BODY
22.01.2010
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• Maggio 2010– Praticati due cicli di Sutent– Netto miglioramento delle condizioni cliniche– Molto ridotto il dolore addominale– Astenia quasi assente– Hgb 11 g/dl– Calcemia 8.6 mg/dl– LDH 650– Karnofsky 80%
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18.05.2010
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27.07.2010
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11.11.2010
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04.02.2011
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