Función del patólogo en el diagnóstico del cáncer familiar...
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Función del patólogo en el diagnóstico del cáncer
colorrectal familiar/hereditario
Dra Rodríguez Gil; Dra Ibarrola; Dra López Alonso; Dr Colina Ruiz-DelgadoDpto Anatomía Patológica
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
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Criterios Bethesda revisados
Carcinoma colorrectal en un paciente <50 años
Presencia de otros tumores asociados al síndrome de Lynch (sincrónicos o metacrónicos)
Carcinoma colorrectal con histología de sospecha si < 60 a
Carcinoma colorrectal en uno o más familiares 1ºg, al menos uno en menor de 50 años
Carcinoma colorrectal en dos o más familiares 1ºg que además tengan otro tumor del síndorme de Lynch.
Piñol V, Castells A. et al Jama, 2005. Vol 203. (16)
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Posteriormente1. Hampel MS, Frankel WL et al. Screening for the Lynch Syndrome
Hereditary Nonpoliposis Colorrectal Cancer. N Engl J Med 2005;352:1851-60
2. Greenson JK, Huang SC, Herron C, Moreno V, Bonner JD, Tomsho LP, Ben-Izhak O, Cohen HI, Trougouboff P, Bejhar J, Sova Y, Pinchev M, Rennert G, Gruber SB.Pathologic predictors of microsatellite instability in colorectal cancer. Am J Surg Pathol. 2009 Jan;33(1):126-33
3. Yolanda Rodriguez-Gil , Jose Perea Garciía, Claudio Ballestín Carcavilla, Carolina Ibarrola de Andrés, Guadalupe López alonso, Ana Pérez campos, Joaquín Martínez López, Daniel Rueda Fernández, Isabel López Villar, Francisco Colina Ruiz Delgado. "Estudio preliminar de 781 casos de carcinoma colorrectal para marcadores predictivos de cáncer familiar".Rev Esp Patologia. Mayo 2009 (42) Supp I: 18
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Anatomía Patológica
Greenson et al. Am J Surg Pathol .33 (1). 2009: 126
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Anatomía Patológica
¿Cúal es el papel del patólogo?
Alarmar
de la posibilidad de un cáncer familiar
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Papel del patólogo
Alertar de la posibilidad de un cáncer familiar (síndrome) (varias neoplasias, poliposis...)
Detectar y diagnosticar: complementando con IHQ y biología molecular (síndrome de Lynch)
Analizar factores que determinan respuesta a tratamiento: inestabilidad y K-ras
...Además de diagnóstico y pronóstico pTNM
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Anatomía Patológica: alertar
Rasgos de sospecha:
- Demográficos: edad; agrupación familiar
- Topografía: colon derecho, intestino delgado, estómago
- Forma de presentación: asociado a poliposis; sincrónicos; metacrónicos; multifocales
- Síndromes con manifestaciones extraintestinales
(Turcot, Gardner..etc)
- Morfología
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Síndromes a detectar
1. Síndromes polipósicos- Adenomas (displasia): - PAF y PAF atenuada
- Poliposis asociada a MYH
- Pólipos hiperplásicos: - Poliposis hiperplásica
- Polipo serrado sésil
- Pólipos hamartomatosos: - Peutz Jeghers
- Poliposis juvenil
2. Carcinoma colorrectal FAMILIAR no asociado a poliposis:- Vía de la inestabilidad de microsatélites :
- Lynch - Inestables no hereditarios- Inestables bialélicos; - Síndrome de Turcot- Síndrome de Muir Torre
- Ca colorrectal familiar tipo X. Estables. Familias. Vía desconocida
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Síndromes hereditarios asociados a
aumento del riesgo de cáncer de colon
1. Síndromes polipósicos
- Adenomas (displasia): - PAF y PAF atenuada
- Poliposis asociada a MYH
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1. Síndromes polipósicos - Adenomas (displasia):
Poliposis asociada a mutaciones en MYH
- GEN MYH (enzima reparador BER, DNA dañado
por radicales de Oxígeno)
- Autosómica recesiva. Riesgo 50%
- Presentación: Poliposis como PAF o atenuada o
carcinoma colorrectal aislado o incluso con tumores
extraintestinales.
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1. Síndromes polipósicos - Hiperplasia / serrado:
IMAGENES
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Sin displasia
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1. Síndromes polipósicosPolipos hamartomatosos1. Síndromes polipósicos
Polipos hamartomatosos
Poliposis juvenil
- Todo tracto gi
- Desde 5-200 pólipos
- Riesgo de ca colon : 50% a lo
largo de la vida
- GENÉTICA: mutaciones
BMPR1A y MADH4/SMAD4
IMAGENIMAGEN
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1. Síndromes polipósicos Polipos hamartomatosos
Peutz Jeghers
- Todo tracto gi
delgado>colon>estómago
- Riesgo de ca colon : 39% a lo largo
de la vida
- GENÉTICA: 19p13.3
Locus STK11 supresor mutado
IMAGEN
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2. Carcinoma colorrectal no asociado a
poliposis
- Asociado a alteración de las proteínas reparadoras del ADN e inestabilidad de microsatélites:
- Lynch ( aut dom)
- Inestables no hereditarios- Inestables bialélicos; - Síndrome de Turcot (tumores cerebrales: Gliobastoma)
- Síndrome de Muir Torre (glandulas sebáceas y queratoacantomas)
- No asociado a inestabilidad
- Ca colorrectal familiar tipo X.
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2. Carcinoma colorrectal hereditario no asociado
a poliposis
Lynch ( aut dom) (tumores ginecológicos,
urotelial, pancreatobiliar..)
Inestables bialélicos (manchas café con
leche,NF, primera década, neoplasias
hematologicas, tumores cerebrales)
Síndrome de Turcot (tumores cerebrales:
Gliobastoma)
Síndrome de Muir Torre (glandulas
sebáceas y queratoacantomas)
IMAGEN
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Morfología
Greenson et al. Am J Surg Pathol .33 (1). 2009: 126
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Rasgos a considerar
De la historia clínica y del estudio macroscópico
Del estudio histológico PREDICT (S:92%) Linfocitosis intratumoral
Bien/mal diferenciado
Necrosis
Diferenciación mucinosa
Inflamación “Crohn like”
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Linfocitosis intratumoral
Linfocitosis
intratumoral
(>2 Linfocitos/campo gran
aumento)
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Grado de diferenciación
Bien diferenciado 19 (38%)
Moderadamente diferenciado 16 (32%)
Pobremente diferenciado 13 (26%)
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Necrosis
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Inflamación “Crohn like”
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Diferenciación mucinosa
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IMAGEN
MLH-1 -
MSH-2 + MSH-6 +
PMS-2 -
De 781 casos/ 56 inestables
MLH-1 no expresada 38 casos (67%)
MLH-1 -
MSH-2 + MSH-6 +
PMS-2 -
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Utilidad de IHQ
Reunión de Jerusalén 2010:
Hacer a todos los carcinomas colorrectales en menores de 70 años
Propuestas: hacer a todos, al menos a los que tengan sospecha morfológica
Coste/beneficio
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Ventajas
Años de vida añadidos (detección precoz otros tumores, familiares)
Ahorro económico por cada paciente al que se evita un carcinoma colorrectal compensa el gasto de screening
Beneficio/coste: rentable*
* S M Teustsch, L A. Bradley, G E Paomaki et al. Genetics in Medicine Vol11, (1) 2009
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Biología Molecular
MLH1 negativo: inestables pero...hereditario?
Extracción ADN en tejido parafinado
PCR BrafV600
Fenotipo metilador Inestables pero no hereditarioMut
Braf
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Hospital Universitario 12 de OctubrePeriodo 2004-2009
MSH-2, MSH-6 y MLH-1: Valorado 781 casos
PMS-2: valorado en 195 casos (25%)
N= 781
Estables (las cuatro proteínas se expresan): 725 casos
Total de inestables
(no expresan alguna ): 56 casos (7%) de los carcinomas colorrectales operados
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RESUMEN Mujeres 60,7 %
Media edad 62 años (33-90)
Colon derecho 47,5%
Grado tumoral: bien-pobremente
Mucinosos 12%; focal 52%; anillo sello 10%
Heterogeneidad patrones 48 %
Inflamación tipo Crohn 42%
Linfocitosis intratumoral 67 %
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Papel del patólogo: predecir respuesta tratamiento
•Las mutaciones son activadoras y hacen a los tumores resistentes a terapias anti-EGFR
PCR A TIEMPO REAL
Bevatucimax
Biología molecularK-RAS
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Perspectivas de futuro
EGFR
Factores de
transcripción
Núcleo
Proliferación Supervivencia
Ras
Raf
MEK
MAPK
PI3K
PTEN
AKT
MTOR
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Algoritmo de manejo cáncer colorrectal
BIOPSIA
Pieza quirúrgica
¿ Tiene
metástasis?
No Sí
K-rasMutWild
Tratamiento
con inh EGFR
Resistencia
inh EGFR
IHQ
Inestable Estable
MLH-1
Braf
Mut
No mut
Metilador
Diagnóstico de
S. de Lynch
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Determinación de mutaciones en K-ras
Desde principios del año 2009 hasta final de 2010
Análisis con PCR de 81 casos de carcinoma colorrecal
metastásico: n=81
• Casos con mutación en k-ras: 40 (48%)
- 34 casos en el codón 12(41%)
- 6 casos en el codón 13 (7%)
• Casos sin mutación: 36 (44%)
• Casos no valorables: 5 (6%)
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Papel del patólogo
Alertar de la posibilidad de un cáncer familiar (síndrome)
(varias neoplasias, poliposis...)
Detectar y diagnosticar: complementando con IHQ y
biología molecular (síndrome de Lynch)
Detectar factores que determinan respuesta a
tratamiento: inestabilidad y K-ras
...Además de diagnóstico y pronóstico pTNM
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REFERENCIAS
1. Samowitz WS, Curtin K, Lin HH et al . The colon cancer burden of genetically defined hereditary nonpolyposis colon cancer. Gastroenterology. 2001 Oct;121(4):830-8
2. Jo WS, Carethers JM. Chemotherapy implications in microsatellite unstable colorectal cancer. Cancer Biomark. 2006,2.51-60
3. De las Alas MM, Aebi S, Fink d, et al. Loss of DNA mismatch repair: effects on the rate of mutation drug resistance. J Nat Cancer Inst. 1997,89:1537-1541
4. Hampel MS, Frankel WL et al. Screening for the Lynch Syndrome (Hereditary Nonpoliposis Colorrectal Cancer9. N Engl J Med 2005;352:1851-60
5. Greenson JK, Huang SC, Herron C, Moreno V, Bonner JD, Tomsho LP, Ben-Izhak O, Cohen HI, Trougouboff P, Bejhar J, Sova Y, Pinchev M, Rennert G, Gruber SB.Pathologic predictors of microsatellite instability in colorectal cancer. Am JSurg Pathol. 2009 Jan;33(1):126-33
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Muchas gracias!
Muchas gracias!