Fisiopatologia de la hipertension arterial pulmonar
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FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERTENSION ARTERIAL
PULMONAR
Dr. Miguel Ayala León
Residente 2do año cardiología
Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez"
VASCULOPATIA PROLIFERATIVA
• VASOCONSTRICCION
• PROLIFERACION CELULAR
• FIBROSIS
• TROMBOSIS
HALLAZGOS ANATOMOPATOLOGICOS
• Hiperplasia intimal y fibrosis
• Hipertrofia media• Trombosis en situ de
arterias pulmonares pequeñas y arteriolas ( lesiones plexiformes
• ESTO ES IGUAL EN TODOS PACIENTES GRUPO 1!!!!
• Pacientes con HAP tiene predisposición genética para enfermedad vascular pulmonar y un factor modificado es el que activa el proceso de la enfermedad
•Incremento de endotelinas (vasoconstrictor y mitogénico)•Disminuye niveles de Oxido nítrico•Disminuye niveles de prostaciclina
MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD
• Vasoconstricción pulmonar excesiva
• Remodelado vascular afecta (intima media y adventicia) disminuye área vaso
• Disminución de compliance de la arteria pulmonar
CAMBIOS INTIMA
• Injuria endotelial• Proliferación celcular• Invasión de la intima por
células tipo miofibroblasto
• Deposito en la matrix extracelular
• Obstrucción del lumen por lesiones plexiformes
• Proliferación de celular musculares lisas
- CAMBIO ESTADO INACTIVO APROLIFERRATIVO.-REMODELADO ASOCIA EVENTOSINFLAMATORIOS CRONICOS
DESBALANCE MEDIADORES VASODILATADORES
• Disminución PGI2• Disminución ON, generado por ON sintetasa• Disminución GMP (segundo mensajero ON)• Incremento nivelede de Dimetilarginina (inhibidor
endógeno de la ON sintetasa• Incremento de endotelina 1 y tromboxano• Incremento de 5 HT (vasoconstrictor) algunas drogas
como flefluranina y aninorex usan este mecanismo• Anormalidades canales de K y calcio en relación a tono
vascular pulmonar• Receptores de calcio 3 y 6 se sobreregulan en las CML
en HAP• Vasoconstricción hipoxica se media con Recep.Ca++ 6
PROLIFERACION CELULAR Y REMODELADO VASCULAR
• La estimulación endotelial de proliferación de CML a través de receptores de endotelina A y B
• Receptor 5 HT causa proliferación de CML• Influjo sostenido de calcio del espacio
extracelular o de sitios de reserva da efectos mitogénicos en CML
• Remodelado se ve art.pulm. Largas y pequeñas
FACTORES DE CRECIMIENTO
• Se unen y activan receptores de tirosincinasa de superficie
• Factores de crecimiento son potente mitogénos y quimiotácticos de células vasculares
• Activación de receptores Tirosincinasa dan proliferación celular, migración, RESISTENCIA a la apoptosis
FACTORES DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR (FCEV)-
FCVE 2
• Estos se expresan en las lesiones plexiformes
• Juegan papel en FSP de HAP aun su rol no es claro para valorar terapéutica
FACTOR DE CRECIMIENTO BASICO FIBROBLASTICO (FCBF)• Se han visto incrementados en
concentración en orina en pacientes con HAP
• Incrementa en respuesta a hipoxia y a hipertensión pulmonar en ratas
• Infusión IV de RNA interfiriente pequeño de FCBF revierte HAP inducida en ratas
• Posible agente terapéutico objetivo
FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO
PLAQUETARIO(FCDP)
• Es mitogénico y quimiotactivo
• Incrementada la expresión de sus receptores en pacientes con HAP severa
• Señalización esta sobreregulada en pacientes con HAPi
• La infraregulación en ratas mejoro sobrevida en HAP inducida
FACTOR DE CRECIMIENTO HEPATICO
• Disminuye expresión en hipoxia
• Tiene efecto protector al remodelado de vasculatura pulmonar
• Necesita más estudios clínicos y preclínicos
PROTEASAS Y ELASTASAS
• MMP (metaloproteasas de la matrix extracelular) rol modulador de la estructura de proteínas extracelulares
• MMP encargados de liberar factores de crecimiento relacionado a la matrix
• Sobreregulación de MMP y de la actividad endógena de la elastasa vascular genera remodelado vascular pulmonar y precipita HAP
• Al inhibir la MMP en ratas con HAP da mejoría.
RECEPTOR TIPO 2 PROTEINA MORFOGENICA DEL HUESO
• Mutaciones del gen se ve en pacientes con HAP hereditaria y algunas idiopáticas
• Mas de 140 mutaciones
• Produce apoptosis el receptor en algunos tipo de células u una vía anormal permite exceso de proliferación y crecimiento de células endoteliales
• Mutaciones del gen TGF tipo I de superfice del ALK1 dan HAP severa en familias con telengectasia hemorrágica
• Variantes del alelo del gen 5HT incrementan la actividad en paciente con HAPi severa
• Mutación gen de Endoglina: proteína relacionada a vasculopatia 1
• Mutaciones CAV1.CMAD9,KCNK3
NOTCH (proteína transmembrana)
NOTCH• Señalización del notch esta involucrada en varios
aspectos de desarrollo vascular incluyendo vasculogenesis, angiogenesis y diferenciación vascular de las celular musculares lisas
• NOTCH 3 expresa en adultos regula la identidad y maduración de CML
• Interactúa en la expresión de los genes de proteínas contráctiles
• Promueve la proliferación de CML• Hipoxia inducida el factor 1 alfa activa a los genes de
respuesta NOTCH• NOTCH 3 se expresa en biopsias de pacientes con HAP
no familiar• TTO con inhibidor de gama secreatas de receptores de
NOTCH atenúa la HAP en modelos de ratas
PPARS (RECEPTOR ACTIVADO PROLIFERADOR DE
PEROXISOMA)• Son ligandos activadores de factores de transcripción en
procesos fisiológicos desde lipogenesis a inflamación • PPAR se expresa abundantemente en endotelio
vascular pulmonar pero no en lesiones angiogenicas plexiformes en pacientes con HAP
• Disminución de PPAR en paredes vasculares produce HAP entonces la estimulación de PPAR alivia HAP
• Activación de PPAR gama reduce niveles de endotelina 1 y dimetilargina (inhibidor endógeno de ON sintetasa)
• Agonistas de PPAR en ratas revirtió HAP• Problemas efectos cardiovasculares
INFLAMACION COMO GATILLADOR
INFLAMACION COMO GATILLADOR
• Microorganismos afectan la circulación pulmonar directamente obliterqando las venas pulmonares o indirectamente por inflamación
• HVH 8 vasculotropico asociado a desordenes angioproliferativos, trofismo por células endoteliales y linfocitos B y regula angiogénesis, genera lesiones plexiformes
• Esquistosomiasis (20% de enfermos desarrolla HAP)
• Esquistosomiasis induce respuesta inflamatoria e inmune
• Huevos Es. Activa células T y expresan TGF B: esquistosoma mansoni Inhibina activina (SMInAct)
CITOCINAS
• Incrementan niveles circulantes de FNT, IL 1B, IL 6, factor quimiotáctico proteína 1
• Linfocitos B y T, macrófagos se ven en las lesiones plexiformes HAP
QUIMIOTACTICOS
• Rol de reclutamiento de leucocitos
• Inician adherencia endotelias y extravasación
• Hay sobreexpresión FKN que esta incrementada en CD4 y CD8 linfocitos T en pacientes con HAP en células inflamatorias que rodean a células plexiformes
TROMBOSIS
• Usando trombografía se demostró que pacientes con HAPi tienen fenotipo de hiper coagulabilidad
• Factor Tisular esta sobreregulado en la vasculatura pulmonar en HAP
• Incrementan niveles de plasma de Fibropeptido A
• Incrementan niveles de inhibidor plasminogeno 1
• Incrementa la actividad del FVW en HAPi
ROLE DE LA MITOCONDRIA (Hipótesis de Warbug)
• Cambio en el metabolismo de la glucosa de fosforilacion oxidativa a glicolisis
• Glicolisis menos efectiva en generar ATP
• FFDG se usa para rastrear este mecanismo
• Ventrículo Derecho en pacientes con HAPi muestran este cambio metabólico
HIPERTROFICA VENTRICULAR DERECHA
• VD hipertrofia cuando trabaja con incremento de resistencia en circulación pulmonar es un mecanismo compensador
• VD acumula masa muscular (inc. síntesis de proteínas e inc. Tamaño de miocito) y el inc grosor pared ventricular
• GC se mantiene pero por la persistencia de resistencias elevadas da disfucnion contráctil esto progresa a dilatación y a falla
• Inc. Stress parietal impide percusión miocárdica• Alteraciones flujo sistólico de la Ar.Cor.Derecha da
isquemia del VD • Estiramiento mecánico traduce en las vías de
señalización intracelular de las integrinas • Cambios metabolismo glucosa en VD da inc captación
FFDG
BIBLIOGRAFIA
• 1.-Mechanisms of disease: pulmonary arterial hypertension Ralph T. Schermul, Nat. Rev. Cardiol. 8, 443–455 (2011)
• 2.- Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar. ,Nazzareno Gali, Rev Esp Cardiol. 2009;62(12):1464.e1-e58 - Vol. 62 Núm.12, version corregida 2011
• 3.- www.uptodate.com