Dr. Franklin Aranda

Servicio de Medicina “D”

Instituto de Salud del Niño

Abril 2010

Lima-Perú

When I was a child I had a FEVER

My hands felt just like two balloons.Now I've got that feeling once again

I can't explain, you would not understandThis is not how I am.

I have become comfortably numb

COMFORTABLY NUMB

Pink Floyd, The Wall, disco 2, 1979

HISTORIA

Philo de Byzancio y Hero of Alejandria en el s. I y II AC se asume que idearon dispositivos para medir temperatura.

Galileo en 1592 ideo un termometro primitivo.

James Currie uso termometros de vidrio con mercurio en sus estudios clinicos (1798).

Carl Reinhold August Wunderlich publico su obra cumbre Das Verhalten der Eigenwa¨rme in Krankenheiten (El curso de la temperatura en las enfermedades). A partir de entonces fue totalmente asimilado la termometria en la practica clinica (1868)

Lefevre determinó la calorimetria animal y humana determinando el gasto metabolico (1911)

Dubois estudio la fiebre y su relacion con la calorimetria (1936) y Bezinger investigó el control central de la temperatura.

Evolutivamente permanece en la filogenia por millones de años. Al pertenecer al ambito de la seleccion natural debe ser aceptado como beneficioso para el individuo. (incremento de gasto metabolico)

Presente en los organismos ectotermicos y endotermicos.

Datos experimentales han demostrado que las altas temperaturas fueron extremadamente protectoras contra la infeccion y utiles a la phyla que lo hereda.

Fiebre en artropodos, peces, anfibios, reptiles, con escasas excepciones y muchos invertebrados

Endotermos vertebrados y ectotermos poseen terminaciones nerviosas especializadas que detectan y responden tanto a temperatura estable como la que sufre rapidos cambios.

La capacidad para evaluar la temperatura se desarrollo precozmente en la filogenia

Algunos protozoarios como el Paramecium y Oxytrica muestran sensibilidad a temperatura y se mueven teniendo preferencias termicas. El Paramecium tiene varios canales de calcio y/o potasio asociado a un mecanoreceptor involucrados en la percepcion de temperatura que responden al calor y al frio. Incluso se ha determinado que la prostaglandina I2 puede ser el mediador termosensorial que activa el cilio.

CONCEPTOS

Calor: Los cuerpos no tiene calor sino energía interna. El calor es la transferencia de parte de dicha energía interna (energía térmica) de un sistema a otro, con la condición de que estén a diferente temperatura. Se mide por el Joule, Kcal (1 cal = 4,184 J, BTU (unidad inglesa). Un joule o julio (J) es el trabajo producido por una fuerza de un newton, cuyo punto de aplicación se desplaza un metro en la dirección de la fuerza. Un newton es la fuerza que, aplicada a un cuerpo que tiene una masa de un kilogramo, le comunica una aceleración de un m/s2.

Temperatura: Es una magnitud física, escalar relacionada con la energía interna (energía térmica) en un sistema termodinámico. Medición es a través de termómetro

¿DONDE SE PRODUCE LA ENERGIA TERMICA EN LOS

SERES VIVOS?

Toda la energia util liberada durante la oxidacion de acs grasos y aas y virtualmente toda la que proviene de la oxidacion de los carbohidratos se vuelve disponible dentro de las mitocondrias en forma de equivalentes reductores (H+ y e- )

Las mitocondrias entonces son maquinarias encargadas de atrapar energia libre, la proveniente de equivalentes reductores, en forma de fosfatos de alta energia.

Un flujo de electrones desde sustancias individuales: usa la energíalibre de Gibbs

Un uso de la energía desprendida de ese flujo de electrones que seutiliza para la translocación de protones en contra de gradiente (seacumula energía protónica que es energía potencial)

Un uso de ese gradiente electroquímico para la formación de ATPmediante un proceso favorable desde un punto de vista energético.

En la fosforilacion oxidativa se produce……..

TEORIA DEL SET POINT

Sagittal view of the brain and upper spinal cord showing the multisynaptic pathway of skin and spinal thermoreceptors through the spinothalamic tract (STt) and reticular formation (RF) to the anterior hypothalamus, preoptic region, and the septum. OVLT indicates organum vasculosum laminae terminalis. Adapted from Mackowiak and Boulant.

Hipotalamo anterior

OVLT

Núcleo pre-optico

Nucleo septal

RF

STt

Parte de la teoria del control. Actualmente se utiliza el concepto en obesidad, niveles de calcemia y temperatura.

Abstraccion matematica que expresa el valor del ingreso a un sistema de control por el cual el valor de salida es cero.

Por analogia con el termostato comun adquirio una especial significado en la fisiologia termoreguladora.

Es una informacion de ingreso que puede ser determinado por señales externas.

Benzinger en 1969 “ Como objeto de realidad fisiologica y significancia, el set point debe ser definido como una propiedad dependiente de temperatura de un sustrato anatomico e histologico definible con peculiares caracteristicas moleculares”

Hardy inicio el concepto de la funcion del set point (1963)

Hammel definio el set point ajustable (1965).

Señal de error (error signal) es la diferencia entre el actual valor y el set point y produce rspuestas para la correccion del error signal.

Neuronas termosensibles involucradas en termoregulacion responden a estimulacion termica alterando su patron de descarga.

Boulant estudio las neuronas termosensibles y la accion de pirogenos que reducen actividad de neuronas sensibles al calor e incrementan la actividad de neuronas sensibles al frio

Las neuronas termosensibles envian señales para ser integradas (evento postsinaptico) con otras celulas para ajustar los cambios en el ambiente termico (vasoconstriccion, produccion de calor, etc) y preservar su topografia termica interna.

Centro termoregulador

Hipotálamo anterior/ nucleo pre-óptico

Neuronas termosensibles:

A la temperatura sanguínea del área

Directamente por conexiones neurales con receptores de frio y calor distribuidos en piel, musculo, higado

Posee un ritmo circadiano:

Individual y mantenido aun en fiebre

Pico máximo vespertino entre las 16.00-20.00 horas

Mínimo entre las 2.00 y las 4.00 de la madrugada

Amplitud de variación: 0,6 - 1 ºC 4.

Probablemente a secresion melatonina

MECANISMOS REGULADORES DE TEMPERATURA

Termoregulacion normal

Temperatura estrechamente regulada en mamiferos y en humanos aun mas que la presion sanguinea y la frecuencia cardiaca.

Canales ionicos en neuronas termosensibles involucrados:

Familia de canales TRP (transient receptor potential)

TRPs termicos son activados a diversas temperaturas

Expresadas en neuronas sensoriales

Subtipos: TRPV3 sensa calor y TRPM8 sensa frio.

Canales de potasio TREK-1: involucrados como receptores fisiologicos de temperatura

Defensa termoreguladora

Autonómica:

Frente al calor: sudoración, vasodilatación precapilar, jadeo

Frente al frio: shunt arteriovenoso, vasoconstriccion, escalofríos

Comportamiento:

Frente al calor: quitarse ropa, abrir una ventana

Frente al frio: Abrigarse, ubicarse cerca a una fuente de calor.

Ineficaz en paciente critico

Dinámica del Shunt arteriovenoso

Anastomosis especializadas que unen arteriolas y venas

Restringidas a dedos y pies.

Miden 100 u de diámetro

Cerca de 10 veces el tamaño de un capilar (4-9 u)

Flujo: Q= Δ P / R R: resistencia

Según la ecuación de Poiseuille: n . Viscocidad l: longitud del vaso r: radio

Los shunts trasportan 10 mil veces mas sangre como una longitud comparable de capilares.

El umbral para contraccion de los shunts es 37 °C y el beneficio es alto

Dinamica lineal: completamente abierto a completamente cerrados sobre un par de decimas de grados centigrados

.

4

8

r

nlR

Vasoconstriccion

Es el mas comunmente activado

Metabolicamente eficiente a diferencia del escalosfrio.

La contraccion del shunt inicialmente pierde calor de la mitad de layema de dedos, reduce flujo de brazos y piernas que gradualmente seenfrian. El calor metabolico producido por organos profundos (higado)es entonces enviado al compartimiento termico central (core=tronco ycabeza) permitiendo el flujo de calor hacia tejidos perifericos (brazos ypiernas) y de ahi al ambiente.

Un gradiente mas pequeño se presenta en el calor: Los shuntsarteriovenosos son abiertos y fluye calor rapidamente delcompartimiento termico central hacia los tejidos perifericos y de ahi, sedisipa al ambiente.

Un gradiente mayor ocurre cuando los shunts se cierran y el calormetabólico es preservado en el compartimiento térmico central.

La termorregulación vasomotora entonces protege la temperatura delcompartimiento térmico central variando la temperatura de los tejsperiféricos y el contenido del calor.

Termorregulación vasomotora se basa en temperatura core mas que enel contenido del calor corporal y los tejs periféricos son usados paraamortiguar el core desde las perturbaciones ambientales

Escalofrios

Actividad muscular esquelética oscilatoria

Movimiento no coordinado reflejado por actividad electromiografica rápida (250 hz)

Señales eferentes que median los escalofríos descienden desde la región preoptica del hipotálamo al cerebro medio (región olfatoria, periamigdaliana y núcleo septal)

Por vía descendente llega a la neurona alfa motora espinal y sus axones son la vía común final de movimiento coordinado y escalofríos.

El umbral del escalosfrio es un grado menos que el umbral de la vasoconstriccion

Es entonces la respuesta en ultima instancia pues es metabolicamente ineficiente.

Aun menos efectivo ya que el incremento del gasto metabolico es generado por grandes musculos de las piernas que se disipan al ambiente mas que retenerse en el core.

El beneficio no es tan alto como la vasoconstriccion (rango de 1°C)

Rango interumbral

• La temperatura corporal es mantenida normalmente entre umbrales de sudoración y vasoconstricción.

• Rango interumbral es llamada “Zona nula”

• Inicio de sudoración define usualmente el limite superior de la temperatura corporal y el de la vasoconstricción del shunt el limite inferior

• Típicamente la zona nula es solo algunas decimas de grado centígrado

• La temperatura en este rango es estrictamente sensado pero no desencadenan respuesta termoreguladora, teleologicamente razonable pues desviación térmica discreta no tiene consecuencias fisiológicas.

Es interesante saber que la temperatura corporal core es regulada dentro de algunas decimas de grado centigrado pero que las variaciones diarias son mucho mayores (cerca de 1 °C circadiano)

Aunque independientes parece que la respuesta termoreguladora es sincronica

El error signal producen la respuesta correctiva termoreguladora

La regulacion de temperatura a largo plazo involucra la hibernacion y la disminucion de la temperatura con la edad.

• Neurotransmisores

• Sinapsis termoreguladoras usadas en hipotalamo y tallo cerebral:

• Catecolaminas

• Serotonina

• GABA

• Glutamato

• Acetilcolina

• Oxico nitrico

• Prostaglandina E2

• Monoxido de carbomo

Accion pirogena

FIEBRE Y LA RESPUESTA INMUNOLOGICA

Fiebre: es una elevación controlada de la temperatura corporal que es superior al rango normal y que resulta de un cambio en el set point hipotalámico.

Hipertermia: Es la elevación de la temperatura corporal que ocurrecuando los mecanismos disipadores de calor periférico están alteradospor drogas, enfermedad o cambios internos (metabólicos) o externos(ambientales). El set point no sufre cambios, es normal. Entoncesfiebre no es hipertermia.

Hiperpirexia: Es fiebre a niveles inusualmente elevados (mayor de 41.5°C)que ocurre en algunas infecciones, sangrado de SNC y procesosintracraneales y presencia de ciertas drogas

Anapirexia:

La temperatura corporal disminuye por disminución del set point

Las respuestas a la perdida de calor son activadas mientras que lasrespuestas al frio son inhibidas. Al final del ataque los escalofríosinmediatamente toman lugar y la temperatura corporal retorna a lonormal.

Se puede presentar en

ataques agudos (injuria, trauma, hipoxia, shock, intoxicaciónalcohólica),

crónicos (hipotermia crónica del anciano, hambruna) ohipotermia irreversible profunda.

Cel kupffer

Pgs E2

Nervio vago

VCO

LPS

AVP (area ventral septal)

MSH (septum lateral)

Corticoides

( - )

Pirogeno endogeno: IL-1beta, IL-1 alfa , TNF, IL-6

Las citokinas pirogenas no cruzan BHE pero: alcanzan hipotalamo :

Transporte facilitado

Difusion por areas que carecen de BHE (CVO : organo circum ventricular)

Interactuando con componentes neurales perifericos (vago) del sistema inmune para incrementar el set point en hipotalamo (teoria nerviosa)

Los mecanismos termoreguladores de perdida de calor y produccion de calor estan intactos durante la fiebre.

Fiebre:

Infecciones

Autoinmune

Neoplasias

Autoinflamatorias

Injuria: Cx, Tx, Qx, Terx: necrosis, ag-ac, complemento activado

Productos endógenos que producen pirógenos endógenos:

complejo ag-ac,

ciertos esteroides androgenicos,

acidos biliares,

componentes del complemento

organum vasculosum

laminae terminalis

Area postrema

IL-1

FNT alfa

Actuan en el organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) que esta en el VCO

La prostaglandina E2 es el mediador final de la fiebre dentro del hipotalamo.

Se asume que las citokinas actuan sobre o activan neuronas del OVLT para liberar Pg E2 que entonces se difunde al area preoptica.

Pirogenas y requiere activacion de

cascada de complemento

Efectos adversos de la fiebre

IL-1, FNT, IL 6 e interferon median las anormalidades fisiologicas de ciertas infecciones.

La sepsis bacteria a gram - : El lipopolisacarido juega un rol central en la patogenesis pues induce anormalidades fisologicas en este sindrome y las citokinas pirogenicas son mediadores centrales clinicas y humorales de la sepsis a gram –

Se asume tambien que esta citokinas pueden mediar al menos algo de las manifestaciones sistemicas y locales de la sepsis a gram + , HIV, espiroquetas y meningitis.

FIN