[email protected] 1 Clinical Studies: Experimenatal and Observational Designs.

[email protected]@uab.es 11

Clinical Studies: Clinical Studies:

Experimenatal and Experimenatal and ObservationalObservational

DesignsDesigns

http://ferran.torres.name/docencia/mtcrhttp://ferran.torres.name/docencia/mtcr

Documentación

http://www.equator-network.org/resource-centre/library-of-http://www.equator-network.org/resource-centre/library-of-health-research-reporting/health-research-reporting/


Elección del diseñoElección del diseño

Control de la intervención

Sí No

Diseño

EXPERIMENTAL

Diseño

OBSERVACIONAL


Principales tipos de Estudios

Investigador asigna exposición

Estudio experimental Estudio observacional

Sí No

¿ Grupo comparativo ?

Estudio analítico

Sí No

ESTUDIO de COHORTES

ESTUDIO de CASO-CONTROL

ESTUDIO TRANSVERSAL

Dirección ?

ESTUDIO DESCRIPTIVO


Diseños ExperimentalesDiseños Experimentales

Grupo control

Sí No

Ensayo Clínico No Controlado

Assignación aleatòria

NoSíEnsayo Clínico

Aleatorio

Ensayo Clínico no Aleatorio

[email protected]@uab.es

altaalta

bajabaja

Calid

ad

de la E

vid

en

cia

Calid

ad

de la E

vid

en

cia

Revisión SistemáticaRevisión SistemáticaRevisión SistemáticaRevisión Sistemática

Estudio de cohortesEstudio de cohortesEstudio de cohortesEstudio de cohortes

Estudio de casos y controlesEstudio de casos y controlesEstudio de casos y controlesEstudio de casos y controles

Serie de casos clínicosSerie de casos clínicosSerie de casos clínicosSerie de casos clínicos

Ensayo Clínico AleatorioEnsayo Clínico AleatorioEnsayo Clínico AleatorioEnsayo Clínico Aleatorio

Ensayo Clínico NO AleatorioEnsayo Clínico NO AleatorioEnsayo Clínico NO AleatorioEnsayo Clínico NO Aleatorio


Trepanation once was a “scientific cure” for mental illness.


Relación Causa Efecto Relación Causa Efecto La causa:La causa: Frecuentemente un Factor de RiesgoFrecuentemente un Factor de Riesgo El efectoEl efecto:: Es la respuesta ( Enfermedad por ej.) Es la respuesta ( Enfermedad por ej.)

Para hablar de causa-efecto (o de diferencia entre Para hablar de causa-efecto (o de diferencia entre grupos) hay que descartar primero: grupos) hay que descartar primero:

--Asociación EspuriaAsociación Espuria (Diferencia en la composición de (Diferencia en la composición de los grupos de estudio por sesgo o confusión)los grupos de estudio por sesgo o confusión)

--Asociación al AzarAsociación al Azar (El análisis estadístico nos calcula (El análisis estadístico nos calcula esta probabilidad)esta probabilidad)

(No todos los diseños son apropiados para (No todos los diseños son apropiados para establecer una relación causal )establecer una relación causal )


Tipos de Relación Causa Efecto:Tipos de Relación Causa Efecto:Postulados de KochPostulados de Koch

1.1. En todos los casos se debe demostrar la En todos los casos se debe demostrar la presencia del agente infecciosopresencia del agente infeccioso

2.2. El agente no debe hallarse en casos de otras El agente no debe hallarse en casos de otras enfermedadesenfermedades

3.3. Una vez aislado, el germen ha de reproducir la Una vez aislado, el germen ha de reproducir la enfermedad en animales de experimentaciónenfermedad en animales de experimentación

4.4. Se tiene que poder recobrar el agente a partir Se tiene que poder recobrar el agente a partir de los animales con la enfermedad de los animales con la enfermedad experimentalexperimental


Tipos de Relación Causa Efecto:Tipos de Relación Causa Efecto:Criterios de Sir Austin Bradford HillCriterios de Sir Austin Bradford Hill

1.1. Fuerza de asociación (RR, OR)Fuerza de asociación (RR, OR)

2.2. Consistencia de resultados (homogeneidad en Consistencia de resultados (homogeneidad en estratos)estratos)

3.3. Especificidad del efectoEspecificidad del efecto

4.4. Secuencia temporalSecuencia temporal

5.5. Gradiente biológico (relación dosis respuesta)Gradiente biológico (relación dosis respuesta)

6.6. Plausibilidad biológicaPlausibilidad biológica

7.7. CoherenciaCoherencia

8.8. ExperimentaciónExperimentación

9.9. Razonamiento por analogíaRazonamiento por analogía


ESTUDIOS OBSERVACIONALES


CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS CIENTÍFICOS

I. E. DESCRIPTIVOS • Descriptivos• No hipótesis a priori o restringida a la frecuencia de una

enfermedad. • Sugieren hipótesis. • No permiten encontrar asociaciones causales.

de base poblacional: estudios ecológicos

de base individual: estudios transversales

estudios de casos y series de casos

estudios de morbi-mortalidad


CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS CIENTÍFICOSII. E. ANALÍTICOS

• Verifican hipótesis• Orientados a estudiar asociaciones causales

E. Observacionales: el investigador no asigna a los sujetos a los grupos.

estudios de casos y controles

estudios de cohortes

E. Experimentales o de intervención:

Ensayo clínico controlado.

Ensayo comunitario.


CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS CIENTÍFICOS

Según la temporalidad:

• Transversales. (estudio de prevalencia)

• Longitudinal: prospectivo

retrospectivo


Estudios descriptivos


ESTUDIOS DESCRIPTIVOSESTUDIOS DESCRIPTIVOS

Adecuados para nuevas enfermedades o Adecuados para nuevas enfermedades o aspectos poco explorados de una enfermedad aspectos poco explorados de una enfermedad de etiología y pronóstico bien conocidosde etiología y pronóstico bien conocidos

Objetivos:Objetivos:– Descripción de la frecuencia y características más Descripción de la frecuencia y características más

importantes de un problema de salud en una importantes de un problema de salud en una población en función de la edad, el sexo, la clase población en función de la edad, el sexo, la clase social, la ocupación...social, la ocupación...

– Proporcionar datos en los que basar la hipótesis. Todos Proporcionar datos en los que basar la hipótesis. Todos los estudios experimentales o observacionales los estudios experimentales o observacionales analíticos tuvieron su inicio en algún estudio analíticos tuvieron su inicio en algún estudio descriptivodescriptivo


• Series de casos clínicos

• Estudios transversales

• Estudios ecológicos

• Estudios descriptivos de morbilidad y mortalidad

CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS DESCRIPTIVOS


SERIES DE CASOS CLÍNICOSSERIES DE CASOS CLÍNICOS

case histories, case series, or anecdotescase histories, case series, or anecdotes Suelen ser estudios longitudinales (contienen Suelen ser estudios longitudinales (contienen

información adquirida a los largo del tiempo)información adquirida a los largo del tiempo) Los pacientes comparten una característica en Los pacientes comparten una característica en

común (misma enfermedad, tratamiento...)común (misma enfermedad, tratamiento...) Se debe especificar claramente que tipo de Se debe especificar claramente que tipo de

individuos fueron incluidos, características, individuos fueron incluidos, características, procedencia y periodo de reclutamiento.procedencia y periodo de reclutamiento.

La limitación principal es la falta de grupo de La limitación principal es la falta de grupo de control o de comparación.control o de comparación.

““The plural of anecdote is not evidence.” The plural of anecdote is not evidence.” – Leshner – Leshner


ESTUDIOS TRANSVERSALESESTUDIOS TRANSVERSALES

ObjetivoObjetivo: estimar la prevalencia de un factor : estimar la prevalencia de un factor de riesgo o enfermedad en una poblaciónde riesgo o enfermedad en una población

Basados en el total de población o en una Basados en el total de población o en una muestra representativamuestra representativa

Examinamos la relación entre una enfermedad Examinamos la relación entre una enfermedad y una serie de variables en una población y y una serie de variables en una población y momento determinados por el tiempo.momento determinados por el tiempo.

La presencia de la exposición de la La presencia de la exposición de la enfermedad se observa simultáneamente, enfermedad se observa simultáneamente, FALTA LA SECUENCIA TEMPORAL entre la FALTA LA SECUENCIA TEMPORAL entre la medición del factor de riesgo y la enfermedad. medición del factor de riesgo y la enfermedad. Esto dificulta la interpretación de una posible Esto dificulta la interpretación de una posible relación causa-efecto.relación causa-efecto.

[email protected] 21

La unidad de análisis no es el individuo, sino una agregación de los mismos, generalmente basada en áreas geográficas (países, comarcas)

Comparamos la frecuencia de una enfermedad y una exposición en un mismo momento (simultáneamente).

Son rápidos, económicos y fáciles de realizar.1. Estudios ecológicos transversales

Generalmente se centra en determinar si las unidades ecológicas con falta de frecuencia de enfermedad tienden a ser de mayor nivel de exposición.

2. Correlaciones temporalesEvolución en el tiempo de una enfermedad y una exposición

ESTUDIOS ECOLÓGICOS

[email protected] 22

ESTUDIOS ANALÍTICOS

Estudios de casos y controles

Expuestos

No expuestos

Expuestos

No expuestos

CASOS

CONTROLES

Seguimiento retrospectivo

Estudios de cohortes

Enfermos

No Enfermos

Enfermos

No Enfermos

COHORTE expuesta

COHORTE no expuesta

seguimiento

Estudios sobre bases de datos

• LIMITACIONES

Calidad y fiabilidad de la información

Población afiliada no estable

• VENTAJAS

Fácil y rápido acceso a la información

Minimización del sesgo de memoria y de selección


Calidad de la evidenciaCalidad de la evidencia

ECC mayorECC mayor CohorteCohorte Caso-controlCaso-control TransversalTransversal EcologicalEcological Estudio de casos Estudio de casos

débildébil

Evidencia de Causalidad


¿Produce cáncer el ¿Produce cáncer el tabaco?tabaco?

““There is no conclusive scientific There is no conclusive scientific evidence”evidence”

The Tobacco CompaniesThe Tobacco Companies


Tabaquismo y cáncer del Tabaquismo y cáncer del pulmón: USApulmón: USA

El incremento es debido al creciente aumento de la incidencia de tabaquismo y ...tabaquismo es un factor de riesgo de irritación crónica

Ochsner, 19450

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970

0

5

10

15

20

25

30

35

Smoking Lung Cancer


Doll & HillDoll & HillEstudio Caso-control, 1950Estudio Caso-control, 1950

Odds Ratio = 14

Lung cancer Other disease

Smokers 647 622

Nonsmokers 2 27

Total 649 27


Evidencia tabaquismo y cáncer Evidencia tabaquismo y cáncer pulmonarpulmonar

1945: Ochsner - ambas incidencias 1945: Ochsner - ambas incidencias aumentan juntasaumentan juntas

1950: Doll & Hill - estudio caso-control 1950: Doll & Hill - estudio caso-control 1953: Wynder - evidencia en animales 1953: Wynder - evidencia en animales (ratas)(ratas)

1954: estudios de seguimiento muestran 1954: estudios de seguimiento muestran asociaciónasociación y que mayor exposición y que mayor exposición conduce a un mayor riesgoconduce a un mayor riesgo

No se dispone de ECCNo se dispone de ECC


Ensayo Clínico AleatorioEnsayo Clínico Aleatorio

Población experimental

Población diana

Muestra de pacientes

Grupo en Estudio Grupo de Comparación

Consentimento informado

Criteris de selección

Asignación AleatoriaAsignación Aleatoria


Design Conduction Results


““A clinical trial is a carefully and A clinical trial is a carefully and ethically designed experiment with ethically designed experiment with the aim of answering some precisely the aim of answering some precisely framed question”framed question”

Austin Bradford Hill (1977)Austin Bradford Hill (1977)


Científica:Científica:

Experimento cuidadosa y éticamente Experimento cuidadosa y éticamente diseñado, en el que los sujetos diseñado, en el que los sujetos participantes son asignados a las participantes son asignados a las diferentes modalidades de intervención diferentes modalidades de intervención de manera simultánea (en el mismo de manera simultánea (en el mismo período de tiempo), y aleatoria y son período de tiempo), y aleatoria y son también supervisados de manera también supervisados de manera simultánea.simultánea.

Definición Ensayo ClínicoDefinición Ensayo Clínico


Características:Características:

ExperimentalExperimental

ProspectivoProspectivo

ControladoControlado

AleatorizadoAleatorizado

Definiciones Ensayo ClínicoDefiniciones Ensayo Clínico


Efecto del

fármaco

Efecto inespecífico

del Fármaco y

Físico

Efecto absoluto

del placebo

Regresión a la media

Efecto del no

tratamiento

Placebo Efecto global

Evolución Enfermeda

d

Efecto Hawthorn

e

Necesidad de un grupo controlNecesidad de un grupo control


Sesgo de selecciónSesgo de selección

Sesgo de observaciónSesgo de observación

Sesgo de asignaciónSesgo de asignación

Principales sesgos:Principales sesgos:


Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en el estudio son diferentes de los no incluidos, de forma que la muestra no es representativa de la población que se quiere evaluar.

Sesgo de SelecciónSesgo de Selección


Población diana

Población en estudio

Muestra


Características demográficasCaracterísticas demográficas Enfermedad:Enfermedad:

• Criterios diagnósticosCriterios diagnósticos• Factores pronósticosFactores pronósticos• Tratamientos concomitantes y previosTratamientos concomitantes y previos

Otras característicasOtras características• Enfermedades concomitantesEnfermedades concomitantes• Embarazo/lactanciaEmbarazo/lactancia• Abuso de drogas y/o alcoholAbuso de drogas y/o alcohol• Nivel cultural y cognitivoNivel cultural y cognitivo

Criterios de SelecciónCriterios de Selección


General Excluida Muestra

Fases Iniciales

Fases Finales

A A A A A Y A A A A A A A O U O

E E I E E I I I E I

A E A A A O U A I A A Y E A A E I O A E A A A O U A I A A Y E A A E I O A O I A A

A A O I A E A O I A A A Y

A E AA O U I Y EA E I O A E A A A O U I Y EA E I O

PoblacionesPoblaciones


Fases Iniciales: estudios exploratorios.Fases Iniciales: estudios exploratorios.– Objetivo: Máximizar la posibilidad de Objetivo: Máximizar la posibilidad de

detectar un efecto. detectar un efecto. Criterios de selección muy restrictivos.Criterios de selección muy restrictivos.Pequeño subgrupo de la población diana final.Pequeño subgrupo de la población diana final.

Fases Finales: estudios confirmatoriosFases Finales: estudios confirmatorios– Objetivo: Evaluación definitiva para Objetivo: Evaluación definitiva para

extropolar a población general.extropolar a población general.Criterios de definición amplios.Criterios de definición amplios. Población similar a población diana.Población similar a población diana.

Fases y objetivosFases y objetivos


Serie de medidas que se adoptan con el fin de que a lo largo del estudio, bien el paciente, bien el médico o ambos, desconozcan el tratamiento asignado en cada caso.

Diferencia sistemática entre el valor real de una variable y el valor registrado.

Sesgo de ObservaciónSesgo de Observación

EnmascaramientoEnmascaramiento


Tipos de enmascaramiento:Tipos de enmascaramiento:

AbiertoAbierto

Simple ciegoSimple ciego

Doble ciegoDoble ciego

Triple ciegoTriple ciego

Evaluación por personal ciegoEvaluación por personal ciego



Dificultades (1):Dificultades (1):– Tratamientos distintos: Tratamientos distintos:

– Esquema terapéutico.Esquema terapéutico.– Vía de administración. Vía de administración. – Presentación.Presentación.

Double-dummy (Doble simulación)Double-dummy (Doble simulación)

Tratamiento A Tratamiento B

GRUPO A

A

Placebo

GRUPO B

Placebo

B



Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en uno de los grupos de tratamiento son diferentes a las del otro grupo, de forma que el tratamiento recibido no es la única característica diferencial entre ambas poblaciones.

Sesgo de AsignaciónSesgo de Asignación


Procedimiento sistemático y reproducible por medio del cual los sujetos participantes en un ensayo clínico son distribuidos al azar entre los distintos grupos de tratamiento.

AleatorizaciónAleatorización


Tiende a producir una distribución Tiende a producir una distribución equitativa de factores pronósticos equitativa de factores pronósticos conocidos y conocidos y desconocidosdesconocidos::

Única diferencia entre grupos: exposición al Única diferencia entre grupos: exposición al tratamientotratamiento

Las diferencies que observamos pueden Las diferencies que observamos pueden ser debidas a características diferentes ser debidas a características diferentes entre ambos gruposentre ambos grupos

AleatorizaciónAleatorización


Primary variable, ‘target’ variable, primary endpointPrimary variable, ‘target’ variable, primary endpoint La variable capaz de proporcionar la mayor La variable capaz de proporcionar la mayor

evidencia clínicamente relevante y convincente evidencia clínicamente relevante y convincente directamente relacionada con el principal directamente relacionada con el principal objetivo del ensayoobjetivo del ensayo

ÚnicaÚnica Normalmente variable de eficacia.Normalmente variable de eficacia. Var. Seguridad - Calidad de vida - Var. Var. Seguridad - Calidad de vida - Var.

farmacoeconómicasfarmacoeconómicas

Variable PrincipalVariable Principal


Fármaco antihipertensivoFármaco antihipertensivo– Disminución de la TAdDisminución de la TAd– % pacientes con TA controlada% pacientes con TA controlada– Accidente Vascular Cerebral:Accidente Vascular Cerebral:

% AVC después de 1 año% AVC después de 1 añoTiempo hasta el primer AVCTiempo hasta el primer AVC

– Mortalidad:Mortalidad:% vivos después de 1 año% vivos después de 1 añocomparación de curvas de supervivenciacomparación de curvas de supervivencia

Variable PrincipalVariable Principal


Medidas de soporte en relación al Medidas de soporte en relación al objetivo principalobjetivo principal

Medidas de los efectos relacionados Medidas de los efectos relacionados con objetivos secundarioscon objetivos secundarios

Su número debería estar limitadoSu número debería estar limitado

Variables SecundariasVariables Secundarias


Torneo Roland Garros 19991ª Ronda

Carlos Moyá vs Markus Hipfl

Moyá Hipfl

J uegos Totales Ganados 22 24Puntos Totales Ganados 147 1461er Servicio 62% 69%Aces 5 3Doble Faltas 4 5% Ganadores con el 1er Servicio 63 de 95 = 66% 61 de 96 = 64%% Ganadores con el 2º Servicio 25 de 58 = 43% 20 de 44 = 45%Ganadores (incluyendo el Servicio) 30 56Errores No Forzados 62 75Puntos de Break Ganados 6 of 21 = 29% 6 of 27 = 22%Aproximaciones a la red 48 of 71 = 68% 29 of 41 = 71%Velocidad del Servicio más Rápido 200 KPH 193 KPHPromedio Velocidad 1er Servicio 157 KPH 141 KPHPromedio Velocidad 2º Servicio 132 KPH 126 KPH

Set 1 2 3 4 5

Carlos Moyá 3 1 6 6 6Markus Hipfl 6 6 4 4 4


ParaleloParalelo

CruzadoCruzado

OtrosOtros

DiseñosDiseños


Run-in

Tratamiento experimental

Tratamiento control

RESULTADO

RESULTADO

Diseño paraleloDiseño paralelo


Placebo (PL) y/o FR

A

B

C

RND

D

FR: Fármaco de referencia

ParaleloParalelo


Es el diseño usado con más frecuencia en Es el diseño usado con más frecuencia en ensayos clínicosensayos clínicos

Es aplicable a la mayoría de situaciones Es aplicable a la mayoría de situaciones experimentalesexperimentales

Es “robusto” a la mayoría de problemas que Es “robusto” a la mayoría de problemas que pueden ocurrir en los ensayos clínicos (p.e. pueden ocurrir en los ensayos clínicos (p.e. visitas no realizadas, datos no obtenidos …)visitas no realizadas, datos no obtenidos …)

Diseño en grupos paralelosDiseño en grupos paralelos


Run-in


Tratamiento control

Resultado

Resultado

Resultado

Resultado

Tratamiento control


Lavado

Diseño cruzadoDiseño cruzado

Gracias por su atención!!Gracias por su atención!!


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