Fentanyl Pectin Nasal Spray in Breakthough Cancer Pain J Support Oncol. 2010 Jul-Aug;8(4):184-90...
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Fentanyl Pectin Nasal Spray in Breakthough Cancer Pain
J Support Oncol. 2010 Jul-Aug;8(4):184-90
Donald Taylor, MD, Vincent Galan, MD, Sharon M. Weinstein, MD, Evangeline Reyes, MD, Ana Rocio Pupo-Araya, MD, and Richard Rauck, MD, on behalf of the Fentanyl Pectin Nasal Spray 043 Study Group
Raquel Cervera Calero
XII Edición Máster de Medicina Paliativa y Tratamientos de Soporte del Enfermo con Cáncer
INTRODUCCIÓN
DOLOR IRRUPTIVO
Exacerbación transitoria que surge sobre la base de un dolor crónico estable
Afecta del 60-95% de pacientes con cáncer Inicio rápido (tiempo medio entre el inicio y la
intensidad máxima del dolor de 1-3 minutos) Duración corta (duración media de 30-45 minutos) Impacto en la calidad de vida e incremento de
gastos
INTRODUCCIÓN
Los fármacos utilizados no se ajustan al curso temporal de un episodio de dolor irruptivo:– Morfina y oxicodona orales inician su efecto
analgesico en 20-30 minutos– Fentanilo oral, en 10 minutos– Fentanilo transmucoso, uso limitado y mala
tolerancia en pacientes con mucositis o xerostomía
INTRODUCCIÓN
ADMINISTRACION VÍA INTRANASAL Ventajas:
– Tejidos muy vascularizados– Buena permeabilidad– Evita el primer paso metabólico– Vía de administración simple y conocida– Fentanilo: Altamente lipofílico, cruza rapidamente la barrera
hematoencefálica.
Problemas:– Goteo nasal, deglución y picos supraterapeúticos de
fentanilo
INTRODUCCIÓN
NUEVA FORMULACION CON PECTINA Mejora la biodisponibilidad y el perfil farmacocinetico
del fentanilo nasal a través de bioadhesión Forma en las gotas de pulverización una fina capa
de gel flexible:– Modula la liberación de Fentanilo (evitando niveles
supraterapeuticos)– Elimina el escurrimiento nasal por goteo o la deglución
OBJETIVOS
Demostrar la eficacia, satisfacción y aceptabilidad del uso de Fentanilo-pectina spray intranasal en el tratamiento de episodios de dolor irruptivo en pacientes con cáncer
MATERIAL Y MÉTODOS: DISEÑO
Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado por placebo, doble ciego y cruzado multiple
PACIENTES– CRITERIOS DE INCLUSION
Sexo masculino y femenino mayores de 18 años Neoplasia maligna sólida o hematologica Tratamiento habitual ≥ 60 mg de morfina v.o. o opiode
equivalente Entre 1 y 4 episodios de dolor irruptivo por día
MATERIAL Y METODOS: DISEÑO
– CRITERIOS DE EXCLUSION Dolor basal no controlado Dolor persistente no relacionado con el cáncer Comorbilidad (respiratoria, cardiaca, hepatica ranal,
neurologica o psiquiatrica) Intolerancia a Fentanilo u otros opiaceos Abuso de alcohol u otras sustancias Tratamiento con inhidores de la aminooxidasa Radioterapia en los ultimos 30 días Tratamiento con radioterapia o quimioterapia que pudiera
afectar a los niveles del dolor durante el estudio Tratamiento con un farmaco en investigacion en las ultimas 4
semanas Tratamiento con medicamentos que afecten a la fisiologia de
la mucosa nasal
MATERIAL Y METODOS: DISEÑO
FASES DEL ESTUDIO1. Fase de selección2. Fase de titulación de dosis
Una primera dosis de 200, 400 o 800 mg/dosis hasta dosis efectiva en 2 episodios consecutivos de dolor sin que presentaran efectos adversos inaceptables.
3. Fase de doble ciego Cada paciente recibió 10 botes de medicación, 7 con Fentanilo
(según dosis efectiva) y 3 con placebo. Maxima dosis, 4 por día, con al menos 4 horas entre dosis Si era insuficiente despues de 30 minutos o ocurría un episodio
en las 4 horas, se les permitía tomar su medicación de rescate.
MATERIAL Y MÉTODOS: Medida de resultados
La información se recogió a través de agendas electrónicas, con uso diario de las mismas.
La primera dosis de la fase de ajuste se administró bajo supervisión médica.
MATERIAL Y METODOS: Evaluación y variables
Eficacia de cada dosis de medicación en el estudio doble-ciego:
– Intensidad del dolor: Escala numérica de 0 a 10– Alivio del dolor: Escala numérica de 5 puntos– Linea de base de medición de la intensidad del dolor a los
5, 10, 15, 30, 45, 60 minutos. Indice general de satisfacción a los 30 y 60 minutos Indice de satisfacción con la velocidad de acción de
alivio del dolor a los 30 y 60 minutos. Fiabilidad del aerosol nasal con una escala de 4
puntos (1 = no satisfecho y 4 = muy satisfecho)
MATERIAL Y METODOS: Evaluación y variables
Evaluación de seguridad y tolerancia:– Obstrucción nasal (evaluado en una
escala de 4 puntos: 0 = ausente, 3 = obstrucción severa) – Inflamación (evaluado en una escala de 4 puntos: 0 =
ausente, 1 = Formación de costras leves, 4 = la perforación grave del tabique o ulceración de la mucosa)
– Evaluación del estado y complicaciones nasales antes del primer uso, 60 minutos despues de cada dosis y en la visita final del estudio (cuestionario de 10 items)
MATERIAL Y METODOS: Análisis estadístico
Análisis por intención de tratar– Todos los pacientes en la población al azar que
se habían tratado por lo menos un episodio de dolor con cada medicación del estudio (Fentanilo y placebo), con una linea de base del dolor y una posterior medición de la intensidad.
RESULTADOS: Disposición de pacientes
n = 114 Edad media 53.8 ± 11.6 Ningún paciente recibió medicación intravenosa 83 pacientes (72.8%) fueron asignados al
tratamiento con doble ciego.– De los pacientes que se retiraron en la fase de titulación:
6.1% por falta de eficacia y 5.3% por efectos adversos.
Se registraron 459 episodios de dolor irruptivo tratado con fentanilo y 200 tratados con placebo.
RESULTADOS: Intensidad del dolor
La media ± desviación estandar de la intensidad del dolor:– Fentanilo 6.89 ± 1.7– Placebo 6.96 ± 1.83
En comparación con placebo, el tratamiento con FPNS fue significativamente más eficaz en la reducción de la intensidad del dolor en todos los tiempos medidos en comparación con placebo.
Se observaron diferencias significativas entre los tratamientos también en el número de episodios con la reducción ≥ 2 puntos
El 90,6% (416 de 459) de los episodios de dolor irruptivo tratados con FPNs en comparación con el 80,0% (160 de 200) de los episodios tratados con placebo no requirieron medicación de rescate adicionales dentro de los 60 minutos (P <0,001).
RESULTADOS: Intensidad del dolor
RESULTADOS: Aceptación del paciente
RESULTADOS: Aceptación del paciente
RESULTADOS: Aceptación del paciente
Se obtuvieron similares resultados en cuanto a:– Velocidad de alivio– Fiabilidad del aerosol nasal
87% de pacientes continuaron tratamiento con FPNS para otros protocolos
RESULTADOS: Seguridad y tolerabilidad
En general, un mayor porcentaje de pacientes tratados con FPNs presento efectos adversos en relacion con aquellos tratados con placebo (25,7% vs 1,3%, respectivamente).
La mayor frecuencia de efectos adversos asociados a FPNs eran típicos de fentanilo / exposición opioides: vómitos (10,6%), náuseas (8,8%), mareos (8,0%), progresión de la enfermedad (4,4%), epistaxis (4,4%), nasofaringitis (3,5%), somnolencia (3,5%) y cefalea (3,5%).
La mayoría de los eventos nasales fueron leves y sólo un caso se informó como moderado (sequedad nasal) o grave (epistaxis).
El porcentaje global de pacientes que presento cualquiera de estos eventos como leve o moderada antes del primer uso del fármaco en estudio (12,5%) disminuyó en la visita final del estudio (9,2%)
RESULTADOS: Seguridad y tolerabilidad
En dos pacientes (1,8%), se produjo sudoración, vómitos y dolor en el pecho no cardiaco que fueron reportados como graves después del tratamiento con FPNs.
Tres (2,7%) defunciones (dos [2,1%] pacientes que recibieron 100 mg
de FPNs y un [1,9%] pacientes que recibieron 800 mg de FPNs) fueron reportados como temporalmente asociados con el tratamiento FPNs, y uno (1,3%) la muerte se asoció temporalmente con el placebo el tratamiento. Estas muertes ocurrieron en asociación con la administración del fármaco activo o placebo, y todos fueron clasificados por el investigador como asociadas a la progresión crónica de enfermedad y no relacionado con el fármaco del estudio.
Ocho (7,1%) pacientes y uno (1,3%) discontinuaron el tratamiento precoz del paciente debido a la EAs asociadas temporalmente con FPNs y placebo, respectivamente.
RESULTADOS: Seguridad y tolerabilidad
CONCLUSIONES Y DISCUSION
El uso de FPNS proporciona un alivio rapido de los episodios de dolor irruptivo. Es bien tolerado sistemica y localmente.
El FPNS tiene un perfil en cuanto al alivio del dolor que coincide con la evolucion temporal de un episodio de dolor irruptivo, iniciandose en algunos pacientes a los 5 minutos.
Los EAs son generalmente leves y se encuentran en consonancia con la fisiologia del Fentanilo.
La via de administracion intranasal ha sido valorada tanto por pacientes como por medicos, de facil acceso y una vía segura.
CONCLUSIONES Y DISCUSION
Como en otros ensayos de opioides, las dosis aplicadas para cada paciente no son fijas, lo cual puede ser entendido como anular la selección de pacientes que no responden y los que pueden ser más sensibles a los EAs relacionados con los opioides.
Limitaciones: – Corta duración– Falta de un comparador
Posibles sesgos:– Muestra muy heterogenea, posible sesgo de selección