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Fenotipos de asma
La opción de la fisiopatología
L Prieto Murcia, Junio-2011
L Prieto
Departamento de Medicina
Universidad de Valencia
La opción de la fisiopatología
THE CLASICAL NOTION OF ASTHMATh2-inflammation hypothesis
L Prieto Murcia, Junio-2011
Anderson GP. Lancet. 373: 1107. 2008.2
Endotype (endophenotype) is a subtype of disease defined functionally and pathologically by a molecular mechanism or by treatment
L Prieto Murcia, Junio-2011
mechanism or by treatment response.
3
L Prieto Murcia, Junio-2011
ENDOTIPO CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
BIOMARCADORES FISIOLOGIA PULMONAR
Asma sensible a aspirina
Poliposis; a menudo asma severa
Eosinofílica; LTs en otina aumentados
Respuesta provocación con aspirina
Micosis broncopulmonar
Severa; adultos; hipersecreción; larga
Eosinofilia; IgE muy elevada; IgE específica
Obstrucción fija o menos reversible
J Allergy Clin Immunol. 127: 355. 20114
broncopulmonar alérgica
hipersecreción; larga duración
elevada; IgE específica menos reversible
Asma alérgica Síntomas relacionados con alergenos; rinitis alérgica
T cutáneos +; IgEelevada; FENO elevado
Respuesta bronquial específica
Severa hipereosinofílica
Exacerbaciones severas; inicio tardío
Eosinofilia en sangre Resistente a BD, deterioro de función; sensible a corticoides
Asma en esquiadores de fondo
Severidad leve-moderada; síntomascon ejercicio
FENO normal; no eosinofilia; LTE4 en orina aumentado
Respuesta a metac y ejercicio; no respuesta a manitol o AMP
DETERIORO FUNCIONAL EN ASMA FACTORES DE RIESGO
0,5
0,7
0,9
1,1
1,3
1,5
Sanos AsmaF
EV
1aj
usta
do
altu
ra (L
)Mujeres fumadorasMujeres fumadoras
0,5
0,7
0,9
1,1
1,3
1,5
FE
V1
ajus
tado
al
tura
(L)
Mujeres no fumadorasMujeres no fumadoras
Lang
e P,
et a
l. N
Eng
l J M
ed. 3
39: 1
194.
199
8
L Prieto Murcia, Junio-2011
0,3
0,5
20 30 40 50 60 70 80
EDAD (años)
FE
Val
tura
(L)
0,3
0,5
0,7
0,9
1,1
1,3
1,5
20 30 40 50 60 70 80
EDAD (años)
FE
V1
ajus
tado
al
tura
(L)
0,3
0,5
20 30 40 50 60 70 80EDAD (años)
0,3
0,5
0,7
0,9
1,1
1,3
1,5
20 30 40 50 60 70 80
EDAD (años)
FE
V1
ajus
tado
al
tura
(L)
Hombres no fumadoresHombres no fumadoresHombres fumadoresHombres fumadores
Lang
e P,
et a
l. N
Eng
l J M
ed. 3
39: 1
194.
199
8
55
OBSTRUCCION FIJA EN ASMA PREVALENCIA
Pacientes con
Obstrucción fija Obstrucción fija (34%)(34%)
Obstrucción reversible Obstrucción reversible (24%)(24%)
L Prieto Murcia, Junio-2011
Pacientes con diagnóstico de
asma* (n = 168)
Espirometría + TBD
Griffiths C, et al. Respir Med. 93: 903. 1999.
EspirometríaEspirometría normal normal (34%)(34%)
Mala técnica Mala técnica (8%)(8%)
* Atención primaria
6
OBSTRUCCION FIJA EN ASMA PREVALENCIA
No obstrucción (41.3%)
L Prieto Murcia, Junio-2011
Asmáticos adolescentes y
adultos (n = 228)
Seguimiento = 26 años
Obstrucción fija (15.6%)
Obstrucción reversible (43.1%)
VonkVonk JM, et al. JM, et al. ThoraxThorax. 58: 322. 2003.. 58: 322. 2003.7
OBSTRUCCION FIJA EN ASMA PREVALENCIA
Niños de 5-12 años Asma mod-severa
(n = 84)
F pulmonar normal n=44 (52%)
Obstrucción post- ββββ2n=40 (48%)
Seguimiento = 11 años
L Prieto Murcia, Junio-2011
Que factores condicionan el desarrollo de obstrucción fija en el asma?1. Diferentes fenotipos inflamatorios?
Aceptación tratamiento con prednisona (n = 28)
Obstrucción
n = 21 (75%)
No obstrucción
n = 7 (25%)
PrednisonaPrednisona 1 mg/Kg 1 mg/Kg durante 7 díasdurante 7 días
Limb SL, et al. J Allergy Clin Immunol. 116: 1213. 20058
1. Diferentes fenotipos inflamatorios?2. Diferentes fenotipos funcionales?1. Diferentes fenotipos inflamatorios?2. Diferentes fenotipos funcionales?
60
80
100
60
80
100
Eos
inóf
ilos
en e
sput
o (%
)
Neu
tróf
ilos
(%)
NS
P = 0.019
OBSTRUCCION FIJA EN ASMA IMPORTANCIA DE INFLAMACION NEUTROFILICA
L Prieto Murcia, Junio-2011
0
20
40
60
ASMA CON OBST. FIJA
ASMA SIN OBST. FIJA
0
20
40
60
Eos
inóf
ilos
en e
sput
o (%
)
ASMA CON OBST. FIJA
Neu
tróf
ilos
(%)
Boulet LP, et al. Respir Med. 97: 739. 2003
ASMA SIN OBST. FIJA
9
10
15 Basal Post ICS
* P <0.05
*
ASMA NEUTROFÍLICARESPUESTA A ESTEROIDES INHALADOS
FP 500 mcg/dia, 1 mes
L Prieto Murcia, Junio-2011
0
5
FEV1 (L) PC20Síntomas Β2 rescate
Godon P, et al. Eur Respir J. 2002; 20: 1364
QOL
*
* **
10
DETERIORO FUNCIONAL EN ASMA RELACION CON ENO BASAL
FEV1 =>80% teórico FEV 1 <80% teórico
P = 0.003
P = NS
L Prieto Murcia, Junio-2011
Van Veen IH, et al. Eur Respir J. 32: 344. 2008 11
OXIDO NITRICO EXHALADOASMA CON FO vs ASMA NO FO
75
100
125
150E
NO
(pp
b)
L Prieto Murcia, Junio-2011
0
25
50
75
ASMA FO (n=22)
EN
O (
ppb)
Asma OF, no OF y COPD vs sanos, P <0.05Asma OF, no OF y COPD vs sanos, P <0.05
Asma OF vs no OF vs COPD, P = NSAsma OF vs no OF vs COPD, P = NS
ASMA NO FO (n=10)
COPD (n=11) SANOS (n=13)
12
pH del EBCASMA FO vs ASMA NO FO
6
7
8
pH C
ON
DE
NS
AD
OP <0.05P <0.05
L Prieto Murcia, Junio-2011
3
4
5
6
pH C
ON
DE
NS
AD
O
ASMA FO (n=12)
ASMA NO FO (n=16)
COPD (n=15)
SANOS (n=12)
13
Schematic of 2-compartment model used to describe NO exchange dynamics
L Prieto Murcia, Junio-2011
Shin, H.-W. et al. J Appl Physiol 96: 65-75 2004 Tsoukias, N. M. et al. J Appl Physiol 85: 653-666 1998
14
Determination of CA NOThe multicompartment model
L Prieto Murcia, Junio-2011
Shuresh V, et al. J Appl Physiol 104: 1743-1752. 20 0815
10000
100000
P <0.01
P <0.01
P <0.001
Bro
nchi
al N
O fl
ux (
pl/s
)
ASMA FO vs ASMA NO FO OXIDO NITRICO BRONQUIAL
L Prieto Murcia, Junio-2011
16
Healthy Allergic rhinitis
FO Asthma
No FO Asthma
100
1000
Bro
nchi
al N
O fl
ux (
pl/s
)
16
100P <0.05
Alv
eola
r N
O c
once
ntra
tion
(ppb
)
ASMA FO vs ASMA NO FO OXIDO NITRICO ALVEOLAR
L Prieto Murcia, Junio-2011
17
Healthy Allergic rhinitis
OF Asthma
No OF Asthma
1
10
Alv
eola
r N
O c
once
ntra
tion
(ppb
)
17
PAPEL DEL ATRAPAMIENTO EN DETERIORO DEL FEV 1
En los pacientes con asma grave, las reducciones del FEV1 son achacables a atrapamiento aéreo en una medida significativamente
L Prieto Murcia, Junio-2011
SorknessSorkness, R. L. et al. J , R. L. et al. J ApplAppl PhysiolPhysiol 104: 394104: 394--403 2008;403 2008;
medida significativamente mayor que en los asmáticos no graves.
1818
FENOTIPOS DE RESPUESTA OBSTRUCTIVA
75
100
125
TLC
(%
teór
ico) IRV ERV
VT
IRV
VCVC
IRV
L Prieto Murcia, Junio-2011
0
25
50
TLC
(%
teór
ico)
RV
ERV
VT VCVC
RV
FRC
FRC
NORMAL OBS + ATRAP
RV
ERV
VT VCVC
FRC
OBSTRUCCION
19
OBSTRUCCIÓN Y ATRAPAMIENTO AÉREO CURVA VOLUMEN-TIEMPO
O + AT
2.78 5.00 56%Obstruct
L Prieto Murcia, Junio-2011
Normal
Obstruction
Obstruction + air trapping
20
Healthy
AIRWAY CLOSURECONTRIBUTING MECHANISMS
L Prieto Murcia, Junio-2011
Asthma
21
5
4
Methacholine and AMP responsivenesIdentification of air trapping
Slope FVC vs FEV 1 Fall of FVC at the PC20 value
L Prieto Murcia, Junio-2011
432
4
3
FV
C (
L)
FEV1 (L)
Air trapping
Mild air trapping
Prieto L, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 102: 3 93. 200922
Atrapamiento aéreo experimentalEPOC vs Asma y Rinitis alérgica
Perennial
Seasonal
Asthma
L Prieto Murcia, Junio-2011
Milanese, M. et al. J Appl Physiol 91: 1035-1040 20 01
COPD
23
IDENTIFICACION DE ATRAPAMIENTOPENDIENTE E INTERCEPCION
Treatment period: 4 weeks Fluticasone propionate, 1500 µg/day
FP (n=16)Placebo (n=15)
Before treatment After treatment
L Prieto Murcia, Junio-2011
Corsico A, et al. Eur Respir J. 2000; 15: 687. 24
Atrapamiento aéreo experimentalRelación con severidad
P <0.0001P = 0.04
L Prieto Murcia, Junio-2011
Lee P, et al. Eur Respir J. 18: 272. 2001.
(14) (21) (11)
25
1
1,2
1,4
1,6
1,8
Slo
pe F
VC
P = 0.57
ATRAPAMIENTO AEREO METACOLINA vs AMP
L Prieto Murcia, Junio-2011
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
Methacholine AMP
Slo
pe F
VC
Prieto L, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 102: 2 39. 2009.26
ATRAPAMIENTO AEREO: METACOLINA vs AMP
P = 0.03
a)
Moderate asthma
Mild asthma
0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0
Met
hach
olin
e sF
VC
L Prieto Murcia, Junio-2011
b)P = 0.29
0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0
AM
P s
FV
C
Moderate asthma
Mild asthma
27
Prieto L, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 102: 2 39. 2009.
r = 0.56P <0.001
Atrapamiento aéreo experimentalMetacolina vs AMP
L Prieto Murcia, Junio-2011
Prieto L, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 102: 2 39. 2009.28
1,6
1,8
2 P = 0.90a)
ATRAPAMIENTO AÉREO – METACOLINA Y AMP EFECTO DEL ALERGENO SOBRE ATRAPAMIENTO
Out of season During season P
PC20 methacholine, mg/ml 21.5 (10.5-44.2) 15.3 (7.1-33.0) 0.07
PC20 AMP, mg/ml 839 (482-1462) 308 (137-690) 0.007
1,6
1,8
2
AM
P
P = 0.74a)
L Prieto Murcia, Junio-2011
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
Pre-seasonal Seasonal
Slo
pe F
VC
vs
FE
V1
met
hach
olin
e
López V, et al. Respir Med. 2011; 105: 856-863
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
Pre-seasonal Seasonal
Slo
pe F
VC
vs
FE
V1
AM
P
29
60
80
100
120
Atrapamiento aéreo experimentalEPOC
y F
VC
(%
)
FEV1
FVC
L Prieto Murcia, Junio-2011
0
20
40
60
FE
V1
y F
VC
(%
)
Concentración metacolina (mg/ml)
FVC
30
Atrapamiento aéreo experimentalAsma sin obstrucción fija
y F
VC
(%
)
FEV1
FVC
L Prieto Murcia, Junio-2011
FE
V1
y F
VC
(%
)
Concentración metacolina (mg/ml)
FEV1
31
Atrapamiento aéreo experimentalAsma con obstrucción fija
y F
VC
(%
)
FEV1
FVC
L Prieto Murcia, Junio-2011
FE
V1
y F
VC
(%
)
Concentración metacolina (mg/ml)
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Conclusiones
�Los marcadores de inflamación no parecen identificar los fenotipos funcionales de asma.
�La determinación del grado de atrapamiento aéreo
L Prieto Murcia, Junio-2011
�La determinación del grado de atrapamiento aéreo (cierre de vías aéreas distales) inducido por los agonistas directos e indirectos puede aportar una información relevante para identificar a los asmáti cos que desarrollarán obstrucción fija.
�Existen suficientes argumentos para “recuperar” el protagonismo de la fisiopatología en el asma
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