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1
PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS, QUIMICASY ESTRUCTURALES DE LOS FARMACOS
J. N. Delgado y W. E. Remers Eds "Wilson and Gisvold's Textbook of Organic, Medicinal and Pharmaceutical Chemistry" 8ª Ed. J. B. Lippincott Co. New York (1998).
G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 3ª Ed. . Oxford U. Press. Oxford (2005)
QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
2
HISTORIA INICIALMENTE, USO DE DROGAS VEGETALES
1. PURIFICACION DE PRINCIPIOS ACTIVOS
ADORMIDERA OPIO
2. MODIFICACION DE LOS PRODUCTOS NATURALES
3. PREPARACION SINTETICA DE FARMACOS
NH
H
OHO
CH3
OH
Seturner (1817)
PelletierCaventou (1817)
NCH3
O
H
O
OH N+
CH3
O
H
O
OHCH3
Atropina(midriatico)
N-metilatropina(relajante muscular)
Crum-BrownFraser (1869)
OH OH
OH
O
O
OH
O
OCH3
fenolac. salicílico ac. acetilsalicilico
(Aspirina)
F. Hoffman(1898)
P. FISICOP. FISICO--QUIMICAS....QUIMICAS.... QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
3
Conceptos básicos en Química FarmacéuticaConceptos básicos en Química Farmacéutica
Tiene como objetivo el estudio de los fármacos desde el punto de vista químico, así como los principios básicos utilizados en su diseño. Su rasgo diferencial respecto a otras áreas científicas es su metodología que se basa en el establecimiento de la relación entre Estructura química-Actividad biológica
Fármaco o PA: Es una sustancia pura de composición química definida, extraída de fuentes naturales o sintetizada en el laboratorio, dotada de actividad biológica, que puede o no ser aprovechada por sus efectos terapéuticosDroga: Materia prima de origen natural que contiene uno o varios PA, y que no ha sufrido manipulación, salvo la necesaria para su conservación.Medicamento: Se presenta bajo una forma farmacéutica, con uno o varios PA y uno o varios excipientes. Ha sido aprobado oficialmente para su comercialización tras superar una serie de controles analíticos, farmacológicos y toxicológicos
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CH3 O CH3
HCl
ClCl Cl
BrF
FF
N2O
OH OH
CH3
CH3N
+
CH3
CH3
CH3
Dietileter Cloroformo Halotano Oxido nitroso
Hexilresorcinol
Cloruro de cetiltrimetilamonio
ANESTESICOS
ANTIMICROBIANOS
NH2
SNH
S
NO O SNH2
O ON
NS
NHCH3
ON
S CH3
CH3
OOH
O
NH HR
O
O
NH HR
ON
S
R'
O OH
Sulfatiazol(antimicrobiano)
Acetazolamida(diurético)
Penicilinas(antimicrobianos)
Cefalosporinas(antimicrobianos)
FARMACOS ESTRUCTURALMENTE INESPECIFICOS
FARMACOS ESTRUCTURALMENTE ESPECIFICOS
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5
RECEPTORES DEL NUCLEO
RECEPTORES DEMEMBRANA
RECEPTORESINTRACELULARES
RECEPTORESENZIMATICOS
FARMACO + RECEPTOR COMP. FARMACO-RECEPTOR EFECTO FARMACOLOGICO
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6
NCH3
O OR1
OR
NCH3
OR1
OR
NCH3
OR
OEt
O
Identificación del farmacóforo
R= R1= H MorfinaR= Me R1= H CodeinaR= R1= COCH3 Heroina
3 ó 4 veces más anágésicoque morfina, pero con las mismas propiedades adictivas
Meperidina10-15% analgesia de morfina
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Propiedades QF implicadas en la interacción F-R
Interacciones no enlazantes: Iónicas Dipolo-dipolo
Puente de HidrógenoVan der Waals
HidrófobasComplejos de transferencia decarga
Distribución de cargas pKaSolubilidad y Coeficiente de reparto: Log PFactores estéricos: Geométricos
Opticos Conformacionales
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ALGUNOS TIPOS DE INTERACCIONES FARMACO-RECEPTOR (A. Albert, 1971)
Tipo de Enlace En. de Interacción Ejemplos(kcal/mol)
Covalente - (40-110) CH3-OH
Iónico reforzado - 10
Iónico - 5 R4N+ I–
Ión-Dipolo - (1-7) R4N+ NR3
Dipolo-Dipolo - (1-7) O=C< NR3
P. de Hidrógeno - (1-7) -O-H O=C
Trans. de Carga - (1-7)
Inter. Hidrófoba - 1
Inter. Van der Waals - (0,5-1) RR
R R
RR
RR
R
R
RO H
R2R1
R4 R3
RN+
H
H
HR
O
O
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BH+ B + H+
Ka = [B] [H+] / [BH+]
pKa = -Log Ka
pKa = pH + Log [BH+] / [B] (Henderson/Hasselbach)
% F ionizado = 100 / 1 + antilog (pH - pKa)
pKa, forma simplificada de medir distribución de cargas
O OH
N+
OO
O O
N+
OO
C+
O O
N+
OO
O OH
OH
C
O O
O+
H
O O
OH
_ _
__
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UN EJEMPLO DE PROPIEDADES ACIDO-BASE: CIPROFLOXACINO
N
O
OH
OF
NNH
+
H
N
O
OH
OF
NN
H
N
O
O
OF
NNH
+
H
Estomago (pH 1,0-3,5) Duodeno (pH = 4)
N
O
OH
OF
NN
H
CetonaNeutro
Ac. carboxilicoAcido
EnaminaNeutro
HalógenoNeutro
AminasBase
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PROPIEDADES ACIDO/BASE
Modelo Henderson-Hasselbach
BH+ B + H+
Ka = [B] [H+] / [BH+]
AH A + H+
Ka = [A ] [H+] / [AH]
_
_
pKa = -Log Ka
[AH] Acido pKa = pH + log
[ A-]
[BH+] Base pKa = pH + log
[ B]
Henderson-Hasselbach
[ácido].100 % ácido =(AH ó BH+) [ácido]+[base]
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http://www.changbioscience.com/calculator/HendersonHasselbach.html Calculadora Henderson-Hasselbachhttp://www.raell.demon.co.uk/chem/calcs Web con varios calculadores, por ejemplo, % de producto ionizado
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[HF][F]
[F-][HF+]
LIPOFILO HIDROFILO
RELACION LIPOFILIA/pKa
[F-]pH = pKa + log
[HF](Fármacos ácidos)
[F]pH = pKa + log
[HF+](Fármacos básicos)
CONCLUSION: LOS PRODUCTOS IONIZABLES CAMBIAN SU LIPOFILIA
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NH NH
O
OO
CH3
CH3 CH3
NH N
O
OO
CH3
CH3 CH3
NH N
O
OO
CH3
CH3 CH3
ácido pKa 8,0 base conjugada
Amobarbital
A pH = 7,4 ¿cual es el porcentaje de ionización del amobarbital?
[ácido] Acido 8,0 = 7,4 + log
[ base ]Ácido = AH, Base = A-
[ácido] log = 0,6
[ base ]
[ácido] 1= 10 0,6 = 3,98 =
[ base ] [A-]
1 . 100 % ácido = = 80%
1,25Luego estará ionizado en el 20% restante
IMPORTANTE: SOLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS LIPOFILAS
[A-] = 0,25
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N
NO
O
OH
H
CH3
.FENOBARBITAL. IONIZACION A DIFERENTES pH
pH % [HF] % [F-]
2.0 100 0
6.0 96.17 3.83
7.0 72.53 28.47
8.0 20.07 79.93
10.0 0.25 99.75
pHESTOMAGO 1-3DUODENO 5-7DUODENO-COLON 7-8
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pKa 7,4
15
pH 2 pH 7
[BH+] [B] [B] [BH+]100 1 1 0.001
[A-] [HA] [HA] [A-] 0.001 1 1 100
MEMBRANA
(% ABSORBIDO) pKa pH 1 pH 8
A C I D O S
Ac. 5-nitrosalicilico 2.3 52 16
Ac. Salicílico 3.0 61 13
Tiopental 7.6 46 34
Fenol 9.9 40 40
B A S E S
Anilina 4.6 6 56
p.Toluidina 5.3 0 47
Quinina 8.4 0 18
ABSORCION GASTRICAEN RATATomado de W. O. Foye
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OH
CH3
NH2
OH
CH3
NH3+
base ácido conjugado pKa 9,4
Fenilpropanolamina
A pH = 7,4 ¿cual es el porcentaje de ionización de la fenilpropanolamina?
[ácido] Base 9,4 = 7,4 + log
[ base ]
[ácido] log = 2,0
[ base ]
[ácido] 100= 10 2 =
[ base ] 1
100.100 % ácido = = 99%
101Luego estará ionizada en el 99%
IMPORTANTE: SOLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS LIPOFILAS
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SEMIVIDAS
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DATOS FARMACOCINETICOS DE SULFAMIDAS. EXCRECION URINARIA DE SULFAETIDOL pH URINARIO 5 8 % NO IONIZADO 76 0.3 SEMIVIDA (h) 11.4 4.2
SNH
O O
S
NN
CH3
NH2
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¿Podríais calcular el pKa del producto?
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DISTRIBUCIÓN DE CARGAS
Acetonadensidad electrónica
QUÍMICA COMPUTACIONAL
Permite calcular la densidad electrónica en una molécula, y esto puedecorrelacionarse con la actividad biológica.
CH3CH3
O
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SOLUBILIDAD EN AGUA
Depende de dos factores: Formación de enlaces puente de hidrógenoIonización de grupos funcionales
NH
H HOH
H OH
HO
H
OR R
HOH
H OH
N+
H
H
H
HOH
O
OH
OH
Enlace puente de H
Enlace ión-dipolo
δ+ δ- δ+
R OH
R R'
O
R NH2
RNHR'
RNR'
R''
R O
OR'
Grupos Funcionales Nº de puentes de H
3
2
3
2
1
2
FORMACION DE PUENTES DE H
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SOLUBILIDAD EN AGUA
Depende de dos factores: Formación de enlaces puente de hidrógenoIonización de grupos funcionales
N
N+
O
OH
Cl
H
N
N+
O
OH
Cl
H
OO OH
OH
O
OH
N
S
O
CH3
CH3
OO
NH
ON
S
O
CH3
CH3
OO
NH
O
NH2
OO
N CH3CH3
N
N+CH3
CH3
CH3ONH
O
CH3
HN
N+CH3
CH3
CH3ONH
O
CH3
HOO
OH
Cl_
Hydroxicina HCl(1g/mL)
_
Hydroxicina pamoato(1g/1000mL)
Na+
Penicilina G sódica(1g/40mL)
Penicilina G procaina(1g/250mL)
1/2 SO2
_
Fisostigmina sulfato(1g/4mL)
Fisostigmina salicilato(1g/75mL)
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PREDICCION DE SOLUBILIDAD EN AGUA
MODELO DE PREDICCIÓN DE LEMKEGrupo funcional M. monofuncional M. polifuncional
Alcohol 5-6 carbonos 3-4 carbonosFenol 6-7 carbonos 3-4 carbonosEter 4-5 carbonos 2 carbonosAldehido 4-5 carbonos 2 carbonosCetona 5-6 carbonos 2 carbonosAmina 6-7 carbonos 3 carbonosAcido carboxílico 5-6 carbonos 3 carbonosEster 6 carbonos 3 carbonosAmida 6 carbonos 2-3 carbonosUrea, carbonato, carbamato 2 carbonos
Carga -positiva o negativa- 20-30 carbonos
La solubilidad en agua se define como >1% de solubilidad
N
NH2
O
O
CH3
N+
NH2
O
O
CH3
H Cl_
sol. agua <0,01%(insoluble)
sol. agua 20%(soluble)
Anileridina(anestésico)
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SOLUBILIDAD EN AGUA:COEFICIENTE DE REPARTO
[F]agua [F]lípidos
[F]lípidosP =
[F]aguaLog P
Como lípido standard de utiliza:
1-Octanol
Log P se determina por:
1) por equilibrado en bifase2) por HPLC
Enlace hidrofóbico
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SOLUBILIDAD EN AGUA: COEFICIENTE DE REPARTO
VALORES HIDRÓFILOS-LIPÓFILOS (πV) PARA VARIOS FRAGMENTOS ORGANICOSFragmento Valor π
C (alifático)* +0,5Fenilo +2,0Cl +0,5O2NO +0,2S 0,0O=C-O (carboxilo) -0,7O=C-N (amida) -0,7O (hidroxilo, fenol, eter) -1,0N (amina) -1,0O2N (alifático) -0,85O2N (aromático) -0,28
N
NH2
O
O
CH3
sol. agua <0,01%(insoluble)
Anileridina(anestésico)
Clog P = Σ πV
Fragmentos π
2 aminas -2,09 carbonos alif. +4,52 fenilos +4,01 ester -0,7
Clog P +5,8
USP def. soluble en agua ~3,3%equivalente a log P = 0,5
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* Solo se cuenta si no forma parte de otro grupo funcional
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N
NO
O
O
R''R'
R
H
ABSORCION DE BARBITÚRICOSLog P cloroformo/agua
0,1
1
10
100
0 10 20 30 40 50
% ABSORCION
Log
P
Absorción de barbitúricosa partir de colon de rata.Tomado de W. O. Foye
CONCLUSION: ABSORCION IMPLICA ATRAVESAR MEMBRANAS LIPÓFILASES FUNCION DE LA LIPOFILIA
AC. ALILBARBITURICO
BARBITAL
HEXETAL
FENOBARBITAL
APROBARBITAL
BUTETAL
CICLOBARBITALPENTOBARBITAL
SECOBARBITAL
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VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIALISOMERIA OPTICA
Enantiómeros
Enantiómeros
H OH
OH
OH
OH H
OH
OH
OHH
OHO
HOH
OH O
OH H
O OH
H OH
OOH
H OH
O OH
H OH
OOH
R1
R3R4 R2
R1
R3R4 R2
Representación de Fischer
D(+) L(-) D(+)
R,R
L(-)
S,S
Meso
R,S S,R
equivale
Acidos tartáricosGliceraldehido
Diastereómeros
S Reglas de Cahn, Ingoldy Prelog
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27
VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIALISOMERIA OPTICA
NH
CH3 H
OH H
CH3NH
CH3 H
OH H
CH3
NH
CH3 H
OH H
CH3NH
CH3 H
OH H
CH3
(-)Efedrina (+)Efedrina
(-)Pseudoefedrina (+)Pseudoefedrina
Enantiómeros
Enantiómeros
Diastereómeros DiastereómerosDiastereómeros
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28
VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIALISOMERIA GEOMETRICA
OHCH3
OH
CH3
CH3OH
OH
CH3CH3
OH OH
H
CH3CH3
H CH3
HCH3
H
BH2CH3
A A
ACH3
A BH2
A
N
OCH3
NN
OCH3
N
Solo el isómero cis interacciona contodos los sitios del receptor,desencadenando la respuesta biológica
Estradiol Dietilestilbestrol
Los isómeros geométricos son diastereómeros: Diferentes propiedades fisico-químicasDiferencias de reactividad, absorción, transporte yexcreción.
2-Buteno
Z E
AC
A
B
ABC
(Z)-Triprolidinainactivo
(E)-Triprolidina(antihistamínico H1)activo
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29
VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIALISOMERIA CONFORMACIONAL
E
30060 120 180 2400 360
Degrees of Rotation θ
A A
E
CC
D
B
NCH3
CH3
CH3
H AcO H
H
HH
+N
CH3
CH3 CH3
H OAc
H
HH
H
+
H N OAcCH3
CH3
CH3
HH
HH
+H NCH3
CH3CH3
H OAc
HN
CH3CH3
CH3
H OAc
A B C D E
H
HH
H
+H
H
H
H+
P. FISICOP. FISICO--QUIMICAS....QUIMICAS.... QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
30
VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIALISOMERIA CONFORMACIONAL
OCH3
ON
+ CH3
CH3
CH3
Receptor muscarínico
Vasodilatación periféricaAumento de salivaciónAumento del peristaltismo
H
OAc
HN(CH3)3+
OAc
H
N(CH3)3+
H
HH
OAcN(CH3)3+
OAcH
HN(CH3)3+
AcO
N(CH3)3+H
HH
H H
AcO
N(CH3)3+
H H
H H
Acetilcolina
transoide
Parcialmente alternadacisoide
Receptor nicotínicoAumento de tono delmusculo esquelético
Análogos rígidos
Totalmente alternada
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31
VOLUMEN MOLECULAR / DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA
ANALISIS EUDISMICO (Lehmann, 1976)
EUTOMERO (Isómero + activo)
DISTOMERO (Isómero - activo)
ER (Relación eudísmica)
ER = Act. Eutómero / Act. Distómero
Ileum ERIsóm. Cobaya(*) (+)/(-)
___________________________________________________________________
1.0
(+) 1.0 240
(-) 240.0
(+) 28.0 8 (-) 230.0
____________________________________________________________________
(*) Dósis (µg/ml) equipotentes con acetilcolina
CH3 O
ON
+
CH3
CH3CH3
CH3 O
ON
+
CH3
CH3CH3
CH3
H
CH3 O
ON
+
CH3
CH3CH3
CH3
H
P. FISICOP. FISICO--QUIMICAS....QUIMICAS.... QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
32
VOLUMEN MOLECULAR/DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA.RELACION EUDISMICA (Lehmann, 1976)
EUTOMERO: ISOMERO MAS ACTIVODISTOMERO: ISOMERO MENOS ACTIVO
ER = Actividad Eutómero/Actividad Distómero
NH
O
NH
CH3
CH3
CH3 HNH
O
NH
CH3
CH3
CH3 H
NH2
CH3
O
NH
CH3
CH3
HOH
PRILOCAINA (anestésico local)
R (-)hidrólisis rápida
S (+)hidrólisis lenta
Oxidación Metahemoglobina
P. FISICOP. FISICO--QUIMICAS....QUIMICAS.... QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
33
SELECTIVIDADMEMBRANA
SELECTIVIDADMETABOLISMO
SELECTIVIDADRECEPTOR
EFECTO TERAPEUTICO
SEL. UNION A RECEPTORESINESPECIFICOS
FARMACO
¿POR QUE LOS ISOMEROS OPTICOS TIENEN DIFERENTE ACTIVIDAD?
TENDENCIAS EN SINTESIS DE FARMACOS
1) Resolución de racémicos2) Síntesis enantiocontrolada
P. FISICOP. FISICO--QUIMICAS....QUIMICAS.... QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
34
HO
O
CH3
OH HO
O
CH3
OH
HO
O
CH3
OH HOH
O
OH
OO
NH
CH3
ON
NH
OHO
R S
ENANTIOMEROS
LIPASA
ACIDO SESTER R55% rend.(99% ee)
CILAZAPRILO(ACE ANTAGONISTA)
Materia prima paraCilazaprilo
RESOLUCION ENZIMÁTICA
P. FISICOP. FISICO--QUIMICAS....QUIMICAS.... QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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OH
OH
NHO
CH3
OH
OH
NH
CH3
H OHOH
OH
NH
CH3
H OH
OH
OH
N+
CH3
H OH HH OH
OH
N+
CH3
H OH HH
OHOH
OOH
OOH
H
H
Resolución por formación de diastereómeros
H2, Pd/C
EnantiómerosCristalizan juntos
S R
Acido tartárico R,R
(R,R) S (R,R) R
Diastereómerosdiferente solubilidad
Cristaliza preferentemente
Base
SR
Acido L-Tartárico (+)(R, R)
Base
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