1. Arlindo Ugulino Netto FARMACOLOGIA MEDICINA P3 2008.2MED RESUMOS 2012NETTO, Arlindo Ugulino.FARMACOLOGIAOPICEOS (NARCTICOS) (Professora Edilene Bega)Os opiceos so substncias derivadas do pio e, portanto, esto includos naclasse dos opiides (grupo de frmacos que atuam nos receptores opiides neuronais).Eles produzem aes de insensibilidade dor (analgesia) e so usados principalmentena terapia da dor crnica e da dor aguda de alta intensidade. Produzem, em doseselevadas, euforia, estados hipnticos e dependncia; alguns, como a morfina e herona,so usados como droga recreativa de abuso.Os opiceos so alcalides com potente ao analgsica, derivados do pio.So todas as drogas, naturais ou sintticas, com ao idntica a morfina. A Morfina eCodena so os principais alcalides de pio. O pio um suco espesso que se extraidos frutos imaturos (cpsulas) de vrias espcies de papoulas sonferas (gneroPapaver), e que utilizada como narctico.Deve-se ressaltar agora que estes opiceos so diferentes dos analgsicos devenda livre, uma vez que aqueles so utilizados para inibir dores classificadas comoleves, moderadas e intensas, ao passo em que os segundos, ou seja, os analgsicos devenda livre no opicios so indicados para dores leves, inibindo a a cadeia da sntesedas prostaglandinas (por meio da inativao da cicloxigenase - COX), diminuindo oestmulo algico da dor leve (pois as prostaglandinas ajudam no desencadear desseestmulo).F ARMACOLOGIA E MECANISMO DE AO Os oipceos atuam sobre receptores especficos em muitos locais situados dentro do SNC para alterar osprocessos que afetam: percepo da dor e resposta emocional dor, interferindo diretamente no surgimento doestmulo lgico. A morfina o prottipo clssico dos opiides. Os opiides so agonistas dos receptores opiides encontrados nos neurnios de algumas zonas do crebro,medula espinhal e nos sistemas neuronais do intestino. Os receptores opioides so importantes na regulao normalda sensao da dor. A sua modulao feita pelos opiides endgenos (fisiolgicos), como as endorfinas e asencefalinas, que so neurotransmissores. Existem trs tipos de receptores opiides: mi (), delta () e kappa (). Os receptores so os maissignificativos na ao analgsica, mas os e (este, mais presente em nvel medular) partilham de algumas funes.Cada tipo de receptor ligeiramente diferente do outro e, apesar de alguns opiides ativarem todos de formaindiscriminada, alguns j foram desenvolvidos a ativar apenas um subtipo. Desta forma, temos: Receptores : principais receptores para a morfina, esto envolvidos tanto na percepo da dor quanto com olado emocional da dor. Receptores : presentes com maior predominancia em nvel medular, recebendo toda a aferncia lgica queneste nvel chega. Receptores : esto envolvidos com receptores inibidores dos centros da tosse, respirao, TGI, etc. Os efeitos farmacolgicos dos opiides podem ser teis ouadversos, conforme a dose e situao. Cada frmaco podeproduzir efeitos de intensidade diferente conforme a suaespecificidade para uns ou outros receptores, e outrascaractersticas. Os opiides, atravs de seus receptores acoplados protena G, inibem a adenilato ciclase, reduzindo assim ocontedo intracelular de AMPc. Desse modo, h uma diminiuio2+do Ca citoslico, inibindo a transmisso do impulso doloroso. O grande problema sua ao indiscriminada em vriosreceptores, resultando em aes e/ou efeitos colaterais. Oreceptor responsvel pela analgesia, mas tambm leva sedao, depresso do sistema respiratrio, do SNC.1OBS : A overdose por opiceos tem como principal caracterstica uma miose to acentuada que se assemelha a umapupila puntiforme.1

2. Arlindo Ugulino Netto FARMACOLOGIA MEDICINA P3 2008.2F ARMACOCINTICA Os opiceos apresentam uma absoro lenta e irregular T.G.I., sofrendo ainda metabolismo heptico deprimeira passagem. Por possurem pouca fixao protena plasmtica, apresentam meia-vida curta. So eliminadospor via renal. A maioria dos opiides de vida mdia curta, obrigando a vrias tomadas ao dia. Codena, meperedina(utilizada para desmame de viciados por ter uma meia-vida muito longa), morfina e propoxifeno apresentammetablitos ativos.USOSCLNICOS Dor crnica: os opiides so a primeira escolha no tratamento da dor crnica ps-operativa, na dor provocadapelo cncer intratvel e outras situaes. frequente ser dado ao paciente o controle de uma bomba, ativadapor um boto, que injeta opiide de acordo com o seu desejo. O opiide mais utilizado para a dor crnica nopassado era a Morfina, mas esta vem sendo substituida pelo Fentanil, que mais potente e de ao maisrpida, permitindo melhor controle e mais rpido alvio da dor. Dor aguda forte: como no trauma, dor de cabea (cefaleia) ou no parto. No se deve utilizar Morfina em casosde clicas biliares (que ocorre em casos de ltiase biliar), pois eles podem provocar espasmos que intensificamainda mais a dor. Se a dor de origem inflamatria, prefervel optar por anti-inflamatrios no esteroides, ouopiides fracos como o Tramadol, que tambm so analgsicos eficazes nessas situaes. Anestesia: como so sedativos, so por vezes, utilizados na preparao antes da inalao de anestsicosgasosos mais potentes, sendo responsveis por promover a analgesia intraoperatria. Supresso da tosse: alguns opiides fracos como a codena, so por vezes incluidos em preparaes anti-tssicas. H risco de acumulao das secrees com infeco. Dispneia aguda, principalmente de causa cardiaca: os opiides, particularmente a morfina, so eficazescontra esta condio de emergncia. Julga-se que o efeito devido reduo da ansiedade com regularizaoda respirao e menor esforo cardiaco. Diarreia: como produzem reduo da motilidade intestinal, so eficazes contra a diarreia. No devem serusados na diarreia de causa infecciosa, pois podem predispor translocao bacteriana. A Loperamida tempoucos efeitos analgsicos e preferivel.PRINCIPAIS OPIIDESOs opiceos so as drogas mais utilizadas em UTI, tendo como objetivo principal ocasionar efeitos sedativos eanalgsicos associados. Apesar disso, so drogas que no produzem amnsia (nem antergrada, nem retrgrada)nem ansilise (diminuio da ansiedade), como fazem os Benzodiazepnicos (sendo necessria a associao comestes frmacos). Eventualmente, diminuem tosse e dispneia.So consideradas as drogas de escolha para tratamento da dor em UTI, devido s seguintes caractersticas: Analgsicos potentes: Sedao moderada; nenhuma ansilise ou amnsia; Reduo da tosse e dispnia: principalmente morfina. Efeitos adversos: sedao excessiva, depresso respiratria e circulatria, nusea, vmitos e anorexia, leoparaltico, constipao, converso heptica para metablitos ativos que, por vezes, so at mais potente doque a droga me.MORFINAH muito tempo, a Morfina (Dimorf, Morfenil) considerada a droga de escolha para sedao e analgesiados pacientes internados em UTI, especialmente devido sua boa relao custo-benefcio (por ser a droga maisbarata). Age em nvel dos receptores . Por isso, a Morfina o opiceo mais utilizado. Alm disso, podemos destacarsuas principais caractersticas, que seguem: Efeito de pico atrasado (30min) em relao ao Fentanil (por ser 40x mais lipossolvel que a morfina, o Fentaniltem maior facilidade de entrar no neurnio e, por isso, apresenta um tempo de ao em torno de 4 minutos eum efeito mais forte). Dessa forma, a quantidade de Fentanil que se administra deve ser menor do que aMorfina, para que seja atingido um determinado efeito no paciente. Simpatlise e efeitos diretos no n sinusal: a morfina tem a capacidade de diminuir a ao do SN simptico, eainda, promove efeitos diretos no n sinusal, provocando bradicardia. Propenso a depresso respiratria, como toda droga opicea; Nusea, leo e espasmo do esfncter de Oddi: devido a esta ltima caracterstica (isto , levar ao espasmo doesfncter de Oddi, que consiste na abertura da vescula biliar), a Morfina est contraindicada para a sedao depacientes com patologias das vias biliares.2 3. Arlindo Ugulino Netto FARMACOLOGIA MEDICINA P3 2008.2 Liberao de histamina: promove, desta forma, hipotenso e prurido. Meia vida de eliminao de 4 horas: como foi visto, a Morfina uma droga que tem um efeito de pico atrasadoe uma meia vida de eliminao relativamente longa caractersticas que fazem desta droga, o opiceo idealquando se quer obter uma analgesia intermitente (a cada 4 a 6 horas). Metablito ativo: morfina-6-glicurondeo.FENTANILO Fentanil (Durosegic, Fentanest) difere da morfina principalmente por ter uma alta lipossolubilidade e, porconta disso, tem um pico mais rpido de ao. Seu tempo de ao tambm considerado curto, pois gira em torno de30 a 60 minutos. Age em nvel dos receptores . Outras caractersticas importantes dessa droga so: 75-100 x mais potente do que a morfina (talvez por ser mais lipossolvel). No apresenta metablitos ativos. Meia vida de eliminao mais curta. Sem liberao significativa de histamina: e, por conta disso, no provoca hipotenso e prurido. Opiceo de escolha nos pacientes hemodinamicamente instveis, por no provocar hipotenso. Analgesia contnua: no a droga ideal para realizao de uma analgesia intermitente, devido ao seu curtotempo de ao. Ao contrrio disso, a droga Ideal para utilizao na forma de bomba de infuso (contnua).2OBS : Quanto a escolha entre Morfina e Fantanil, podemos resumir: A Morfina causa hipotenso (diferentemente do Fentanil) e, portanto, no a droga de escolha para o paciente com instabilidade hemodinmica (para eles, utiliza-se Fentanil); A Morfina droga ideal para sedao intermitente; o Fentanil a droga ideal para sedao contnua; O Fentanil a droga ideal para sedao rpida e imediata (a Morfina tem um pico de ao mais atrasado); Morfina tem mais efeitos colaterais (liberao de histamina); No se deve utilizar Morfina em pacientes com coledocolitase ou crise de colecistite.3OBS : O Propofol (Diprivan, Propovan) um sedativo de ultra-curta-durao frequentemente utilizado na induoanestsica. Entretanto, vale salientar que ele no tem efeito analgsico e, portanto, quando este utilizado emanestesias, o uso de um opiide no deve ser ignorado.TRAMADOLO Tramadol (Dorless, Sineol, Tramal) um opiceo que usado principalmente como analgsico de aocentral que alivia a dor atuando sobre clulas nervosas especficas da medula espinhal e do crebro. Possui ummecanismo de ao mais complexo que os opiides clssicos, modulando as vias monoaminrgicas.O tramadol se combina com os receptores opiceos do crebro e bloqueia a transmisso de estmulos de dor. indicado para o tratamento de dores de intensidade moderada a severa.CODENAA Codena (Codein, Codex) um frmaco alcaloide do grupo dos opiides, que usado no tratamento dador moderada e como antitssico. Grande parte da codena utilizada com finalidades mdicas preparada atravs dametilao da morfina. Doze vezes de menor potncia que a morfina, utiliza-se tambm em combinao com outrosanalgsicos da classe dos no opioides, como cido acetilsaliclico e paracetamol. Cerca de 10% da populaocaucasoide no consegue converter a codena em morfina no fgado, por defeitos genticos.MEPERIDINA A Meperidina (Dolantina, Dornot, Petinan) uma droga que est totalmente contraindicada para utilizaoem pacientes na UTI. Tambm age em nvel dos receptores .Os principais motivos para sua retirada foram: Pode ser utilizada como analgsico para dor de intensidade moderada a severa, tremores ps-operatrios. Baixa potncia em relao aos opiceos: 1/8 da potncia da morfina. Pouco ou nenhum efeito no reflexo da tosse. Efeitos adversos: causa inotropismo negativo (hipotenso), alm de ser vagoltico (taquicardia). Meia vida de eliminao: 3-4 horas, MAS. Normeperidina: consiste em um metablito formado a partir da Meperidina, que pode promover um aumento do tempo de ao da droga de forma indeterminada (15 a 30 horas). Perigoso na falncia renal. 3 4. Arlindo Ugulino Netto FARMACOLOGIA MEDICINA P3 2008.2Classificao e exemplos de OpiidesOpiides naturais ou fisiolgicosRegulam as sensaes de dor e so importantes nos sistemas analgsicos endgenos: Endorfinas Dinorfinas EncefalinasAs comidas picantes (com pimenta) contm capsaicina, um agonista de receptores de dor na lingua. A activao davias da dor leva activao do sistema fisiolgico analgsico com libertao quantidades moderadas de endorfinas. Oprazer de comer comidas picantes devido sensao de bem estar que as endorfinas produzem.Opiides derivados do pioA morfina constitui 10% do pio. Os outros so derivados dela por reaces qumicas relativamente simples. Morfina: o mais usado dos opioides, particularmente na dor crnica. Herona: usado como droga de abuso. Raramente como analgsico. Codena, Dextrometorfano: opiides fracos usados como supressores da tosse, ou em doresOutros Opiides ou Agonistas dos receptores opiidesA maioria sinttica: Metadona: usada no tratamento de toxicodependentes porque o seu sndrome de privao menos forte. Petidina: tambm chamada de Meperidina, usada na dor aguda. Fentanil: alta potncia permite a administrao cutnea. Loperamida: usado na diarreia. No entra no crebro (no passa a barreira hemato-enceflica). Tramadol: no opiide primariamente, mas sim facilitador da transmisso por serotonina. agonista opiide fraco, usado em dores agudas e crnicas moderadas.Agonistas parciais e Agonistas-antagonistas mistosPossuem comportamento misto apresentando atividade antagonista para determinados receptores enquantoapresentam atividade agonista em outros Nalbufina: antagonista para receptores mi podendo reverter a depresso respiratria de outros opiides, e agonista para receptores kappa o que lhe confere efeito de sedao e analgesia. Buprenorfina: agonista parcial, maior semi-vida que a morfina. Butorfanol: semelhante nalbufina.C ONSIDERAES SOBRE A MORFINAA morfina um frmaco narctico e prottipo do grupo dos opiides, que usado no tratamento sintomticoda dor. Ela est presente no pio e apresenta as seguintes propriedades: Analgesia Euforia e sedao Depresso respiratria Nusea e vmito Constrio pupilar (pupila puntiforme) Reduo da motilidade gastrintestinal Liberao de histamina Tolerncia e dependnciaUSOS CLNICOS Dor crnica: a primeira escolha no tratamento da dor crnica ps-operativa, no cancro e outras situaes.Tem vindo a ser substituida como primeira escolha pelo fentanil. Dor aguda forte: em trauma, dor de cabea (cefaleia), ou no parto. No se devem usar nas clicas biliares (ltiase biliar ou pedra na vescula) porque provocam espasmos que podem aumentar ainda mais a dor. No primeira escolha na dor inflamatria (so usados AINEs).4 Na anestesia geral utilizado como adjuvante a gs anestsico principal (vide OBS ).4OBS : Nenhum ansioltico tem efeito analgsico, apenas os anestsicos e opiides. Porm, ao se realizar aanestesias, deve-se associar ansiolticos (como os Benzodiazepnicos) para induzir o sono, reduzindo assim, anecessiade de altas doses de anestsicos gerais, uma vez que estes so, geralmente, muito txicos. Fazendo uso4 5. Arlindo Ugulino Netto FARMACOLOGIA MEDICINA P3 2008.2associado de opiceos, por sua vez, aumenta mais ainda a eficcia de inibir a transmisso de impulsos doloros, sendomenos ainda necessria a administrao de altas doses de anestsicos gerais. Portanto, o anestsico deve sempre sersomado, ento, a ansiolticos (para induo do sono) e a opiides (para diminuio da dor).EFEITOS TXICOS E PROCESSO DE ABSTINNCIAOs narcticos, sendo usados atravs de injees intravenosas, ou em doses maiores por via oral, podemcausar grande depresso respiratria e cardaca. O indivduo perde a conscincia, com cianose devido a respiraomuito fraca que quase no mais oxigena o sangue e a presso arterial cai a ponto de o sangue no mais circularnormalmente: o estado de coma que se no for atendido pode levar morte. Literalmente centenas ou mesmomilhares de pessoas morrem todo ano na Europa e Estados Unidos intoxicadas por herona ou morfina. Alm disso,como muitas vezes este uso feito por injeo, com frequncia, os dependentes acabam tambm por contrairinfeces como hepatite e mesmo AIDS. No Brasil, uma destas drogas tem sido utilizada com alguma frequncia porinjeo venosa: propoxifeno (principalmente o Algafan). Acontece que esta substncia muito irritante para asveias, que se inflamam e chegam a ficar obstrudas.Outro problema com estas drogas a facilidade com que elas levam dependncia. Quando estesdependentes, por qualquer motivo, param de tomar a droga, ocorre um violento e doloroso processo de abstinncia,com nuseas e vmitos, diarria, cimbras musculares, clicas intestinais, lacrimejamento, corrimento nasal, etc., quepode durar at 8-12 dias. Alm do mais, o organismo humano se torna tolerante a todas estas drogas narcticas. Ouseja, como o dependente destas no mais consegue se equilibrar sem sentir os seus efeitos ele precisa tomar cadavez doses maiores, se enredando cada vez mais em dificuldades, pois para adquiri-las preciso cada vez maisdinheiro.A Metadona uma droga utilizada para tentar substituir a morfina (e amenizar os seus efeitos dedependncia), pois ela age de maneira fraca (agonista fraca), mas prolongada, nos receptores , podendo promoverum desmame de pacientes intoxicados com morfina.CONTRAINDICAES DA MORFINA Hipertenso craniana como na meningite: pois os opiides acentuam ainda mais esta hipertenso, aumentando a volemia desta regio. Gravidez: deve-se evitar opiides durante a gestao pois muitos deles atingem o feto, podendo realizar a depresso respiratria da criana ao nascer. Insuficincia renal Insuficincia heptica Patologias das vias biliares Juntamente com outros depressores do SNC, como lcool, benzodiazepinas e barbitricos, antipsicticos ou antidepressivos.TOXICIDADEOs sinais mais eminentes de intoxicao por morfina (e, consequentemente, por opiides) so: bradipnia,cianose, choque, pupilas puntiformes (contradas ao mximo), sudorese fria, oligria e anria, relaxamento damusculatura esqueltica. O tratamento imediato para intoxicaes com opiides se baseia no suporte ventilatrio (comintubao orotraqueal, se necessrio) e uso de antdotos (antagonistas opiides, como a Naloxona).ANTAGONISTAS OPIIDESOs antagonistas opiides so frmacos que tm efeitos de bloquear os receptores opiides, impedindoopiides endogenos ou administrados de atuar e servindo, assim, como antdotos. Os principais so: Nalorfina Naloxona: usada em casos de overdose para evitar depresso respiratria fatal. Usada tambm para verificardependncia de opiides. Em dependentes causa sindrome fsico de deprivao imediatamente. A naloxone um frmaco usado para reverter estado de coma e depresso respiratria nas intoxicaesopiceas. Age como antagonista dos receptores opiides: em 30 segundos, ela consegue converter os efeitos de umasuper-dosagem de opiides. Aps uma cirurgia, por exemplo, deve-se eliminar o efeito residual da morfina utilizando aNaloxone como adjuvante na anestesia. 5