FARMACI SIMPATICOLITICI IN TERAPIA CARDIO-VASCOLARE

BETA-BLOCCANTI

Corso di Farmacologia 2005

ANTAGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI 1 ADRENERGICI

PrazosinaDoxazosinaTerazosina

USI CLINICI:

• Ipertensione: la prazosina ha breve durata di azione. Preferiti doxazosina e terazosina, ad azione più prolungata, generalmente inassociazione ad altri farmaci anti-ipertensivi.

• Ipertrofia prostatica benigna: soprattutto il tamsulosin, antagonista selettivo dei recettori 1D.

• Feocromocitoma: nella fase preparatoria pre-chirurgica

FARMACI BLOCCANTI

Definizione:

I BLOCCANTI sono antagonisti competitivi dei recettori adrenergici

Alcuni di essi sono agonisti parziali dei recettori adrenergici

Betablockers are:

“the greatest breackthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness

since the discovery of digitalis 200 years ago”

The Nobel Committee, in recognition of the work of Sir James Black (1988)

rilasciamento muscololiscio uterino

dilatazionearterie

muscolari

rilasciamento muscolo

liscio bronchiale

liberazione direnina

stimolazionelipolisi

secrezione di

insulina

secrezioneumor acqueo

stimolazione

glicogenolisi

stimolazioneneoglicogenesi e

glicogenolisi

stimolazione automatismo,contrazione e

conduzione A-V

1

2 22 1

1

2

2 23

catecolamine

MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FISIOLOGICHE

GLI EFFETTI DEGLI ANTAGONISTI DEI RECETTORI ADRENERGICI SONO DOVUTI AL BLOCCO DELLEINFLUENZE ADRENERGICHE SUI VARI ORGANI E SISTEMI

1 2

Frequenza cardiaca diminuita

Velocità di conduzione A-V rallentata

Effetto inotropo negativo:• diminuzione della gittata cardiaca• aumento del volume residuo post-sistolico

Consumo di ossigeno miocardico diminuito

Pressione arteriosa ridotta

Ridotta liberazione di renina

Ridotta secrezione di umor acqueo

Aumento resistenze vie aeree(precipitazione attacchi di asma)

Vasocostrizione arterie muscolari

Diminuzione gluconeogenesi eglicogenolisi

Diminuzione dei tremoriindotti dalle catecolamine

LE INDICAZIONI DEI BLOCCANTI

INDICAZIONI CARDIOVASCOLARI

Angina pectoris

Prevenzione secondaria dell’infarto

Insufficienza cardiaca

Ipertensione

Aritmie cardiache

Cardiomiopatia ipertrofica

INDICAZIONI EXTRACARDIACHE

Tireotossicosi

Manifestazioni somatiche dell’ansia

Glaucoma

Profilassi dell’emicrania

I BETA BLOCCANTI RIDUCONO LE MANIFESTAZIONI SOMATICHEDELL’ANSIA

CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA DEI BLOCCANTI

BETA BLOCCANTI PRIVI DI SELETTIVITA’ RECETTORIALE

BETA BLOCCANTI SELETTIVI PER I RECETTORI 1 (CARDIOSELETTIVI)

BETA BLOCCANTI DOTATI DI ATTIVITA’ SIMPATICOMIMETICA INTRINSECA (I.S.A.)

BETA BLOCCANTI con attività VASODILATANTE PERIFERICA

LA FREQUENZA CARDIACA A RIPOSO E’ INFLUENZATA IN MANIERA MENOSIGNIFICATIVA DA UN BETA BLOCCANTE DOTATO DI I.S.A.

Proteina G

Adenilato-ciclasi

ATPAMPc

12

Proteina G

Adenilato-ciclasi

ATPAMPc

Propranololo

NadololoTimololo

Bisoprololo Atenolol

o Metoprololo

liberazione

di renina

secrezione di

umor acqueo

Beta-bloccanti non selettivi

Beta-bloccanti 1 selettivi

vasocostrizione arterie muscolari resistenze periferiche

broncocostrizione

inibizione della glicogenolisi compenso all’ipoglicemia

frequenza contrattilità conduzione A-V

idrofiliamin max

lipofilia minmax

Propranololo(20)

Alprenololo(10)

Oxprenololo(2,5)

Atenololo

(0,02)

Sotalolo(0,04)

Celiprololo(0,05)

Nadololo(0,07)

Metoprololo(1)

metabolismo epatico (100%)intenso metabolismo di primo passaggiovariazioni inter-individualiemivita brevebassa biodisponibilità (10-50%)alto legame farmaco-proteicopassaggio nel sistema nervoso centrale

eliminazione prevalentemente renale (60-100%)minore assorbimento gastro-intestinaleemivita più prolungataminori variazioni interindividualibasso legame farmaco-proteico

CLASSIFICAZIONE FARMACOCINETICA DEI BETA BLOCCANTI

PROPRIETA’ DEI BETA BLOCCANTI SELETTIVI PER I RECETTORI 1 (CARDIOSELETTIVI)

INFLUENZA DELLA SELETTIVITA’ RECETTORIALE DEI BETA-BLOCCANTI SULLA FUNZIONE RESPIRATORIA

EFFETTI METABOLICI MEDIATI DAL SISTEMA SIMPATICO

INFLUENZA DEI BETA-BLOCCANTI SUL RECUPERO DALL’IPOGLICEMIA

METANALISI DISTUDI CLINICI CONTROLLATISULL’EFFETTO DEI BETA BLOCCANTINELLA PREVENZIONE SECONDARIA DELL’INFARTO MIOCARDICO

Fitzgerald J.D. Eur. Heart J. 8, 945, 1987

Beta-bloccanti

inibizione della secrezione di

renina(1)

diminuzione di frequenza

e contrattilità(1)

azione sui centri di regolazionedella funzione cardiovascolare

(solo molecole liposolubili)

prostaciclina

liberazione di sostanze

vasoattive(?)

riaggiustamento della sensibilitàdei barorecettori

(?)

2

2

blocco di recettori presinaptici(2)

facilitanti la liberazione di noradrenalina

IPOTESI SUL MECCANISMO D’AZIONE ANTI-IPERTENSIVO DEI BETA-BLOCCANTI

BETA BLOCCANTI

NELL’IPERTENSIONE

BETA BLOCCANTI

NELL’IPERTENSIONE

DOWN REGULATION DEI BETA RECETTORI ADRENERGICI NELL’INSUFFICIENZA CARDIACA

DOWN REGULATION DEI BETA RECETTORI ADRENERGICI NELL’INSUFFICIENZA CARDIACA IN FUNZIONE DELLA GRAVITA’DEL QUADRO CLINICO

Hedilbrunn et al. Increased beta receptor density and improved hemodynamic response to catecholamine stimulation during chronic metoprolol therapy in heart failure……. Circulation 79, 483,1989.

(pazienti in lista di attesa per trapianto cardiaco)

A: beta receptor density B: response to dobutamine

U.S. CARVEDILOL TRIAL(1996)

AUSTRALIA/NEW ZEALANDHEART FAILURE TRIAL

(1997)

CARDIAC INSUFFICIENCY BISOPROLOL STUDY II (CIBIS II)

Lancet 353, 9, 1999

Risultati di una meta-analisi di 18 studi randomizzati, doppio cieco, contro placebo (3023 pazienti)

• riduzione del 32 % nel rischio di morte• riduzione del 41% nel rischio di ospedalizzazione • riduzione del 37 % nel rischio combinato di morbilità e mortalità• aumento della frazione di eiezione del 29%

Lechat P., Packer M. et al. Circulation 98, 1184, 1998