8/5/2019

1

Exploring the Role of JAK Inhibitors Across the Spectrum of IMIDs

Vibeke Strand, MD, MACR, FACPBiopharmaceutical Consultant

Adjunct Clinical Professor, Division Immunology/RheumatologyStanford University, Palo Alto CA

Disclosures: Consultant

AbbvieAmgenAsana

InmedixJanssen Kezar

AstraZenecaBayerBMSBoehringer IngelheimCelltrionCORRONACrescendo

KyphaLillyMerckNovartisPfizerRegeneronSamsung

EMDSeronoGenentech/RocheGlenmarkGSKHorizon

SamsungSandozSanofiServierSetpointUCB

8/5/2019

2

Overview of JAK‐STAT Signaling

KF Baker, and JD Isaacs: Ann Rheum Dis 2018;77:175‐187

Overview of JAK/STAT Signaling

JAKi display different in vitro profiles; they modulate distinct cytokine pathways to different degrees and durations over 24 hoursg

Consistently, JAKi do not potently/continuously inhibit any individual cytokine signaling pathway for 24 hours

It is unclear which cell types and what signaling pathways are affected at any given time

Despite differences, clinical responses appear to be similar

8/5/2019

3

Rheumatology Indications

Rheumatoid Arthritis 

o Tofa: Approved US and EU: 5mg BID; 11mg XR QD

o Bari: Approved EU: 2 and 4mg QD; Approved US: 2 mg QD only in TNF‐IRo Bari: Approved EU: 2 and 4mg QD; Approved US: 2 mg QD only in TNF IR

o Upa: 6 Ph 3 RCTs; 5 completed: SELECT EARLY, NEXT, MONO, BEYOND, COMPARE, CHOICE

o Fil: Ph 3 RCTs; 1 completed: FINCH 1, 2, 3

Psoriatic Arthritis

o Tofa: Ph 3 OPAL and BROADEN RCTs: Approved US: 5mg BID; 11mg XR QD

o Upa: 2 Ph 3 RCTs underway: DMARD‐IR and BIO‐IR

o Fil: Ph 2 EQUATOR RCT positiveo Fil: Ph 2 EQUATOR RCT positive

Spondyloarthropathy

o Tofa: positive Ph 2; now pursuing clinical indication

o Upa: Ph 2 RCT underway

o Fil: Ph 2 TORTUGA RCT positive

Juvenile Inflammatory Arthritis: Tofa: Ph 2/3 recruiting

EQUATOR Phase 2 RCT: Filgotinib (FIL) in csDMARD‐IR PsA

• 131 PsA patients randomized to FIL 200 mg qd (n=65) or PBO (n=66) +/‐csDMARDs for 16 wks

• 1◦ EP: ACR 20/50/70 responses w/ FIL 200mg: 80% v PBO: 33%; p<0∙0001

• PASI 75: 62% w/ involved BSA ≥3%; FIL 200mg: 45.2% v PBO:15%; p=0.0034

• MDA: FIL 200mg: 23.1% v PBO: 9.1%; p=0.0212

• LEI: 58% enthesitis at BL; resolution of enthesitis: FIL 200mg: 50% v PBO: 24%; p=0.0089

• Safety: nasopharyngitis, HA; SAEs: 1 HZ, 1 fatal pneumonia [FIL]

Mease PJ, et al. ACR 2018, Chicago, #1821; Mease P, et al. Lancet 2018; 392: 2367–77

*P<0.05; †P<0.01; ‡P<0.001

8/5/2019

4

TORTUGA RCT: Filgotinib in AxSpA

• 1◦ EP: Mean △ from BL in ASDAS: FIL: –1∙47 (SD 1∙04) and PBO: –0∙57 (0∙82)Mean diff: –0∙85 (95% CI –1∙17 to –0∙53; p<0 0001p<0∙0001 

• Major improvement in ASDAS: FIL:19/38 (33%) vs PBO: 1/58 (2%)Mean diff: 31%, 95% CI 18 to 44; p<0∙0001

• Clinically significant improvement in ASDAS: FIL: 38 (66%) vs PBO: 15 (26%)(Mean diff: 40%, 22 to 54; p<0∙0001) 

van der Heijde D et al Lancet http://dx.doi.org/10.1016/S0140‐6736(18)32463‐2

• Inactive disease at wk 12: FIL: 3 (5%) vs PBO: 0(Mean diff: 5%, –2 to 14; p=0∙092)

• FIL effective and well tolerated; Phase 3 RCTs underway

Dermatology Indications

Atopic Dermatitis

o Tofa: Ph 1 positive; (topical): Ph 2 RCT positive; new PFE JAK 1: Ph 3 RCT, breakthrough status 

o Bari: Ph 3 RCTs underwayo Bari: Ph 3 RCTs underway

o Upa: Ph 3 RCTs underway

o Ruxo: open label 20mg QD; (topical)

o Asana: combined JAK/Syk inhibitor: Ph 2a positive; well tolerated; Ph 2b RADIANT RCT underway

Canine atopic dermatitis: Oclacitinib approved

Chronic actinic dermatitis: Tofa: RCT

Alopecia Areata: 

o Tofa (topical): Ph 2 RCT

o Ruxo (topical): Ph 2 RCT; Bari: positive CR in pt w/ CANDLE

o Aclaris (0.2% topical) JAK 1/3 (ATI‐502): Fast track designation for alopecia areata, totalis and universalis

8/5/2019

5

Atopic Dermatitis, Alopecia Areata

Atopic Dermatitis: Tofacitinib: Series and Ph 2A RCT

Series: 6 pts w/ mod/severe AD patients failed standard Rx 1

o Improvement in Severity Scoring ADo Improvement in Severity Scoring AD (SCORAD) by 54.8% at 14 wks, maintained to 29 wks

o 69.9% reduction in pruritis, sleep loss

4 week phase 2A RCT: Topical 2% ointment vs vehicle 2

o 69 pts: mild/moderate AD

1. Levy L et al J Am Acad Dermatol 2015;73:395‐9; 2. R Bissonnette et al: Brit J Derm 2016; 175:902–911 

p /

o % CFB Eczema Area and Severity Index (EASI) sum score: ‐81.7 vs ‐29.9%; p<0.001

o MDGA, pruritis stat significant wks 1—4 

o Safety, tolerability acceptable; more AEs w/ vehicle

8/5/2019

6

Atopic Dermatitis: Upadacitinib – Phase 2b RCT

• Significant reduction of select symptoms of atopic dermatitis, including pruritis at week 1 and improvement in the extent and severity of skin lesions at week 2

• Significant improvement in extent and severity of atopic dermatitis, as measured by the mean percent change in Eczema Area and Severity Index (EASI) score

Mean % Change from Baseline in EASI ScoreDose Week 2 Week 16  (Primary Endpoint)

30 mg (n=42) 59%* 74%*15 mg (n=42) 56%* 62%*

Guttman‐Yassky E, et al. Presented at: the 2018 American Academy of Dermatology (AAD) Annual Meeting; February 17, 2018; San Diego, CA. 

• Granted Breakthrough Therapy Designation from FDA for adult patients with moderate to severe atopic dermatitis who are candidates for systemic therapy

15 mg (n 42) 56% 62%7.5 mg (n=42) 39%* 39%**Placebo (n=39) 9% (n=37) 23%   *P<.001; **P<.05

Alopecia Areata: Tofacitinib: 2 Series; Baricitinib and 2 new PFI JAKs in RCTs 

Retrospective study of 90 patients w/ alopecia areata,alopecia totalis, alopecia universalis 1

o ≥40% scalp hair loss; ≤10 yrs disease duration

o Primary EP: % change in Severity of Alopecia Tool (SALT)

65 potential responders: 77% achieved clinical response

o 58%: ≥50% improvement in SALT over 4 – 18 mos Rx

o Pts w/ AA (n=13) than AT or AU (n=52) had better SALT responses: 81.9 v 59%

Retrospective study 13 adolescents 2

o Clinically significant hair regrowth: 92%

o SALT: mean 61% improvement at 6.5 mo

Striking improvement w/ Bari in ptw/ CANDLE syndrome and AA 3

All series: Treatment well tolerated    1. Liu LY: J Am Acad Dermatol 2017;76:22‐8; 2. Craiglow BG et al: J Am Acad Dermatol 2017;76:29‐32; 3. Jabbari A et al: EBioMedicine 2015; 2:351–355 

8/5/2019

7

Dermatology Indications

Psoriasis 

o Tofa development completed; 10mg BID effective; FDA CRL; (topical: failed)

B i Ph 2B RCT i io Bari: Ph 2B RCT positive

o Ruxo (topical): Ph 2 RCT

o BMS‐986165: Tyk 2 Inhibitor; binds pseudokinase domain that regulates ATP binding site

Vitiligo: Case reports: Tofa, Ruxo (topical); Ruxo: Ph 2A RCT underway

Erythema Multiforme: Tofa

Graft v Host Disease: 

o Ruxo: positive survey of use: EU Tx centers; Priority Review at FDA for approval

o Tofa: effective in murine model

Psoriasis

8/5/2019

8

Psoriasis

Tofa development completed; not approved: effective 10mg dose not considered safe 

⎻ 2 Phase 3 OPT RCTs in pts w/ mod/severe Ps; 5 or 10mg BID v PBO; wk 16 PBO rescue 1,2

• PASI75 and PGA 0‐1: at 12 weeks favored 10mg dose; AEs similar between doses

• Phase 3: Tofa 10mg non‐inferior to ETN

– OPT Compare: LTE: mean QD dose mos 7 – 24: 17.9mg 2,3

– Phase 3: Tofa 5 or 10mg Rx x24 wks; if responders then withdrawn and ReRx 5

– PFI now has a Tyk2/JAK 1 inhibitor in clinical development– PFI now has a Tyk2/JAK 1 inhibitor in clinical development

Baricitinib Phase 2 RCT positive, particularly at higher doses of 8 and 10mg

Topical Ruxolitinib effective

BMS‐986165 (oral TYK2 inhibitor) phase 2 RCT positive1. Papp KA et al: Br J Derm. 2015; 173:949‐961; 2. Papp KA et al: J Am Acad Derm 2016; 74:843‐850; 3. Papp KA et al: BMC Dermatol. 2016; 16:15 

4. Bachelez H et al: Lancet. 2015; 386:552‐561; 5. Bissonette R et al: Brit J Derm 2015; 172:1395–1406;

Psoriasis: Baricitinib: Phase 2B RCT

Phase 2b RCT in 271 pts w/ mod/severe Ps 

o Bari: 2, 4, 8 or 10mg QD x 12 weeks (Part A)

o Dose adjustment Part B for add’l 12 weeks: 8 or 10mgj g

• Rescue PBO

• Increase dose in partial responders

• Non‐responders at 8mg ‐> 10mg; NRs at 10mg D/Ced Rx

Primary EP: PASI75 at 12 weeks in NA patients: 

o 8mg: 43%; 10mg: 54% v PBO: 17%; p<0.05

o All but 2mg dose had statistically significant improvements                                                                  in PAS75 at 12 weeks

o PASI90 responses in 8 and 10mg dose groups

o Responses maintained to 24 weeks; 48% NRs/PRs ‐> PASI75

AEs similar between lower doses; higher w/ 8 and 10mg

o Dose related decreases Hb, pmns; increases CPK, Cr, HDL, LDL

Papp KA et al: Br J Dermatol. (2016) 174, pp1266–1276. 

8/5/2019

9

Psoriasis: Ruxolitinib: Topical Clinical Development

Phase 2A RCT: Topical 1.0 or 1.5% cream applied                                                                                          QD or BID x4 wks to 2 – 20% BSA

o 5 sequential cohorts 5 patients each

o Target lesions scored 0 – 4 for erythema, scaling and thickness and PGA

o Plasma conc; pSTAT3 levels in PBMCs evaluated

o Pre and post skin biopsies

Results: improvement in lesional scores: reduced epidermal hyperplasia and dermal inflammation

fo Low plasma concentrations of drug; no significant inhibition of pSTAT3

o Correlations between clinical improvement and 

decreased markers of Th17 and DC activation 

o Immunohistochemistry: reduced CD3, CD11c, Ki67 and keratin 16 

1. Punwani N et al: Br J Dermatol. 2015; 173; 989–997

BMS‐986165 (oral TYK2 inhibitor): Efficacy and safety Phase 2 RCT

§§

• Unique binding site of BMS‐956165 makes it highly selective for TYK2 1,2

• 267 pts w/ mod‐severely active PsO; 12 wks§

† §§

§

*

267 pts w/ mod severely active PsO; 12 wks3mg qod; 3mg qd, 3 and 6mg bid, 12mg qdvs PBO 3,4

• 1◦ EP: PASI 75; effective TNF naïve and –IR; rapid onset of response at 15 days3mg bid, 6 mg bid, 12 mg QD p<0.0001 v PBO

PASI 90 Si il b fit t hi h d

*P<0.05; †P<0.01; ‡P<0.001; §P<0.0001 vs PBO1. Gillooly K, et al. ACR/ARHP 2016. 11L;  2. Catlett IM, et al. EULAR 2017. SAT0226; 3. Papp KA, et al. ACR 2018, Chicago, #2563; 4. Papp K, et al. NEJM 2018; 379:1313–21

• PASI 90: Similar benefit at high doses

• Safety: low frequency acne at highest doses

• RCTs planned in PsA, IBD, SLETYK2

Activedomain

Regulatory domain

(pseudokinasedomain)

§

§§

‡

8/5/2019

10

Sarcoidosis

Case Report: Clinical Remission of Chronic Sarcoidosis with Tofacitinib

• A patient with cutaneous sarcoidosis resistant to conventional therapyover many years had clinical improvement w/tofacitinib andimprovement w/tofacitinib and relapsed with withdrawal of the medication

• Before treatment sample obtained from circled area. Skin‐lesion samples during treatment were taken after 10 months of therapy 

• RNA sequencing of skin lesion samples• RNA sequencing of skin‐lesion samplesshowed dysregulation of JAK‐STAT thatwas responsive to tofacitinib.

• Change in the Cutaneous Sarcoidosis Activity and Morphology Instrument (CSAMI) score for disease activity

• Next panel illustrates remissionDamsky W et al. N Engl J Med 2018; 379:2540‐6

8/5/2019

11

Case Report: Clinical Remission of Chronic Sarcoidosis with Tofacitinib

Damsky W et al. N Engl J Med 2018;379:2540‐6

Inflammatory Bowel Disease

8/5/2019

12

Gastroenterology Indications

Crohn’s Disease

o Tofa: Ph 2 RCT: 1, 5, or 15 mg or PBO BID for 4 weeks in 139 pts did not show clinical efficacy

h do Upa: Ph 3 RCTs underway 

o Fil: 2 Ph 3 DIVERSITY RCTs: induction and maintenance underway; 

⎯ Ph 2 FITZROY RCT: induction and maintenance; 

⎯ Ph 2 DIVERGENCE 1: small bowel and DIVERGENCE 2: fistulizing CD 

Ulcerative Colitis Ulcerative Colitis

o Tofa development completed; OCTAVE RCTs: induction I and II; SUSTAIN RCT: maintenance FDA approved 5 – 10mg BID dosing based on unanimous vote of GIDAC to approve 5 – 15mg 1

o Upa: Ph 2 induction and maintenance RCTs; Ph 2 symptomatic and endoscopic remission

o Fil: 2 Ph 3 SELECTION RCTs underway

1. https://www.businesswire.com/news/home/20180308006357/en/Pfizer‐Announces‐Favorable‐Outcome‐FDA‐Advisory‐Committee

Crohn’s Disease: Filgotinib: Phase 2 Induction and Maintenance RCT

Ph 2 FITZROY RCT: induction and maintenance 

o 174 pts documented ileal, colonic or ileocolonicCD ≥3months; by colonoscopy and histology

• CDAI: 220 –450

o 3:1 randomization: FIL 200mg QDay v PBO x 10 wks; stratified by prior TNFi exposure; CRP, GC use

o 2nd 10 weeks maintenance; assigned Fil 100, 200mg or PBO based on responder status

Primary EP: CDAI remission <150 at week 10

o Fil 200mg: 60/128 (47%) vs 10/44 (23%) PBO achieved remission at week 10, p=0.0077

• Stat sig improvements all IBDQ subscales

Pooled safety 0 – 20 weeks: FIL vs PBO:

o TEAEs: 75 v 67%; SAEs: 9 v 4%; SIEs: 5% vs 0

Vermiere S et al: Lancet 17; 389: 266–75 

8/5/2019

13

Other Autoimmune Disease Indications

Other Autoimmune Disease Indications

Autoinflammatory Ds: Bari: CANDLE, SAVI and STING: compassionate use protocol; case reports 

Systemic Lupus Erythematosus

o Tofa: 3 Ph 1 RCTs

o Bari: Ph 2 RCT completed 

o Fil: 2 Ph 2 RCT: LOE; Ph 2: membranous nephropathy; Ph 2: active cutaneous SLE

Primary Sjogren’s Syndrome

o Tofa: eyedrops and topical: improved signs and sx in dry eye disease

o Fil: Ph 2: Fil vs GS‐9876 (Syk inhibitor) or Tirabrutinib (BTK inhibitor) 1

Dermatomyositis: case reports in refractory disease with Tofa, Ruxoy p y ,

Giant Cell Arteritis: 

o Bari: Ph 1 OLE

o Upa:

Early diffuse SSc: Tofa: Ph 1; Ruxo

Active non‐infectious uveitis: Fil: Ph 2 RCT 1. http://www.whatyousjo.com/2017/04/new‐sjogrens‐syndrome‐clinical‐trial‐filgotinib‐gs‐9876‐and‐tirabrutinib/

8/5/2019

14

Autoinflammatory Interferonopathies: Baricitinib NIH Expanded Access

• CANDLE: chronic atypical neutrophilic dermatosis w/ lipodystrophy & elevated temperatures: n=10SAVI: stimulator of IFN genes [STING]‐associated vasculopathy with onset in infancy: n=4Other interferonopathies: n=4

– Treated for mean duration 3.0 years 

– Median daily symptom score decreased from 1.3 (interquartile range [IQR], 0.93–1.78) to 0.25 (IQR, 0.1–0.63); p < 0.0001

– In 14 patients receiving GCs at BL, QD prednisone doses decreased from 0.44 mg/kg/day (IQR, 0.31–1.09)to  to 0.11 mg/kg/day (IQR, 0.02–0.24) p < 0.01

– 5 of 10 patients with CANDLE achieved lasting clinicaremission

– HRQOL, height, BMD sig improvedMontealegre Sanchez G et al: JCI 2018; 128:3041‐52 

Systemic Lupus Erythematosus: Baricitinib 24 week Phase 2 RCT

• 314 patients with SLE receiving SOC

– ANA+ or anti‐dsDNA Ab+, SLEDAI‐2K ≥4, arthritis or rash required; mean S2K: 8.8‐9.0

Efficacy at Week 24

– 71‐73% GCs, 43‐46% IS, 68‐73% antimalarials

– Randomized 1:1:1 to PBO, BARI 2 or 4 mg QDay + SOC

– 1◦ EP: Resolution SLEDAI‐2K arthritis or rash

• Positive response in BARI 4 mg 

– SLEDAI‐2K arthritis or rash; SRI‐4, SLEDAI Flare Index (SSFI), LLDAS, and TJC 

N i ifi t diff EP BARI 2 PBO– No significant differences any EPs: BARI 2 mg vs PBO 

– Pred <20mg QD, no increases; tapering BL to wk 16

– 70% IFN high sig BL; BARI 4 sig ↓ wk 12 (‐24%); 24 (‐23%) 2

• AEs: 73 v 71 v 65%; SAEs: 10 v 10 v 5%; SIEs: 6 v 2 v 1%;H zoster: 1 v 0 v 1 BARI 4 v 2 mg v PBO

– 1 SAE of DVT in BARI 4 mg group1. Wallace DJ, et al. EULAR 2018: OP0019: Wallace DJ et al. Lancet 2018: 392:222‐31;  2. Doerner T et al: ACR 2018: #1894

8/5/2019

15

Refractory Dermatomyositis: Open Label Pilots: Tofacitinib and Ruxolitinib

• 12 wk single center POC in 10 subjects: all failed  high dose GCs 1

– 11 mg Tofa QD; ≤20 mg Pred QD; no IS 

1◦ EP: IMACS ≥20% improvement in 3/6 core set– 1 EP: IMACS ≥20% improvement in 3/6 core set 

measures and ≤2 worsening by ≥25%

– 2◦ EP: Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity 

Index (CDASI), steroid‐sparing

• 9/9 met 1◦ EP: 5 (56%) moderate; 4 (44%) minimal improvement

– CDASI activity score BL to 12 weeks statistically significant 

(28 ± 15 4 (BL) vs 9 5 ± 8 5 (12 wks) p 0 0005(28 ± 15.4 (BL) vs. 9.5 ± 8.5 (12 wks), p=0.0005

– CXCL‐9/10 trend to improvement w/ Rx

– 3/4 (75%) on 20 mg Pred at BL completely tapered off GCs

• Ruxolitinib: 4 refractory pts: rapid improvement rash, weakness 2

– Reverses IFNa induced damage in muscle and endothelial cells

1. Paik JJ et al: ACR 2018: abstract L02; 2. Ladislau L et al: Brain 2018: 141; 1609–21

Safety of the JAK/STAT Inhibitors

8/5/2019

16

General Overview of the Safety of JAK Inhibitors Across IMIDs

Based primarily on extensive clinical development programs in RA

o Generally similar across agents

o Safety profile similar to TNF inhibitors, with a few notable exceptions:o Safety profile similar to TNF inhibitors, with a few notable exceptions:

• Concerns re SIEs, OIs including TB in endemic regions

• However, incidence H zoster reactivation increased w/ particular risk in Japan and Korea

• Malignancies generally similar, w/ concerns re NMSC and lymphomas, may be disease related

• Despite HDL, LDL increases, these appear related to decreases in inflammation and less ‘atherogenic lipid profile’; incidence of MACEs not apparently increased

• Newly emerging profile of Thromboembolic events/DVTs possibly ‘JAK2 related’?• Newly emerging profile of Thromboembolic events/DVTs, possibly  JAK2 related ?

• GI perforations more common than w/ TNFi’s; less common than w/ Tocilizumab

o Laboratory changes require monitoring:

• Hematologic parameters: Hb, lymphocytes, pmns, platelets: variable across agents

• LFT elevations; HDL/LDL increases similar to IL‐6 inhibitors; less atherogenic profile

• CPK and serum creatinine increases: generally idiosyncratic

Comparison of JAK/STAT Inhibitor Safety Profiles: Incidence per 100 Pt Years in RA

Tofacitinib 1,2,3

JAK 3/1/2  Approvedn=6194

Baricitinib 4

JAK 1/2 Ph3/Approvedn=3492

Filgotinib 5

JAK 1 Phase 2n=739

Upadacitinib 6

JAK 1/2 Phase 2n=493

Patient Years 19,406 6,637 1,708 725, , ,

SIEs 2.7 2.9 1.5 2.3

OIs 0.3 √ √ 0.4

Tb 0.2 0.15 0 0

H zoster: non‐serious and serious 3.9 3.2 1.2 3.7

Malignancy (excl NMSC) 0.9 0.8 0.5 0.8

Lymphoma 0 1 0 09 NR NR

1. Mease PJ, et al. ACR2017 #16L; 2. Cohen S et al: ARD 2017: doi:10.1136/annrheumdis‐2016‐210457; 3. Charles‐Schoeman et al. Sem Arth Rheum 2016; 46:261–71; 4. Genovese MC et al. ACR 2017 #511; 5. Genovese MC et al. ACR 2017 #1909; 6. Genovese MC et al ACR 2017 #509

Lymphoma 0.1 0.09 NR NR

NMSC 0.6 0.4 NR 0.7

MACE 0.58 0.5 0.5 0.1

DVT/PE 0.1 0.5 – 0.6 0.12 0.7

GI perforations 0.11 0.05 NR 0.05

8/5/2019

17

Risk of Thromboembolism Increased in RA Patients

Deep Vein Thrombosis Pulmonary embolism

Patients with RA

Matched controls

Patients with RA

Matched controlsMatched controls

Chung W‐S, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:1774–80

• Post approval CV Safety Trial A3921133 fully enrolled in patients ≥50 years age 1

– With ≥1 cardiovascular risk factor

– Tofa 5mg+MTX v Tofa 10mg+MTX v TNFi+MTX

Recent Announcement: Increased Risk for PE and Deaths w/ Tofacitinib 10mg

Tofa 5mg MTX v Tofa 10mg MTX v TNFi MTX

• External DSMB announced Feb 26:

– “Patients treated with tofacitinib 10 mg BID had a statistically and clinically important difference in occurrence of pulmonary embolism compared with patients treated with a TNFi”

– “Also noted an increase in overall mortality in the 10 mg BID treatment group compared to the tofacitinib 5 mg BID and TNFi treatment arms”

• Dose reduced in patients receiving 10mg BID to 5mg BID

• Analyses by FDA and EMA ongoing

• Despite Truven and Medicare data from Tofa new users in US (2012—16); 5.7% of 50,865 RA pts 2

– VTEs (PEs+DVTs) propensity score based fine stratification weighting: 60 confounding variables

– Event rate low: <1/100 pt yrs, numerically higher but statistically not significant risk vs TNFi’s

• As with Bari, VTE mechanism remains poorly understood; treatment or the underlying disease?1. Pfizer Press Release 2/26/2019; 2. Desai RJ, et al. A+R 2019; 71:892–900

8/5/2019

18

Adjusted Kaplan Meier Plots for VTE Risk: Tofa vs TNFi’s

Desai RJ, et al. A+R 2019; 71:892–900

3‐20‐2019: Increased risk of blood clots in lungs and death with higher dose of Tofacitinib for RA 

• Overall incidence of PE 5x higher in Tofa 10mg BID compared with TNFi; approximately 3x higher than other RCTs across development program

EMA Announcements: 

approximately 3x higher than other RCTs across development program. 

• All cause mortality in 10mg BID statistically exceeded 5mg BID and TNFi treatment arms.

5‐17‐2019: Restrictions in use of Xeljanz while EMA reviews risk of blood clots in lungs

8/5/2019

19

Risk of Herpes Zoster in RA Patients (retrospective cohort study)

12

s

USAa

10.612

s

UKb

9.8

3.7

2

4

6

8

10

ate per 1000 patient‐years 10.6

4.1

2

4

6

8

10

ate per 1000 patient‐years

aUS PharMetrics claims database;bUK General Practice Research Database Smitten AL, et al. Arthritis Rheum 2007; 57:1431–8

0

RA cohort Non‐RA cohort

Ra

0

RA cohort Non‐RA cohort

Ra

Use of DMARDs and ANY DOSE of oral glucocorticoids was associated with herpes zoster

Real‐World Risk of Herpes Zoster with Tofacitinib and Biologics

Curtis J et al. Ann Rheum Dis 2016; 75:1843–7

8/5/2019

20

Herpes zoster in RA Patients Treated with Baricitinib

• Methods

– Pooled Ph I, II, III studies and LTE to Jan 2016

– Incidence rate/100 Pt Yrs

HZ by time periods: All BARI RA pts

5

00 pt‐yr 4

3 3.33.9 3.6 3.6

2 4/

• Results

– n=3492, 5141 Pt Yrs; HZ in 170 pts: IR 3.3 

– Comparable to ADA 

– Most mild‐moderate: 7 multidermatome; 2 facial nerve palsy

Rates higher w/ increasing age but not GC use

Pts with HZ 170 59                          46 37             13              15 No. pts              3492 3492                     3085                   2543 1881 1123

HZ by region: All BARI RA pts

Overall

2

IR/10

0

1

0–24 24–48 48–72 72–96 >96

Weeks

1.92.4

10

8

t‐yr

– Rates higher w/ increasing age, but not GC use nor RA duration; 

• HZ 3.3/100 Pt Yrs w/ Bari 4mg

– Rates stable over time; 

– Increased in Japan and Korea

Winthrop KL, et al. ACR 2016 #3027

Pts with HZ 170 43 18 52 27 12 18No. pts 3492 514 226 840 783 428 701

Overall

4

0

6

2

Japan Asia (not Japan)

US/ Canada

EU ROW

3.3

6.55.6

4.4

2.1 1.9

C/S America and Mexico

1.7

IR/100 pt

Mean Changes in Laboratory Parameters Associated with JAK Inhibitors

Tofacitinib Baricitinib Filgotinib Upadacitinib

Selectivity JAK1, JAK3, JAK2 JAK1, JAK2 JAK1 JAK1, JAK2

L h t b ↓ N h ↓ ↓Lymphocyte number ↓ No change ↓ ↓

NK cell number ↓ Ini al ↑ then ↓ No change ↓ high doses

Neutrophil number No change ↓ ↓ ↓ high doses

Hemoglobin level ↑ ↓ high doses ↑ ↓ high doses

Platelet count ↓ Ini al ↑↑ then → ↓ then → ↑

Li i ↑ ↑ ↑ ↑Liver transaminases ↑⎯ ↑ ↑⎯ ↑

HDL ↑ ↑ ↑ ↑

LDL ↑ ↑ ↑ ↑

CPK ↑ ↑ ↑ ↑

Creatinine ↑  rare ↑ rare ↑ rare ↑ rare

8/5/2019

21

JAK Inhibitors: Overall Clinical Conclusions

All studied to date are effective across a broad range of IMIDs

o Early onset of benefit, within 1 – 2 weeks; maximal at 3 months

o Strong benefits on PROs regardless of population with rapid onset of benefito Strong  benefits on PROs, regardless of population, with rapid onset of benefit

o In RA: Combo‐Rx superior to ADA+MTX head to head w/ BARI; non‐inferior w/ TOFA

o In PsA: TOFA+MTX comparable to ADA+MTX; in PsO: TOFA 10mg non‐inferior to ETN

Despite differing JAK selectivities, safety similar across JAKi’s

o Thromboembolic AEs and DVTs??: BARI, UPA or is it the underlying disease population?

o Decreased lymphocytes, NK cells w/ TOFA, UPA

o Neutropenia: BARI, FIL, UPA

o ‘JAK2 associated’ Hb decrease: UPA and BARI higher doses; typically not clinically relevant 

o LFT elevations w/ monotherapy: FIL, UPA

o Similar effects LDL, HDL – linked to CRP↓; idiosyncra c effects on Cr; no associated renal failure

o H Zoster incidence elevated across all RCTs; higher risk Japan and Korea; vaccination important!