EURO-LB-02 PROTOCOLO REFERENCIA ESPA.OLrecerca.com/shop/entrar/prot_pdf/EURO-LB-02... · Versión...

Versión nov. 2002

EURO-LB 02

Protocolo de tratamiento de referencia

recomendado para el linfoma linfoblástico del estudio de tratamiento multicéntrico

internacional del European Inter-group Co-operation on Childhood Non-Hodgkin-

Lymphoma (EICNHL)

Borrador final noviembre de 2002

Grupos participantes: AIEOP: Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica BFM Austria, República checa, Alemania y Suiza CoALL Alemania EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer SFCE: Société Française des Cancers de l'Enfant UKCCSG: United Kingdom Children Cancer Study Group PPLLSG: Polish Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group SHOP: Spanish Leukemia Group DCOG: Dutch Childhood Oncology Group NOPHO: Nordic Society of Pediatric Haematology and Oncology

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Plan terapéutico EURO-LB 02 para el linfoma linfoblástico

Estadio I + II Mantenimiento

6-Mercaptopurina / MTX

Inducción Prefase citorreductora

Inducción I/a Prednisona

Inducción I/ b

Protocolo M

Estadio III + IV Reinducción

II/a + II/b

Mantenimiento 6-Mercaptopurina / MTX

meses 24

CRT sólo para positividad en el SNC

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Nota importante A pesar de nuestros mejores esfuerzos, no se puede descartar por completo la posibilidad de errores en este documento. Por tanto, recordamos a los investigadores que la responsabilidad de cualquier tratamiento administrado corresponde exclusivamente al médico que lo prescribe y los autores de este protocolo no asumen ninguna responsabilidad por posibles consecuencias adversas derivadas de la aplicación de este tratamiento. El contenido del protocolo es confidencial y no puede divulgarse de ninguna forma a centros que no participen en el estudio, sin la aprobación del Comité internacional del estudio. Para los centros que traten el linfoma no hodgkiniano (LNH) infantil, pero no estén asociados al estudio, se preparará un protocolo de referencia especial sin aleatorización, disponible previa solicitud en el centro del estudio. Las marcas protegidas están indicadas con el símbolo ®; la ausencia de ® no supone que el término éste libre.

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ÍNDICE 1. SITUACIONES DE URGENCIA ................................................................................. 6 1.1. Tumor mediastínico grande ..................................................................................... 6 1.2. Oliguria/Anuria/Hiperpotasemia............................................................................... 6 1.3. Paraplejía incipiente y parálisis de pares craneales en el linfoma

epidural/paraespinal ................................................................................................ 7 2. CIRUGÍA..................................................................................................................... 8 3. DIAGNÓSTICO .......................................................................................................... 9 3.1. Procedimientos diagnósticos ................................................................................... 9 3.2. Clasificación del linfoma .......................................................................................... 9 4. ESTADIFICACIÓN INICIAL ..................................................................................... 12 4.1. Observación de la extensión del tumor ................................................................. 12 4.2. Definición de afectación orgánica.......................................................................... 13 4.3. Sistema de estadificación ...................................................................................... 14 4.4. Diferenciación entre LNH en estadio IV y leucemia linfoblástica aguda................ 14 5. PLAN TERAPÉUTICO ............................................................................................. 15 5.1. Plan terapéutico para el linfoma linfoblástico ........................................................ 15 5.2. Afectación inicial del SNC...................................................................................... 15 5.3. Afectación testicular inicial..................................................................................... 15 5.4. Regresión incompleta del tumor ............................................................................ 16 5.5. Falta de respuesta ................................................................................................. 16 6. ELEMENTOS Y DIRECTRICES TERAPÉUTICOS ................................................. 17 6.1. Directrices generales ............................................................................................. 17 6.2. Directrices para calcular la dosis ........................................................................... 17 6.3 Protocolo de inducción I ......................................................................................... 19 6.4. Protocolo M............................................................................................................ 28 6.5. Protocolo de reinducción II .................................................................................... 34 6.6. Tratamiento de mantenimiento .............................................................................. 37 6.7. Radioterapia .......................................................................................................... 37 7. FÁRMACOS............................................................................................................. 39 8. TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO .................................................................... 44 8.1. Síndrome de lisis celular aguda............................................................................. 44 8.2. Complicación del tratamiento con asparaginasa ................................................... 46 8.3. Sustitución de hemoderivados............................................................................... 48 8.4. Profilaxis y tratamiento de las infecciones............................................................. 48 8.5. Profilaxis de la osteoporosis: bisfosfonatos........................................................... 50 8.6. Profilaxis de la gastritis .......................................................................................... 51

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8.7. Extravasación de los fármacos administrados ...................................................... 51 8.8. Trombosis del seno sagital .................................................................................... 51 9. ENFERMEDAD PROGRESIVA ............................................................................... 53 10. ESTUDIOS DE SEGUIMIENTO DEL ESTADO DE ENFERMEDAD..................... 54 11. VIGILANCIA DE LOS EFECTOS TARDÍOS ......................................................... 55 12. BIBLIOGRAFÍA...................................................................................................... 56 13. ÍNDICE DE ABREVIATURAS................................................................................ 59 14. ESQUEMA TERAPÉUTICO DE METOTREXATO EN DOSIS ALTAS ................. 61 15. ÍNDICE.................................................................................................................... 62 APÉNDICE I: HOJAS DE RECOGIDA DE DATOS..................................................... 65

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1. Situaciones de urgencia El tratamiento del paciente en situaciones de urgencia es primordialmente responsabilidad del médico encargado de administrarlo. En este capítulo sólo se dan recomendaciones para algunas situaciones. 1.1. Tumor mediastínico grande Si existe una insuficiencia respiratoria considerable, por ejemplo, ortopnea, se deben posponer todos los procedimientos diagnósticos invasivos incluida la punción lumbar, salvo el hemograma. Si al mismo tiempo hay derrame pleural, se debe evacuar minuciosamente bajo anestesia local con una aguja de Teflon 16 G. ¡Hay que reponer el plasma! Si es posible, no se debe colocar un drenaje a largo plazo. En el derrame pericárdico crítico es necesario el drenaje. El líquido drenado se utiliza para el diagnóstico (véase el capítulo 3, página 9). Se debe iniciar inmediatamente tratamiento citorreductor con prednisona/prednisolona 60 mg/m²/d y ciclofosfamida 100 mg/m2/d. Se puede aumentar la posología dependiendo del progreso clínico. En el capítulo 8.1., página 45, se proporciona orientación para la prevención y el tratamiento del síndrome de lisis tumoral. Después de la estabilización del proceso clínico, normalmente después de 1 o 2 días, se pueden llevar a cabo los procedimientos diagnósticos. Si hay una congestión respiratoria leve pero evidente, el paso siguiente es intentar establecer un diagnóstico examinando la médula ósea y el posible derrame pleural. Después de la intubación se puede producir una insuficiencia respiratoria potencialmente mortal a causa del edema traqueal y la compresión de la tráquea postoperatoriamente. Si se intuba a estos pacientes, se recomienda mantener la ventilación de manera programada después de la intervención quirúrgica e iniciar inmediatamente el tratamiento citorreductor. Se debe posponer la extubación hasta que se consiga un acortamiento importante del tumor con el tratamiento citorreductor. Si es necesaria una toracotomía para extraer muestras, se debe efectuar una citoreducción del tumor con el fin de reducir el riesgo postoperatorio de compresión traqueal. 1.2. Oliguria/Anuria/Hiperpotasemia

(véase también el capítulo 8.1., página 45) Definición Excreción de orina < 50 ml/m²/h a pesar de: furosemida 10 mg/kg/d i.v. hidratación 130 - 200 ml/m²/h La definición habitual de < 5 ml/m²/h no es útil en esta situación: dada la rápida acumulación de potasio, en esta situación es más útil determinar la diuresis en relación con la entrada de líquidos. Diagnóstico diferencial de la disminución de la diuresis: En estos pacientes son más frecuentes cuatro causas de oligo/anuria, que requieren distintos procedimientos terapéuticos:

– obstrucción de las vías urinarias por linfoma – infiltración directa del riñón – nefropatía por ácido úrico como consecuencia de lisis celular previa – nefropatía por fosfato cálcico como consecuencia de lisis celular previa

Es posible realizar un diagnóstico diferencial con ecografía y determinando la concentración sérica de creatinina, urea y fosfato. Ecografía: * obstrucción de las vías urinarias * infiltración renal

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Bioquímica: * potasio * ácido úrico * fosfato * calcio Orina: * cristales de ácido úrico * cristales de fosfato cálcico Tratamiento - Si ya hay hiperpotasemia (potasio > 5,6 mmol /l), se administra por vía oral

Resonium A® 1 g/kg (precaución: estreñimiento), se utiliza una infusión de glucosa 1 g/kg más insulina soluble 0,3 UI/kg infusion durante 30 minutos hasta la de instauración de la hemodiálisis, y se debe administrar NaHCO3 2 mmol/kg i.v. Si hay alteraciones electrocardiográficas (ECG), entonces se inyecta lentamente i.v. gluconato cálcico al 10% 0,5 - 1 (-2) ml/kg (precaución: bradicardia). Se inicia inmediatamente la hemodiálisis. Si esto no es posible, entonces se traslada al paciente lo antes posible a un centro de oncología que pueda proporcionar hemodiálisis. Véase el capítulo 8.1.2., página 46.

- Si es probable que una infiltración renal o una obstrucción de las vías urinarias sea

responsable de la oliguria/anuria, entonces se añade a la hemodiálisis un tratamiento citorreductor con prednisona 30 mg/m2/día. La prednisona se administra tres veces al día y si también es necesaria la ciclofosfamida, esta se administra entre dos sesiones de diálisis (se une poco a las proteínas y el 30% a 60% se elimina con la hemodiálisis).

- Si es muy probable que la oligo/anuria esté causada por un síndrome de lisis

celular aguda ya existente (hiperuricemia, hiperfosfatemia, ausencia de infiltración renal y ausencia de obstrucción del uréter), entonces hay que posponer el tratamiento citorreductor hasta que se haya tratado el síndrome de lisis celular aguda (véase el capítulo 8.1., página 45). Sin embargo, el tratamiento citorreductor no se debe demorar mucho más allá de 48 horas.

1.3. Paraplejía incipiente y parálisis de pares craneales en el linfoma epidural/paraespinal Precaución: la punción lumbar puede entrañar el riesgo de herniación y encarcelación del tronco encefálico. Si se puede establecer el diagnóstico de linfoma linfoblástico por otras manifestaciones, se debe iniciar inmediatamente un tratamiento citorreductor con ciclofosfamida 200 mg/m²/d y prednisona 60 mg/m²/d. Si es necesario, se puede aumentar la posología de ambos medicamentos. Si no hay otras manifestaciones útiles para procedimientos diagnósticos además de una manifestación epidural, se debe realizar una intervención quirúrgica con descompresión de la médula. En caso de parálisis de pares craneales causada por un linfoma localizado en la epifaringe, el seno paranasal o la base del cráneo, la intervención debe ser limitada y su propósito debe ser obtener una biopsia utilizable si la resección de descompresión causa mutilación o pérdida de función. El tratamiento citorreductor se debe iniciar inmediatamente.

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2. Cirugía La cirugía es primordialmente para diagnóstico. En caso de presunto linfoma, se deben considerar todas las demás opciones para establecer el diagnóstico antes de proceder a la cirugía:

• examen de la sangre y la médula ósea • en caso de derrame pleural/ascitis: punción y examen citológico e

inmunofenotípico Únicamente si no se puede establecer el diagnóstico utilizando estos procedimientos simples, se debe efectuar la intervención quirúrgica. El objetivo primordial de cualquier intervención quirúrgica es establecer el diagnóstico. No se debe pretender la resección completa excepto si es posible sin ningún riesgo ni pérdida funcional para el paciente. Hay que elegir para la biopsia la lesión más periférica, por ejemplo, en caso de tumor mediastínico se deben buscar minuciosamente manifestaciones extratorácicas que se puedan emplear para una biopsia. Únicamente se debe realizar una resección primaria completa en las tres circunstancias siguientes: 1. Se demuestra concienzudamente (con aspiración de médula ósea (AMO)) que sólo

existe el linfoma que se va a resecar (estadio I). 2. No se prevé un riesgo operatorio infrecuente o incalculable, y es posible iniciar la

quimioterapia en los 5 días siguientes a la operación. 3. La resección no produce una pérdida de función importante. La pérdida de función

importante se define como pérdida de una gran porción del tubo digestivo, mayor que en las resecciones normales y que podría disminuir la capacidad de reabsorción; pérdida total o parcial del riñón, el bazo, el páncreas, las glándulas suprarrenales, el útero, ambos ovarios y ambos testículos; pérdida de un ojo.

Tumor mediastínico Importante: En el caso de un tumor mediastínico, se deben utilizar los demás procedimientos diagnósticos (AMO, punción de la pleura, etc.) antes que la cirugía. Si no hay derrame pleural ni linfoblastos en la médula ósea (MO), se debe hacer una búsqueda meticulosa de manifestaciones extratorácicas, que se pueden utilizar para una biopsia. Obsérvese que con la intubación se puede producir insuficiencia respiratoria por edema traqueal y compresión de la tráquea postoperatoriamente. Si se intuba a estos pacientes, se recomienda mantener la ventilación de manera programada después de la intervención quirúrgica e iniciar inmediatamente el tratamiento citorreductor. Se debe posponer la extubación hasta que se consiga un acortamiento importante del tumor con el tratamiento citorreductor. Si es necesaria una toracotomía para extraer muestras, se debe efectuar una citoreducción del tumor con el fin de reducir el riesgo postoperatorio de compresión traqueal. En ninguna circunstancia se debe tratar quirúrgicamente un tumor mediastínico muy grande con síntomas clínicos de dificultad respiratoria. En esta situación se debe iniciar inmediatamente un tratamiento citorreductor con prednisona y en último término ciclofosfamida. La intervención quirúrgica se debe demorar hasta que se consiga la estabilización clínica (véase el capítulo 1, página 6).

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3. Diagnóstico Observación importante: Si hay una insuficiencia respiratoria grave o un síndrome de compresión de la vena cava por un tumor mediastínico, se deben posponer todos los procedimientos diagnósticos, especialmente los invasivos, con la excepción de los hemogramas. Estos procedimientos (punción de la médula ósea (PMO)/ punción del líquido cefalorraquídeo (PL), etc.) se pueden realizar sin problemas una vez que se haya estabilizado la situación clínica. Se debe iniciar inmediatamente tratamiento citorreductor con prednisona y en último término ciclofosfamida; hay que demorar la intervención quirúrgica hasta que se haya conseguido la estabilización clínica (véase el capítulo 1, página 6). 3.1. Procedimientos diagnósticos Para establecer el diagnóstico de linfoma no hodgkiniano, se debe preferir el procedimiento menos invasivo. Sin embargo, es importante tener en cuenta que habitualmente no se recomienda la biopsia con aguja fina y la biopsia con aguja de trocar. La muestra de tejido obtenida con punción biópsica es casi siempre insuficiente para caracterizar completamente la enfermedad. Por consiguiente, la punción biópsica se debe limitar a las situaciones en que una intervención más invasiva plantea un riesgo inaceptable. En caso de sospecha de linfoma se deben considerar todas las demás opciones para establecer el diagnóstico antes de proceder a la intervención quirúrgica:

• examen de la sangre y la médula ósea • en caso de derrame pleural/ascitis: punción y examen citológico e

inmunofenotípico En caso de derrames malignos o infiltración importante de la médula ósea (>20% de blastos), el diagnóstico se puede establecer mediante citomorfología o preparaciones con citocentrifugación e inmunofenotipificación de suspensiones celulares. Sólo si no se puede establecer el diagnóstico con estas técnicas sencillas, se debe efectuar la intervención quirúrgica. El objetivo principal de cualquier intervención de este tipo es establecer el diagnóstico. No se debe proceder a la resección completa salvo que sea posible sin ningún riesgo ni pérdida funcional para el paciente. Para la biopsia se debe escoger la lesión más periférica, por ejemplo, en caso de tumor mediastínico, se deben buscar cuidadosamente manifestaciones extratorácicas que se puedan emplear para una biopsia (véase también el capítulo 2, página 8). El material se puede estudiar de la siguiente manera:

• Improntas táctiles tumorales • Material fijado en formol para histología • Material en fresco en medios de cultivo celular o, si no es posible, NaCl al

0,9% para: Citogenética Inmunofenotipificación Otras investigaciones

3.2. Clasificación del linfoma 3.2.1. Citomorfología La clasificación citomorfológica se realizará según la clasificación franco- norteamericana-británica (FAB) de las neoplasias malignas hematológicas. La citomorfología de tipo FAB-L1 o FAB-L2 define el linfoma linfoblástico.

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3.2.2. Clasificación inmunológica según el análisis de FACS La clasificación inmunológica se realizará según los criterios del Grupo europeo para la inmunofenotipificación de las leucemias (EGIL)1. 1. Linfoma linfoblástico de la estirpe de linfocitos T Subtipo Marcador Todos: CD3 pos. citoplásmico o unido a la membrana, en su mayor parte

TdT pos., HLA-DR neg. y CD34 neg. pro T CD7 pos. pre-T CD2 pos. o CD5 pos. O CD8 pos. T intermedio CD1a pos. Maduro CD3 pos. unido a la membrana, CD1a neg. α/ß + T δ/γ + T

anti TCR α/ß pos. anti TCR δ/γ pos.

2. Linfoma linfoblástico de estirpe de linfocitos B precursores Subtipo Marcador todos: CD19 pos. o CD79a pos. o CD22 pos. (al menos 2 de 3 pos.)

TdT pos. y HLA-DR pos. pro-B ningún otro antígeno para diferenciación Tipo de LLA común

CD10 pos.

pre-B IgM pos. citoplásmica, negativa para Ig de superficie Criterios para positividad de los marcadores: Marcadores citoplásmicos o nucleares: detectados al menos en el 10% de las células linfomatosas. Marcadores de superficie: detectados al menos en el 20% de las células linfomatosas. Linfoma precoz de linfocitos B El linfoma precoz de linfocitos B se define como un linfoma en el que la morfología es FAB L1 o L2, pero se identifica por inmunofenotipo inmunoglobulina de superficie (Igs). Se debe tratar a estos pacientes como si tuvieran un linfoma linfoblástico. La caracterización completa inmunofenotípica y genética de estos casos es especialmente importante, porque estas agregaciones no son todavía entidades confirmadas. Linfoma linfoblástico con co-expresión de antígenos mieloides Expresión de CD13, CD33, CDs65 en ≥20% de los linfoblastos. 3.2.3. Clasificación histopatológica e inmunohistoquímica La clasificación histopatológica se realizará según la clasificación de la OMS para neoplasias malignas hematológicas 2-4. Dicha clasificación divide el linfoma linfoblástico en dos subtipos:

• Linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores • Linfoma linfoblástico de linfocitos T

Linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores (OMS: linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores; CIE-0: 9728/3) El linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores expresa TdT, CD79a, HLA-DR, CD19, CD22 y suele ser negativo para inmunoglobulina de superficie. Además, la mayoría expresa CD10, y algunos de ellos expresan CD34.

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Linfoma linfoblástico de linfocitos T (OMS: linfoma linfoblástico de linfocitos T precursores; CIE-0: 9729/3) El linfoma linfoblástico T expresa TdT y CD3 citoplásmico. Además, existe una expresión variable de CD3, CD1a, CD4, CD8, CD2, CD5, CD7, ßF1 y CD34 unidos a la membrana. Se considera que sólo los anticuerpos CD3 y antiTCR son específicos de línea. En caso de diagnóstico diferencial dudoso entre tejido tímico fisiológico o un timoma (muy raro durante la infancia), se puede emplear un marcador de pan-cito-ceratina para identificar el epitelio tímico. Linfoma/leucemia precursor con especificación de línea dudosa 1) neoplasia/leucemia indiferenciada de células precursoras

(OMS: leucemia/linfoma aguda indiferenciada; CIE-0 9801/3) • expresión variable de marcadores de células precursoras/marcadores

inespecíficos de línea: HLA-DR, TdT, CD7, CD34, CD38 • ausencia de marcadores que definen un compromiso de estirpe específico

2) neoplasia de dos estirpes (OMS: leucemia/linfoma aguda de dos estirpes; CIE-0 9805/3) • dos poblaciones de blastos con expresión de marcadores mieloides/linfoides o

B-/T 3) neoplasia de dos fenotipos

(OMS: leucemia/linfoma aguda de dos fenotipos; CIE-0 9805/3) • blasto con expresión de marcadores de líneas mieloides/linfoides resp.

marcadores B-/T- según el sistema de puntuación EGIL.

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4. Estadificación inicial 4.1. Observación de la extensión del tumor Observación de la extensión del tumor • Exploración clínica detallada que presta una atención particular a:

o estado general o fiebre mayor de 38ºC al menos durante 7 días o pérdida de peso >10% durante 6 meses o sudores nocturnos

• Estado funcional (Karnofsky): o capaz de realizar las actividades normales, ausencia de síntomas o

síntomas leves o actividad normal con esfuerzo, cuida de sí mismo, no requiere asistencia

ocasional o requiere asistencia ocasional, actividad normal limitada o en cama, requiere cuidados y asistencia especiales o muy enfermo, necesidad de cuidados intensivos, en cama

• Radiografía de tórax (AP y lateral) y, en caso de masa mediastínica, TC (tomografía computarizada) de tórax. Se debe comprobar la función renal antes de la administración de contraste

• Ecografía de abdomen/pelvis, tórax (derrame pleural, derrame pericárdico), testículos

• Aspirado de MO de la cresta ilíaca (una zona para los pacientes con enfermedad en estadio III o IV y dos zonas para los pacientes con enfermedad en estadio I o II)

• Citocentrifugación y número de células en el LCR (líquido cefalorraquídeo) • Recomendaciones para preparaciones de citocentrifugación

células en el LCR

cantidad de relleno

revoluciones /min tiempo

< 100/µl 0.5 ml 1 000/min 5 min 100-1 000/µl 0.2 ml 1 000/min 5 min > 1 000/µl 0.05 ml 1 100/min 3 min

Incluso si no hay un infiltrado evidente, se debe realizar una preparación inicial de citocentrifugación.

• Citología de líquido pleural/ascitis (preparaciones de citocentrifugación) • RM (resonancia magnética) o TC abdominales en caso de resultados equívocos en

la ecografía • RM craneal en caso de signos neurológicos o blastos en el LCR o manifestaciones

de linfoma en la cabeza/cuello • RM vertebral en caso de signos neurológicos • Radiografía local en caso de síntomas óseos locales

Otras exploraciones: • Extensión y hemograma completo • Electrólitos, urea, creatinina, ácido úrico, calcio, fosfato, fosfatasa alcalina, FG

(filtración glomerular), si hay indicios de disfunción renal • LDH (lactato deshidrogenasa) • Pruebas de coagulación para trombofilia hereditaria • Ecocardiografía

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4.2. Definición de afectación orgánica 4.2.1. Afectación de la médula ósea La afectación de la médula ósea se diagnostica si hay ≥ 5% y < 25% de linfoblastos en extensiones de aspiración de MO. Si hay ≥ 25 % de linfoblastos en la MO, se debe establecer el diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda (LLA). Existe una excepción: los pacientes con lesión ósea focal e infiltración de la médula ósea de más del 25% de blastos en esta lesión, pero menos del 25% de blastos en otras zonas de punción. Hay que tratar a estos pacientes según el protocolo EURO-LB 02. 4.2.2. Afectación del SNC Se pueden distinguir tres tipos de afectación: Tipo 1: negativa para el SNC: • Sin blastos identificables en el LCR en preparaciones de citocentrifugación

(independiente del número de células) • Ausencia de infiltrados cerebrales/medulares en la RM craneal/vertebral • Ausencia de parálisis de pares craneales que no se pueda explicar por lesiones

extradurales Tipo 2: positiva para el SNC: • ≥ 5 células/µl en el LCR y blastos morfológicamente identificables en el LCR en

preparaciones de citocentrifugación • o infiltrados cerebrales/medulares en la RM craneal/vertebral • o parálisis de pares craneales que no se puede explicar por lesiones extradurales Tipo 3:blastos – escaso número de células en el LCR • < 5 células/µl en el LCR, pero blastos evidentes en preparaciones de

citocentrifugación de LCR no contaminado, no se diagnostica la enfermedad inicial en el SNC, pero estos pacientes deben recibir administraciones intratecales adicionales de MTX los días 18 y 27 del protocolo I.

Punción lumbar traumática (contaminación sanguínea del LCR) Se diagnostica contaminación sanguínea del LCR cuando la proporción eritrocitos/leucocitos en preparaciones de citocentrifugación del LCR excede de 100:1. En caso de contaminación sanguínea y blastos en el LCR, es necesario el recuento de células en extensión en el LCR y la diferenciación de células nucleadas. Si la cifra absoluta de blastos excede de 5/µl, se debe considerar al paciente positivo para el SNC. Si la cifra absoluta de blastos es < 5/µl, se debe considerar al paciente como tipo 3 del SNC. 4.2.3. Afectación mediastínica La afectación mediastínica se debe confirmar mediante radiografía o TC. Si el diagnóstico histopatológico se puede realizar por biopsia de otros órganos, como ganglios linfáticos periféricos, no se deben practicar métodos invasivos, como mediastinoscopia o toracotomía, porque es probable que la biopsia de estos otros órganos sea menos peligrosa para el paciente. 4.2.4. Afectación pulmonar La afectación pulmonar se debe confirmar mediante TC. Si el diagnóstico histopatológico se puede realizar por biopsia de otros órganos, como ganglios linfáticos periféricos, no se debe practicar una biopsia pulmonar, + pues ello podría poner en peligro al paciente.

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4.2.5. Afectación testicular La afectación testicular se diagnostica clínicamente en la presencia de aumento de tamaño indoloro de uno o ambos testículos, siempre que se establezca el diagnóstico de LNH. Si la hipertrofia indolora de uno o ambos testículos es la única lesión detectable, hay que realizar una biopsia. 4.2.6. Afectación ósea La afectación ósea se diagnostica si hay lesiones óseas en la radiografía, siempre que ya se haya establecido histológicamente el diagnóstico de LNH. Si la lesión ósea es la única manifestación de un presunto LNH, hay que realizar una biopsia. 4.3. Sistema de estadificación Clasificación de St. Jude5 Estadio Criterios para la extensión de la enfermedad

I Un único tumor (extraganglionar) o una sola zona anatómica (ganglionar) con la exclusión del mediastino o el abdomen o epidural.

II Un único tumor (extraganglionar) con afectación ganglionar regional. Dos o más zonas ganglionares en el mismo lado del diafragma. Dos tumores aislados (extraganglionares) con o sin afectación ganglionar regional en el mismo lado del diafragma. Un tumor gastrointestinal primario habitualmente en la zona ileocecal con o sin afectación de ganglios mesentéricos asociados solamente, macroscópicamente resecados en su totalidad.

III Dos tumores aislados (extraganglionares) en lados opuestos del diafragma. Dos o más zonas ganglionares por encima y por debajo del diafragma. Todos los tumores intratorácicos primarios (mediastínicos, pleurales, tímicos). Toda la enfermedad intraabdominal primaria extensa. Todos los tumores paraespinales o epidurales con independencia de otras zonas tumorales.

IV

Cualquiera de los anteriores con afectación inicial del SNC o la médula ósea.

4.4. Diferenciación entre LNH en estadio IV y leucemia linfoblástica aguda Se diagnostica afectación de la médula ósea si hay ≥ 5% y ≤ 25% de linfoblastos en la MO. Esto equivale a enfermedad en estadio IV, según la clasificación de St. Jude. Si hay ≥ 25% de linfoblastos en la MO, se debe establecer el diagnóstico de LLA. Existe una excepción: los pacientes con lesión ósea focal e infiltración de la médula ósea de más del 25% de blastos en esta lesión, pero menos del 25% de blastos en otras zonas de punción. Hay que tratar a estos pacientes según el protocolo EURO-LB 02.

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5. Plan terapéutico 5.1. Plan terapéutico para el linfoma linfoblástico En el capítulo 6, página 17 y siguientes se facilitan detalles de todos los elementos terapéuticos, incluidas directrices de aplicación. Todos los pacientes reciben una prefase citorreductora consistente en una dosis intratecal de metotrexato el día 1 y un tratamiento durante 7 días sólo con prednisona. Esta prefase va seguida de una fase de inducción I/a y una fase de inducción I/b. Dos semanas después de finalizar la fase de inducción I/b, los pacientes reciben el protocolo M consistente en 6-mercaptopurina y cuatro ciclos de 5 g/m2 de metotrexato. Después de dicho protocolo, se estratifica a los pacientes según el estadio de enfermedad. Enfermedad en estadio I y II Dos semanas después de finalizar el protocolo M, los pacientes con enfermedad en estadio I o II inician un tratamiento de mantenimiento consistente en 6-mercaptopurina por vía oral al día y metotrexato por vía oral una vez a la semana. Todos los pacientes reciben tratamiento de mantenimiento, y la duración total del tratamiento es de 24 meses. Enfermedad en estadio III y IV Dos semanas después de finalizar el protocolo M, los pacientes con enfermedad en estadio III o IV inician el protocolo II de reinducción con 8 fármacos. Dos semanas después de terminar dicho protocolo, los pacientes reciben tratamiento de mantenimiento consistente en 6-mercaptopurina por vía oral al día y metotrexato por vía oral una vez a la semana. Todos los pacientes reciben tratamiento de mantenimiento, y la duración total del tratamiento es de 24 meses.

5.2. Afectación inicial del SNC Para la definición de afectación del SNC, véase el capítulo 4.2.2., página 13. Los pacientes con afectación inicial del SNC reciben dos dosis adicionales de metotrexato por vía intratecal en la fase de inducción I/a (días 18 y 27) e irradiación craneal de 12 Gy (edades 1 - < 2 años) o 18 Gy (edades ≥ 2 años) tras la reinducción. La radiación craneal se puede aplicar justo después de la reinducción, siempre que el paciente se encuentre en buen estado clínico. Los niños menores de un año no deben recibir radiación craneal, incluso aunque haya afectación inicial del SNC. Los pacientes con un estado de tipo 3 del SNC (blastos en el LCR, pero número de células < 5/µl en el LCR, véase el capítulo 4.2.2., página 13) reciben las dos dosis adicionales de metotrexato por vía intratecal durante la fase de inducción I/a los días 18 y 27. Sin embargo, estos pacientes no deben recibir radiación craneal. 5.3. Afectación testicular inicial En caso de afectación testicular, no está prevista la orquiectomía. Si, después del protocolo M, se observa una normalización completa del tamaño de los testículos, según la exploración física y la ecografía, no se aplica radiación testicular. Si después del protocolo M sigue habiendo signos clínicos dudosos, hay que realizar una biopsia. Si se detecta tejido linfomatoso vital, se aplica una radiación testicular de 20 Gy (véase el capítulo 6.7.2., página 40).

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Versión nov. 2002

5.4. Regresión incompleta del tumor La regresión del tumor en los pacientes con linfoma linfoblástico a menudo es incompleta. La capacidad para diagnosticar tumor residual depende de la modalidad de investigación (por ejemplo, radiografía simple o TC). En estudios de BFM anteriores, sobre todo en pacientes con T-LBL y tumores mediastínicos, la ausencia o la presencia de tumor residual tras la fase de inducción I/a y I/b no predijeron la evolución posterior de los pacientes. Por tanto, en caso de regresión incompleta del tumor, no cabe hablar de consecuencias terapéuticas. Las excepciones son los escasos pacientes que prácticamente no muestran regresión del tumor, véase más adelante (capítulo 5.5., página 16). 5.5. Falta de respuesta Los no respondedores son pacientes con regresión/respuesta volumétrica menor del 35% el día 33, o persistencia de >5% de blastos en el LCR en dicho día. Si se confirma la falta de respuesta, se debe contar a estos pacientes como fracasos del tratamiento. Se les puede tratar según protocolos nacionales para LLA de alto riesgo. También se puede considerar la radiación local.

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6. Elementos y directrices terapéuticos 6.1. Directrices generales Se debe cumplir el protocolo en la medida de lo posible. Hay que evitar las interrupciones de un elemento terapéutico que ya se haya iniciado, salvo en caso de infección o toxicidad graves. No existen ajustes previstos para las dosis de fármacos. Si es necesario, es preferible una demora. Con la descripción de cada elemento terapéutico se facilitan directrices especiales. 6.2. Directrices para calcular la dosis 6.2.1. Tratamiento sistémico La posología se basa en la superficie corporal (SC), que se determina antes de cada elemento terapéutico. Los lactantes reciben una posología reducida de quimioterapia según la edad: Edad Posología según la SC nacimiento - ≤ 6 meses

2/3 de la dosis calculada

7 - ≤ 12 meses 3/4 de la dosis calculada ≥ 1 año dosis completa 6.2.2. Tratamiento intratecal Dosis según la edad. La edad en el momento de administración es el factor determinante. Edad Metotrexato intratecal (mg) <1 año 6 1 - ≤ 2 años 8 2 - ≤ 3 años 10 ≥ 3 años 12

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Protocolo de inducción I

1 8 12 15 18 2122 24 27 29 33 36 38 41 48 52 55 59 62 64

* *

Día 4530* Sólo en pacientes con

positividad del SNC

Prednisona 60 mg/m2/d

Vincristina 1,5 mg/m2/d (máx. 2 mg)

Ciclofosfamida 1000 mg/m2/d

Daunorubicina 30 mg/m2/d

Asparaginasa E. coli 10000 U/m2/d

Citarabina 75 mg/m2/d

6- Mercaptopurina 60 mg/m2/d

Metotrexato

i.v.

i.v. (1h)

i.v. (1h)

i.v.

p.o.

intrat

i.v. (1h)

v.o.

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6.3 Protocolo de inducción I El protocolo de inducción I consiste en • prefase citorreductora • fase I/a • fase I/b

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Observaciones:

____________________ __________________________________________________ ______________________________________ __________________________________

Fecha (dd mm aa) Médico: Nombre Médico: Firma Sello del hospital

Prefase Citorreductora Nombre:__________________________________________________________________________________

Fecha de nacimiento: |__|__|.|__|__|.|__|__| (dd mm aa)

Peso: |__|__|__|.|__|kg Altura: |__|__|__|cm Superficie corporal: |__|.|__|__|m² Día 1 2 3 4 5 6 7

Fecha

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Prednisona 60 mg/m²/d, i.v. o v.o. en 3 dosis únicas

|__|__|mg |__|__|mg |__|__|mg

Metotrexato intrat dosis ajustada por la edad

|__|__|mg

Rasburicasa 0,2 mg/kg/d, i.v. (30min) |__|__| . |__|mg

( ) ( ) ( ) ( )

EURO-LB 02 21

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6.3.1. Prefase citorreductora

Prednisona 60 mg/m²/d, i.v. o v.o. (en tres dosis únicas), días 1 – 7 Metotrexato intratecal

en una dosis ajustada por la edad el día 1: Edad Metotrexato intrat (mg) <1 año 6 1 - ≤ 2 años 8 2 - ≤ 3 años 10 ≥ 3 años 12

postura con la cabeza baja durante al menos 2 horas después de la aplicación intratecal de metotrexato ¡Atención!: ¡posponer el tratamiento intratecal y la punción lumbar diagnóstica en caso de síndrome de la vena cava superior o dificultad respiratoria hasta que se estabilice el paciente!

Rasburicase 0.2 mg/kg/d, i.v. durante 30 min, los días 1, 2 y 3 el tratamiento puede prolongarse si esta clínicamente indicado.

Hidratación 3 000 ml/m²/d

Prevención/tratamiento del síndrome de lisis celular aguda: Para los detalles completos, véase el capítulo 8.1., página 45.

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Versión nov. 2002

Observaciones:

____________________ __________________________________________________ ______________________________________ __________________________________


Fase de inducción I/a Nombre:__________________________________________________________________________________


Weight: |__|__|__|.|__|kg Height: |__|__|__|cm Body Surface: |__|.|__|__|m²

Día 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33* 34 35

Fecha

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Prednisona 60 mg/m²/d, i.v. o v.o. en 3 dosis únicas |__|__|mg |__|__|mg |__|__|mg

30 mg/m²/d 15 mg/m²/d 7,5 mg/m²/d

Vincristina 1,5 mg/m²/d (max. 2 mg), i.v. |__| . |__|mg

Daunorubicina 30 mg/m²/d, i.v. (1h) |__|__|mg

Asparaginasa de E. coli 10.000 U/m²/d, i.v. (1h) |__|__|__|__|__|U

Metotrexato intrat dosis ajustada por la edad |__|__|mg

( )sólo si hay positiv. en

el CNS

( )sólo si hay positiv. en

el CNS

*

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6.3.2. Fase de inducción I/a Directrices terapéuticas durante la fase de inducción I/a El calendario de tratamiento durante la fase I/a se modificará sólo en casos excepcionales, por ejemplo, fiebre alta o toxicidad importante documentada. Prednisona 60 mg/m²/d, i.v. o v.o. (en 3 dosis únicas), días 8–28

a partir del día 29: disminución durante 3 × 3 días, cada vez con la mitad de la dosis Recomendación para la prevención de gastritis/ulceración: Ranitidina 2 mg/kg/d, i.v. en 2 dosis únicas de 4 mg/kg/d, v.o. en 2 dosis únicas; reducción de dosis en caso de FG limitado En caso de dolor abdominal persistente: Omeprazol 0,25 mg/kg/d, i.v. durante 30 min o 0,5-1 mg/kg/d, v.o. en 2 dosis únicas

Vincristina 1,5 mg/m2/d, i.v. (dosis única máxima 2 mg), días 8, 15, 22, 29 Toxicidad principal: neuropatía periférica, paresia, miopatía

Daunorubicina 30 mg/m2 /d, i.v. durante 1 hora, días 8, 15, 22, 29 • Toxicidad principal: miocardiopatía • Ecocardiografía antes de la primera y la tercera dosis de

daunorubicina En caso de disminución significativa y reproducible de la fracción de eyección con respecto al valor inicial, se debe considerar la omisión de daunorubicina.

Asparaginasa de E. coli

10 000 U/m2/d (KYOWA®), i.v. durante 1 hora, días 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33 • Toxicidad principal: alergia, hiperglucemia, pancreatitis,

trombosis, hemorragia • Se puede administrar una dosis de prueba de 10-50 U En caso de hipersensibilidad a asparaginasa de E. coli natural: Se recomienda PEG-asparaginasa 2 500 U/m2/dosis única, i.v. durante 2 horas: Si la hipersensibilidad a asparaginasa de E. coli se produce durante las primeras cuatro dosis, se administrarán dos dosis de PEG-asparaginasa con un intervalo de 10 días. Si le hipersensibilidad a asparaginasa de E. coli natural se produce durante las dosis 5-7, se administrará una dosis de PEG-asparaginasa. En caso de hipersensibilidad a PEG-asparaginasa, se debe administrar Erwinia asparaginasa: 20 000 U/m2 i.m. cada dos días (sustituir dos dosis de E. coli por tres dosis de Erwinia asparaginasa).

Metotrexato intratecal

en una dosis ajustada por la edad los días 12 y 33 para la afectación inicial del SNC: metotrexato intratecal adicional los días 18 y 27 Edad Metotrexato intrat (mg) <1 año 6 1 - ≤ 2 años 8 2 - ≤ 3 años 10 ≥ 3 años 12

postura con la cabeza baja durante al menos 2 horas después de la aplicación intratecal de metotrexato.

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Versión nov. 2002

Observaciones:

____________________ __________________________________________________ ______________________________________ __________________________________


Fase de inducción I/b Nombre:__________________________________________________________________________________


Peso: |__|__|__|.|__|kg Altura: |__|__|__|cm Superficie corporal: |__|.|__|__|m²

Día 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64

Fecha

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Prednisona i.v. o v.o. en 3 dosis únicas

|__|__|mg

7,5 mg/m²/d

Ciclofosfamida 1.000 mg/m²/d, i.v. (1h)

|__|__|__|__|mg

Citarabina 75 mg/m²/d, i.v.

|__|__|__|mg

6-Mercaptopurina 60 mg/m²/d, v.o

|__|__|__| . |__|mg

Metotrexato intrat dosis ajustada por la edad

|__|__|mg

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Versión nov. 2002

6.3.3 Fase de inducción I/b Requisitos para iniciar la fase I/b en caso de blastos iniciales en la MO o el LCR: < 5% blastos en la MO y ausencia de blastos en el LCR el día 33* regresión de al menos el 35% del volumen tumoral* buen estado general sin infecciones graves creatinina dentro de los límites normales para la edad leucocitos ≥ 2 × 109/l plaquetas ≥ 50 × 109/l *) Si no se cumplen estos criterios, véase el capítulo 5.5, página 16. Directrices terapéuticas durante la fase I/b • Requisitos para iniciar un bloque de citarabina

- leucocitos > 0.5 × 109/l - plaquetas > 30 × 109/l

• Requisitos para la segunda dosis de ciclofosfamida el día 64 - leucocitos ≥ 1 × 109/l - granulocitos ≥ 0.3 × 109/l - plaquetas ≥ 50 × 109/l

Si es posible, no se deben interrumpir los bloques de citarabina. No obstante, si hay que posponer o interrumpir un bloque de citarabina, también se debe suspender la 6-mercaptopurina. Se deben aplicar las dosis omitidas de 6-mercaptopurina hasta alcanzar la dosis total prevista de 1680 mg/m2 (28 × 60 mg/m2). Ciclofosfamida 1 000 mg/m2/d, i.v. durante 1 hora, días 36 y 64

• Toxicidad principal: cistitis hemorrágica, supresión de mielon

• Hidratación y profilaxis de la cistitis hemorrágica: 3 000 ml/m2 líquido/24 h

MESNA (Uromitexan®) 400 mg/m2, i.v., antes y 48 horas después del comienzo de cada infusión de ciclofosfamida Furosemida 0.5 mg/kg, i.v., 6 horas y 12 horas después de la ciclofosfamida, si es necesario • Comprobar el balance de líquidos

Citarabina 75 mg/m2/d, i.v. en 4 bloques durante 4 días cada uno, días: 38, 39, 40, 41; 45, 46, 47, 48; 52, 53, 54, 55; 59, 60, 61, 62

6-Mercaptopurina 60 mg/m²/d, v.o., días 36 – 63 (28 días en total) Las dosis omitidas de 6-mercaptopurina se deben aplicar hasta alcanzar la dosis total acumulada prevista de 1 680 mg/m2 (28 × 60 mg/m2) Administración: en ayunas, por la noche, sin leche


en una dosis ajustada por la edad paralela a la primera dosis de citarabina en el bloque 2 (día 45) y 4 (día 59) Edad Metotrexato intrat (mg) <1 año 6 1 - ≤ 2 años 8 2 - ≤ 3 años 10 ≥ 3 años 12


EURO-LB 02 26

Versión nov. 2002

Metotrexato 5 g/ m2

Metotrexato

6-Mercaptopurina 25 mg/m2/d

Ácido folínico 15 mg/m2

a las 42, 48 y 54 horas del inicio de la infusión del MTX

i.v.

Protocol M

1 8 15 22 36 50 56 Día 29 43

v.o.

intrat

i.v. (24h)

EURO-LB 02 27

Versión nov. 2002

Observaciones:

____________________ __________________________________________________ ______________________________________ __________________________________


Protocolo M Nombre:__________________________________________________________________________________


Peso: |__|__|__|.|__|kg Altura: |__|__|__|cm Superficie corporal: |__|.|__|__|m² Día 1 2-7 8 9 10 11-21 22 23 24 25-35 36 37 38 39-49 50 51 52 53-55 56

Fecha

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6-Mercaptopurina 25 mg/m²/d, v.o., por la noche

|__|__| . |__|mg

Metotrexato en dosis altas 5 g/m², i.v. (24h) |__|__| . |__|__|__|g

Rescate con Ácido folínico 15 mg/m², i.v. a las 42, 48 y 54 horas del inicio de la infusión del MTX Rellene los espacios en blanco en la tabla siguiente


1er MTX en altas dosis 2º MTX en altas dosis 3er MTX en altas dosis 4º MTX en altas dosis Hora

después de iniciar infusión

de MTX

Concentración de MTX (µmol/l)

Tiempos de creatinina de límite superior de la

normalidad

Rescate con Ácido Folínico (mg)



normalidad

Rescate con Ácido Folínico

(mg)



normalidad

Rescate con Ácido Folínico

(mg)



normalidad

Rescate con Ácido Folínico (mg)

0 24

(36) 42 48 54

Más tarde Rescate con ácido folínico después de las 54 horas: no sí

Rescate con ácido folínico después de las 54 horas: no sí



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Versión nov. 2002

6.4. Protocolo M El protocolo M se inicia dos semanas después de finalizar el protocolo I. Requisitos para iniciar el protocolo M Buen estado general sin infecciones graves función renal dentro de los límites normales para la edad GOT/GPT ≤ 5x límite superior de la normalidad (LSN), bilirrubina normal leucocitos ≥ 1.5 x 109/l plaquetas ≥ 50 x 109/l Requisitos para metotrexato en dosis altas 5 g/m² • Ausencia de infección, de diarrea y de mucositis • Función renal dentro de límites normales corregida respecto a la edad • Ausencia de derrames • SGOT/SGPT ≤ 5x límite superior de la normalidad para la edad, bilirrubina dentro

de límites normales corregidos respecto a la edad Interacciones farmacológicas Los fármacos que afectan a la función renal, por ejemplo, los aminoglucósidos, pueden disminuir la depuración de metotrexato y causar toxicidad general. A causa de las interacciones en el metabolismo del metotrexato, no se debe administrar trimetoprima-sulfametoxazol durante al menos 6 días antes de iniciar el tratamiento con metotrexato, y se debe reanudar sólo después de finalizar dicho tratamiento. 6-Mercaptopurina 25 mg/m2/d, v.o., durante 56 días

Administración: en ayunas, por la noche, sin leche Metotrexato en dosis altas

5 g/m2/d, i.v., durante 24 horas, días 8, 22, 36, 50 Toxicidad principal: mucositis, dermatitis, nefrotoxicidad • Para el calendario de la administración de metotrexato,

véanse los capítulos 6.4.1. a 6.4.3., página 31 y Apéndice página 104

Ácido folínico 15 mg/m², i.v., 42, 48, 54 horas después de iniciar la infusión de metotrexato


En una dosis ajustada por la edad 2 horas después de iniciar la infusión de metotrexato (véase también más arriba) los días 8, 22, 36, 50 Edad Metotrexato intrat (mg) <1 año 6 1 - ≤ 2 años 8 2 - ≤ 3 años 10 ≥ 3 años 12


EURO-LB 02 29

Versión nov. 2002

6.4.1. Método de administración de metotrexato en dosis altas 5 g/m² Para una descripción detallada, véase el apéndice "Esquema terapéutico de

metotrexato en dosis altas", página 60. Prehidratación • 2 ml/kg/1 hora NaHCO3 al 8,4% • 2 ml/kg/1 hora agua destilada

seguido de: • 500 ml de NaCl al 0,45% / Dex al 5% + 40 ml de NaHCO3 al 8,4% + 10 ml de KCl al 7,45% durante un mínimo de 2 horas con el fin de conseguir un pH ≥ 7 y una diuresis ≥ 100 ml/m2/h Infusión de metotrexato • 10% de la dosis de metotrexato en infusión continua de carga de Dex al 5%

durante 30 minutos • 90 % de la dosis de metotrexato en infusión intravenosa continua durante 23 ½

horas • + 3 000 ml/m2 NaCl al 0,45% / Dex al 5% + 180 ml/m2 NaHCO3 al 8,4% + 90 ml/m2 KCl al 7,45% Hidratación Después de la infusión de metotrexato en dosis altas, se mantiene la hidratación durante 48 horas más: • 3 000 ml/m2/24 horas NaCl al 0,45% / Dex al 5% • 180 ml/m2/24 horas NaHCO3 al 8,4% • 90 ml/m2/24 horas KCl al 7,45% • comprobar el balance de líquidos cada 12 horas • comprobar en cada micción el pH urinario con tiras • si el pH urinario es < 7,0, administrar 2 ml/kg de NaHCO3 y 2 ml/kg de agua

destilada, i.v. (30 min) 6.4.2. Rescate con ácido folínico racémico Es importante señalar que para este calendario el rescate con ácido folínico se inicia muy tarde y es breve (3 dosis en casos de excreción normal de metotrexato). Por tanto, el ácido folínico se debe administrar por vía intravenosa para que el rescate sea óptimo. Las concentraciones plasmáticas de metotrexato se determinan a las 24, (36), 42, 48 y 54 del comienzo de la infusión de este fármaco. En la tabla siguiente se muestran las concentraciones plasmáticas previstas de metotrexato. El rescate con ácido folínico se inicia a las 42 horas del comienzo de la infusión de metotrexato. Hay que administrar por vía intravenosa 15 mg/m2 de ácido folínico a las 42, 48 y 54 horas del inicio de la infusión de metotrexato, como se puede ver en la tabla siguiente. Intervalo desde el inicio del metotrexato

Concentración sérica de creatinina

Determinación de la concentración de metotrexato

Concentración plasmática prevista de metotrexato

Dosis de ácido folínico

24 horas Sí Sí < 150 µmol/l 36 horas (sí) < 3 µmol/l 42 horas Sí < 1 µmol/l 15 mg/m² i.v. 48 horas Sí Sí < 0.4 µmol/l 15 mg/m² i.v. 54 horas Sí < 0.25 µmol/l 15 mg/m² i.v.

EURO-LB 02 30

Versión nov. 2002

El rescate con ácido folínico se interrumpe después de 54 horas y ya no son necesarias más mediciones de las concentraciones plasmáticas de metotrexato si la concentración plasmática de este fármaco a las 54 horas del inicio de su infusión es <0,25 µmol/l. En caso de que la concentración sérica de metotrexato al final de la infusión de dosis altas (hora 24) exceda de 150 µmol/l o exista un incremento significativo de la concentración sérica de creatinina en comparación con el valor basal, se recomienda determinar la concentración sérica de metotrexato a las 36 horas. Si dicha concentración excede de 3 µmol/l:

• administrar inmediatamente 30 mg/m2 i.v. de ácido folínico • procurar procesar cuanto antes la concentración de metotrexato obtenida a

las 42 horas para poder ajustar las dosis de rescate de ácido folínico en caso de incremento persistente de las concentraciones de metotrexato según la tabla siguiente.

6.4.3. Alteración de la excreción de metotrexato Cabe esperar alteración de la excreción de metotrexato en caso de:

• diarrea que comienza durante la infusión de metotrexato • vómitos intensos durante la infusión de metotrexato • aumento significativo de la concentración sérica de creatinina 24 horas

después del inicio de la infusión de metotrexato en comparación con el periodo basal

• concentración sérica de metotrexato > 150 µmol/l al final de la infusión (24 horas del comienzo de la infusión de metotrexato)

En caso de alteración de la excreción de metotrexato:

• aumentar la hidratación a 4 500 ml/m2/24 h • alcalinizar la orina (pH >7,0) • mantener un equilibrio estricto entre el aporte y el gasto de líquidos

determinar la concentración sérica de metotrexato a las 36 horas Si dicha concentración excede de 3 µmol/l, administrar inmediatamente 30 mg/m2 i.v. de ácido folínico. Procurar procesar cuanto antes la concentración de metotrexato obtenida a las 42 horas para poder ajustar las dosis de rescate de ácido folínico en caso de incremento persistente de las concentraciones de metotrexato.

Si la concentración plasmática de metotrexato a las 42, 48 o 54 horas del inicio de la infusión de este fármaco supera el intervalo normal para el tiempo, aumentar el ácido folínico de rescate según la pauta siguiente. Mantener el rescate de ácido folínico y determinar la concentración plasmática de metotrexato cada 6 hasta que sea <0,25 µmol/l.

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Versión nov. 2002

Concentración plasmática de metotrexato µmol/l 0.25 - 1 >1 - 2 >2 - 3 >3 – 4 >4 - 5 >5 mol/l 2.5x10-7

- 1x10-6 >1x10-6 - 2x10-6

>2x10-6 - 3x10-6

>3x10-6 - 4x10-6

>4x10-6 - 5x10-6

>5x10-6 mol

Rescate con ácido folínico

15 mg/m² i.v. c6h

30 mg/m² i.v. c6h

45 mg/m²i.v. c6h

60 mg/m²i.v. c6h

75 mg/m²i.v. c6h

mg de ácido folínico i.v. c6h = concentración plasmática de metotrexato [µmol/l] × peso corporal [kg] *

Si se dispone de ella, considerar el uso de carboxipeptidasa-G2.

(*) Precaución: Usar una infusión continua de preparado de ácido folínico durante 1 hora para evitar la hipercalcemia.

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Versión nov. 2002

Reinducción en el protocolo II

1 8 15 22 36 49 Día 29

Dexametasona10 mg/m2/d

Vincristina 1,5 mg/m2/d (máx 2 mg)

Ciclofosfamida1.000 mg/m2/d

Metotrexato

Doxorubicina 30 mg/m2/d

Asparaginasa de E. coli. 10.000 U/m2/d

Citarabina 75 mg/m2/d

6-Tioguanina 60 mg/m2/d

p.o.

i.v.

i.v. (1h)

i.v. (1h)

i.v.

v.o.

intrat

11 18 38 45

i.v. (1h)

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Observaciones:

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Reinducciones fase II/a Nombre:__________________________________________________________________________________


Peso: |__|__|__|.|__|kg Altura: |__|__|__|cm Superficie corporal: |__|.|__|__|m² Día 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Fecha ...

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Dexametasona 10 mg/m²/d, i.v. o v.o. en 3 dosis únicas |__|__|mg |__|__|mg |__|__|mg

5 mg/m²/d 2,5 mg/m²/d 1,25 mg/m²/d

Vincristina 1,5 mg/m²/d (max. 2 mg), i.v. |__| . |__|mg

Doxorubicina 30 mg/m²/d, i.v. (1h)

|__|__|__| . |__|mg

Asparaginasa de E. coli 10.000 U/m²/d, i.v. (1h)

|__|__|__|__|__|U

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6.5. Protocolo de reinducción II El protocolo II se inicia dos semanas después del protocolo M y consta de fase II/a y fase II/b. 6.5.1. Fase II/a Requisitos para iniciar el protocolo II/a Buen estado general sin infecciones graves infections leucocitos ≥ 2,5 x 109/l granulocitos ≥ 1 x 109/l plaquetas ≥ 100 x 109/l Directrices terapéuticas en la fase II/a En caso de neuropatía grave se puede omitir la vincristina. En caso de recuperación insuficiente de los leucocitos (leucocitos < 0,5 x 109/l o granulocitos < 0,2 x 109/l), se pueden posponer las dosis de doxorubicina/vincristina hasta la recuperación del recuento. Dexametasona 10 mg/m2/d, i.v. o v.o. (en 3 dosis únicas), días 1 - 21

a partir del día 22: disminución durante 3 × 3 días, cada vez con la mitad de la dosis Recomendación para la prevención de gastritis/ulceración: Ranitidina 2 mg/kg/d, i.v. en dos dosis únicas o 4 mg/kg/d, v.o. en dos dosis únicas; Reducción de la dosis en caso de FG limitada En caso de dolor abdominal persistente: Omeprazol 0.25 mg/kg/d, i.v. durante 30 min o 0,5-1 mg/kg/d, v.o. en dos dosis únicas

Vincristina 1,5 mg/m2/ d, i.v. (dosis única máxima de 2 mg), días 8, 15, 22, 29

Doxorubicina 30 mg/m2/d, i.v. durante 1 hora, días 8, 15, 22, 29 • Toxicidad principal: miocardiopatía • Ecocardiografía antes de la primera y la tercera dosis de

doxorubicina En caso de disminución significativa y reproducible de la fracción de eyección en comparación con el valor inicial, se puede considerar la omisión de doxorubicina.

Asparaginasa de E. coli

10 000 U/m2/d (KYOWA®), i.v. durante 1 hora, días 8, 11, 15, 18• Toxicidad principal: alergia, hiperglucemia, pancreatitis,

trombosis, hemorragia • Se puede administrar una dosis de prueba de 10-50 U En caso de hipersensibilidad a asparaginasa de E. coli natural: Se recomienda PEG-asparaginasa 2 500 U/m2/dosis única, i.v. durante 2 horas: En caso de hipersensibilidad a PEG-asparaginasa, se debe administrar Erwinia asparaginasa: 20 000 U/m2 i.m. cada dos días (sustituir dos dosis de E. coli por tres dosis de Erwinia asparaginasa).

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Versión nov. 2002

Observaciones:

____________________ __________________________________________________ ______________________________________ __________________________________


Reinducciones fase II/b Nombre:__________________________________________________________________________________


Peso: |__|__|__|.|__|kg Altura: |__|__|__|cm Superficie corporal: |__|.|__|__|m² Día 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

Fecha

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Ciclofosfamida 1.000 mg/m²/d, i.v. (1h) |__|__|__|__|mg

Citarabina 75 mg/m²/d, i.v. |__|__|__|mg

6-Tioguanina 60 mg/m²/d, v.o. |__|__|__| . |__|mg


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6.5.2. Fase II/b Requisitos para iniciar la fase II/b buen estado general sin infecciones agudas creatinina dentro de límites normales (corregida respecto a la edad) leucocitos ≥ 2 × 109/l granulocitos ≥ 0,5 × 109/l plaquetas ≥ 50 × 109/l Directrices terapéuticas durante la fase II/b Los requisitos para iniciar un bloque de citarabina son: leucocitos ≥ 0,5 × 109/l plaquetas ≥ 30 × 109/l Si es posible, no se deben interrumpir los bloques de citarabina. No obstante, si hay que posponer o interrumpir un bloque de citarabina, también se debe suspender la 6-tioguanina. Las dosis omitidas de 6-tioguanina se deben administrar hasta alcanzar la dosis acumulada prevista de 840 mg/m2. Ciclofosfamida 1 000 mg/m²/d, i.v. durante 1 hora, día 36

• Toxicidad principal: cistitis hemorrágica, supresión del mielon

• Hidratación y profilaxis de la cistitis hemorrágica: 3 000 ml/m2 de líquido/24 h MESNA (Uromitexan®) 400 mg/m2 i.v., antes y 4 y 8 horas después del comienzo de la infusión de ciclofosfamida Furosemida 0,5 mg/kg, i.v., 6 y 12 horas después de la ciclofosfamida, si es necesario • comprobar el balance de líquidos

Citarabina 75 mg/m²/d, i.v. (en dos bloques durante 4 días cada uno) • días 38, 39, 40, 41 • días 45, 46, 47, 48

6-Tioguanina 60 mg/m²/d, v.o., días 36 - 49, en total 14 días Administración: en ayunas, por la noche, sin leche


En una dosis ajustada por la edad, al mismo tiempo que la primera dosis de citarabina en el bloque 1 (día 38) y el bloque 2 (día 45) Edad Metotrexato intrat (mg) <1 año 6 1 - ≤ 2 años 8 2 - ≤ 3 años 10 ≥ 3 años 12


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6.6. Tratamiento de mantenimiento El tratamiento de mantenimiento se inicia para los pacientes con enfermedad en estadio I o II 2 semanas después de finalizar el protocolo de reinducción II. Los pacientes reciben tratamiento de mantenimiento hasta 24 meses en total calculados a partir del primer día de la prefase de citorreducción. Requisitos para iniciar el tratamiento de mantenimiento Ausencia de enfermedad progresiva buen estado general sin infecciones agudas leucocitos ≥ 1 × 109/l granulocitos ≥ 0,2 × 109/l plaquetas ≥ 50 × 109/l (tendencia creciente) 6.6.1. Control del tratamiento 6-Mercaptopurina 50 mg/m2/d, v.o., una vez al día

Administración: en ayunas, por la noche, sin leche Metotrexato 20 mg/m2, v.o., una vez a la semana

Administración: por la noche, sin leche • Hemograma completo una vez a la semana • Los leucocitos determinan el control del tratamiento • Directrices para calcular la dosis Leucocitos x 109/l % de dosis de 6-mercaptopurina/metotrexato < 1 0 1 – 2 50 2 – 3 100 > 3 up to 150 Linfocitos < 0.3 50 Profilaxis de Pneumocystis carinii con trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMZ): 5 mg/kg/d TMP, v.o. en dos dosis únicas durante dos días seguidos, por ejemplo, en el fin de semana, con el máximo intervalo posible hasta la dosis de metotrexato 6.6.2. Interrupción del tratamiento de mantenimiento El tratamiento de mantenimiento se debe interrumpir en caso de: • Infecciones • Toxicidad hepática de grado 3: bilirrubina > 3 × límite superior de la normalidad • Diarrea crónica • Alteraciones pulmonares radiológicas (neumonitis por metotrexato) 6.7. Radioterapia 6.7.1. Radiación craneal Indicación para la radiación craneal y dosis La radiación craneal se aplica sólo a los pacientes con enfermedad inicial en el SNC. Para los criterios de positividad en el SNC, véase el capítulo 4.2.2. página 13. Los pacientes con positividad en el SNC reciben radiación craneal en una dosis proporcional a la edad.

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Edad < 1 año ≥ 1 y < 2 años ≥ 2 años dosis de radiación craneal

ausencia de radiación craneal

12 Gy 18 Gy

Nota: los niños menores de un año no deben recibir radiación craneal, aunque padezcan enfermedad inicial en el SNC. Cronología de la radiación La radiación craneal se puede administrar justo después de la reinducción, siempre que el paciente se encuentre en un buen estado clínico. Al principio de la radiación craneal no debe haber signos de trastorno del sistema nervioso central. Técnica de la radioterapia La radiación craneal se aplica con un acelerador lineal o un aparato de telecobalto-60 de alto voltaje. Hay que procurar una reproducibilidad exacta de la aplicación diaria, por ejemplo, con una técnica de máscara. La radiación del SNC debe abarcar todo el neurocráneo, incluidas las dos primeras vértebras cervicales (C1 y C2), el espacio retrobulbar y toda la base del cráneo, la fosa craneal media inclusive. Esto implica el uso de pantallas individuales y la realización de un disparo de verificación de campo. La distribución de la dosis durante la radioterapia debe ser homogénea. Hay que irradiar todos los campos en cada aplicación. La dosis única diaria es de 1,5 Gy. Esta se administra en cinco aplicaciones a la semana hasta que se administra la dosis total. En el caso de los niños de uno a dos años de edad, cabe considerar una radiación hiperfraccionada (2 × 0,8 Gy o 2 × 1.0 Gy). Se recomienda la dexametasona (15 mg/m2/d) para las cefaleas inducidas por la radiación. 6.7.2. Radiación testicular La radiación testicular se administra sólo a pacientes con tejido linfomatoso vital detectado mediante biopsia después de la quimioterapia (véase el capítulo 5.3., página 15). Hay que aplicar una dosis total de 20 Gy en dosis diarias únicas de 2,0 Gy cinco veces a la semana. Se recomienda utilizar electrones rápidos de una energía que tenga en cuenta el tamaño y la localización de los testículos. La radiación testicular se puede aplicar después del diagnóstico de tejido linfomatoso vital.

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7. Fármacos Este capítulo expone los efectos secundarios específicos más importantes de principios activos. Dichos efectos están relacionados con la dosis administrada en el protocolo y son conformes al conocimiento y la experiencia actuales. La lista también incluye interacciones importantes de estos medicamentos con otros fármacos, que pueden aumentar o disminuir el efecto del fármaco. Se trata sólo de directrices y el médico encargado del tratamiento tiene la responsabilidad de conocer en detalle el perfil de toxicidad completo de cada uno de los medicamentos. A continuación, sólo se señalan algunas de las posibles interacciones. Los datos sobre estabilidad de los fármacos se basan en la información de los fabricantes, pero en algunos casos esto se sobrepasa siempre que el fármaco se prepare en condiciones estrictamente asépticas. El médico encargado del tratamiento es responsable del todas las sustancias administradas. Asparaginasa (KYOWA®) Formulación 10 000 U para reconstitución. Conservación A temperatura ambiente. Estabilidad 2 años. Solución reconstituida 6 horas. Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Interacción Potenciación de los efectos de la vincristina. Toxicidad Alergia, hiperglucemia, pancreatitis, trombosis, hemorragia,

toxicidad hepática, diarrea, encefalopatía, alteraciones del EEG, trastorno de la vigilancia, defectos renales, hipotiroidismo pasajero e hipoparatiroidismo.

Dosis de prueba: se recomienda una dosis de prueba de 10-50 U. Ciclofosfamida Formulación Viales de 100 mg, 200 mg, 500 mg y 1 g vials para reconstitución. Conservación A temperatura ambiente. Estabilidad Los viales no reconstituidos son estables durante cinco años a

temperatura ambiente. Una solución de ciclofosfamida parece químicamente estable durante al menos 28 días cuando se conserva a 4°C. La solución reconstituida (20 mg/ml) se debe utilizar en un plazo de 8 horas cuando se conserva a temperatura ambiente.

Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Interacción Ciclofosfamida más anfotericina B: hipotensión, broncospasmo

Ciclofosfamida más insulina: potenciación de los efectos de la insulina

Ciclofosfamida más narcóticos: potenciación de los efectos de los narcóticos

Toxicidad Cistitis hemorrágica, mielodepresión, náuseas, vómitos, alopecia, retención de líquidos, defectos renales, esterilidad, segundas neoplasias malignas como leucemia o cáncer de vejiga, cardiotoxicidad, disgeusia, SIHAD, anafilaxia.

Citarabina Formulación Viales con polvo liofilizado de 100 mg de citarabina. Se dispone de

otros preparados. ARA-cell®: solución con 20 mg/ml, 50 mg/ml, 100 mg/ml.

Conservación A temperatura ambiente. Estabilidad Alexan® es estable durante tres años por debajo de 15°C. Los viales

de Cytosar/ARA-cell® son estables durante tres años a temperatura

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ambiente. La solución reconstituida (dextrosa al 5% o solución salina al 0,9%) y es estable durante 7 días.

Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Toxicidad Supresión de la médula ósea, infiltración de las mucosas, náuseas,

vómitos, ulceración bucal, fiebre, artralgias, diarrea, ulceración hemorragia, alopecia y síndrome pseudogripal. En dosis superiores (3 000 mg/m2) se puede producir toxicidad cerebelosa. También puede ser más grave la toxicidad digestiva, con diarrea, mucositis y vómitos. La toxicidad pulmonar es poco frecuente, pero puede haber disnea sin explicación. La conjuntivitis puede ser molesta, pero se puede evitar con el uso regular de colirios de prednisolona.

Daunorubicina Formulación Viales con 20 mg en polvo. Conservación Temperatura ambiente. Estabilidad El polvo, tres años a temperatura ambiente. La solución

reconstituida es estable durante 24 horas a temperatura ambiente y durante 48 horas en un frigorífico. ¡Hay que proteger de la luz a las soluciones durante el almacenamiento!

Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Interacción Disminución de los efectos de algunos antibióticos. Toxicidad Cardiotoxicidad aguda y crónica con miocardiopatía, necrosis local

si hay extravasación, supresión de la médula ósea, ulceración de las mucosas, náuseas, vómitos y alopecia.

Dexametasona Formulación Comprimidos de 5 mg. También se dispone de un preparado

intravenoso. Conservación Temperatura ambiente. Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Toxicidad Obesidad, hirsutismo, retención de sal y de líquidos, hipertensión,

irritabilidad, glucosuria e hiperglucemia, pancreatitis, crisis comiciales e inestabilidad mental.

Doxorubicina Formulación Viales con 10 mg o 50 mg en solución (2 mg/ml). Viales con 10 mg, 50 mg y 150 mg en polvo. Conservación Solución a 2-8°C en el frigorífico. El polvo se puede conservar a temperatura ambiente. Estabilidad El polvo, 4 años a temperatura ambiente. La solución, 18 meses en

el frigorífico. La solución reconstituida (100 µg/ml) en dextrosa al 5% o solución salina al 0,9% es estable durante 24 horas a temperatura ambiente y durante 48 horas cuando se conserva en el frigorífico a 2-8°C, pero siempre que se manipule en condiciones asépticas es estable durante 28 días a 2-6°C en la nevera (protegida de la luz). Las soluciones se deben proteger de la luz durante la conservación y la administración a menos que la concentración sea > 500 µg/ml y se prepare recientemente. La fotodegradación puede ser importante en concentraciones inferiores a 100 µg/ml si la solución se expone a la luz.

Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. El fármaco se debe mezclar con dextrosa al 5%. Hay que evitar el

contacto prolongado con soluciones de pH alcalino, pues esto provoca la hidrólisis del fármaco. Por tanto, la doxorubicina se debe

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infundir a través de una luz distinta de las soluciones alcalinas tras la administración de metotrexato.

Interacción Doxorubicina más anfotericina B: potenciación de los efectos de doxorubicina.

Toxicidad Cardiotoxicidad aguda y crónica con miocardiopatía, necrosis local si hay extravasación, supresión de la médula ósea, ulceración de las mucosas, náuseas, vómitos y alopecia.

Ácido folínico Formulación Polvo liofilizado, 3 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg y 100 mg por vial.

Comprimidos de 5 mg, 10 mg, 15 mg y 25 mg. Conservación Temperatura ambiente. Reconstitución Reconstituir cada vial con agua estéril para inyectables, a fin de

conseguir una concentración final de 10 mg/ml. No se dispone de datos sobre la compatibilidad con KCl y la incompatibilidad con NaHCO3.

Estabilidad Se debe desechar la solución reconstituida después de 8 horas. Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Toxicidades Reacciones alérgicas (exantema, prurito y eritema). 6-Mercaptopurina Formulación Comprimidos de 50 mg. Conservación Temperatura ambiente. Estabilidad 5 años. Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Interacción Alopurinol: aumento de la biodisponibilidad. Toxicidad Mielodepresión, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea,

hepatotoxicidad, hiperuricemia con nefropatía, fiebre por fármacos, exantema, pancreatitis.

Metotrexato Formulación Viales mezclados preparados con las siguientes dosis: 2,5 mg en 1 ml 200 mg en 8 ml 5 mg en 2 ml 500 mg en 20 ml 25 mg en 1 ml 1 g en 40 ml 50 mg en 2 ml 5 g en 200 ml 100 mg en 4 ml 1 g en 10 ml y 5 g en 50 ml (hipertónica requiere dilución) Los viales contienen cloruro sódico e hidróxido sódico ajustados a

un pH de aprox. 8,5; no contiene conservantes. Conservación Temperatura ambiente. Estabilidad Solución de 25 mg/ml, 3 años, otras concentraciones, dos años a

temperatura ambiente. Los fabricantes no recomiendan volver a utilizar la inyección de metotrexato, pero siempre que se manipule en condiciones asépticas es estable durante 28 días a 2-6°C en el frigorífico (protegida de la luz). Las soluciones de 1-10 mg/ml en dextrosa al 5% o 1,25-12,5 mg/ml en solución salina al 0,9% son estables durante 28 días a 4°C en, por ejemplo, bolsas de PVC, PP, PE y poliisopreno.

Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Interacción Potenciación de los efectos del metotrexato:

antirreumáticos no esteroideos, algunos antibióticos, probenecida, fenitoína, barbitúricos, vitamina A y C, teofilina, asparaginasa (dudoso), salicilatos.

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Reducción de los efectos del metotrexato: ácido folínico, asparaginasa (dudoso), alopurinol, glucocorticoides,

bencilpenicilina, alcaloides de la vinca, infusión de timidilato. Toxicidad Neurotoxicidad, mucositis, disfunción hepática, depresión de la

médula ósea, insuficiencia renal, inflamación de las mucosas, ulceración y hemorragia. Además de los efectos secundarios asociados a este fármaco, los efectos de la administración intratecal consisten en cefalea, rigidez cervical, náuseas y vómitos, confusión y crisis comiciales.

PEG-asparaginasa Formulación 3 750 U/ml (concentración: 750 U/ml) Conservación 4 años en el frigorífico a 2-8°C. No agitar ni congelar (pérdida de

actividad). La solución reconstituida (100 ml de NaCl al 0,9% o dextrosa al 5%)

preparada en condiciones validadas y estrictamente asépticas es estable durante 4 horas a temperatura ambiente y durante hasta tres días cuando se conserva en la nevera (¡atención!: no se debe interrumpir el frío; manipulación más favorable: conservar durante hasta 4 horas a temperatura ambiente). No se debe utilizar la solución reconstituida si se conserva durante más de 48 horas a temperatura ambiente, si ésta turbia o ha precipitado.

Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Toxicidad Alergia, hiperglucemia, pancreatitis, trombosis, hemorragia,

toxicidad hepática, diarrea, encefalopatía, alteraciones en el EEG, trastorno de la vigilancia, defectos renales, hipotiroidismo transitorio e hipoparatiroidismo.

Prednisona Formulación Comprimidos de 1 mg, 5mg, 20 mg, 50 mg Conservación Temperatura ambiente. Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Toxicidad Obesidad, hirsutismo, retención de sal y de líquidos, hipertensión,

irritabilidad, glucosuria e hiperglucemia, pancreatitis, crisis comiciales e inestabilidad mental.

Tioguanina Formulación Comprimidos de 40 mg Conservación Temperatura ambiente. Estabilidad 5 años. Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Toxicidad Mielodepresión, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea,

hepatotoxicidad, hiperuricemia con nefropatía, fiebre por fármacos, exantema, pancreatitis.

Vincristina Formulación Viales con 1 mg, 2 mg, 5mg en solución (1 mg/ml). Conservación A 2-8°C en el frigorífico. Estabilidad 2 años. Administración Véase el capítulo 6, página 17 y siguientes. Toxicidad Neuropatía periférica, paresia, miopatía, fiebre, dolor neurálgico,

estreñimiento, íleo paralítico, síndrome de HAD inadecuada, convulsiones cerebrales, mielodepresión, alopecia, complicaciones cardiovasculares, fotosensibilización, cefalea, disfagia, poliuria,

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disuria, disfunción de pares craneales, raro: atrofia del nervio óptico con ceguera.

Fármacos intratecales Obsérvense los detalles del disolvente idóneo para el fármaco para uso intratecal. Metotrexato Formulación Viales mixtos preparados de 5 mg/2 ml o 25 mg/ml sin

conservante. Los viales contienen cloruro sódico e hidróxido sódico ajustados a

un pH de aprox. 8,5; no contienen conservantes. Conservación Temperatura ambiente. Estabilidad Solución de 25 mg/ml, 3 años, otras concentraciones, dos años a

temperatura ambiente. Administración La dosis depende de la edad. Véase el capítulo 6, página 17 y

siguientes Toxicidad Los efectos de la administración intratecal consisten en cefalea,

rigidez cervical, letargo, náuseas y vómitos, confusión y crisis comiciales.

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8. Tratamiento complementario El tratamiento complementario es primordialmente responsabilidad del médico encargado de la medicación. En este capítulo sólo se dan recomendaciones para el tratamiento de los pacientes en determinadas situaciones. 8.1. Síndrome de lisis celular aguda Cuando mueren las células linfomatosas, se liberan al menos cinco sustancias fundamentales, que se eliminan exclusivamente por los riñones: metabolitos de las purinas (xantina e hipoxantina), ácido úrico, potasio y fosfato. Si el producto supera su solubilidad, la xantina, la hipoxantina y el ácido úrico pueden cristalizar. Esto ocurre en los túbulos colectores y los túbulos renales. El fosfato puede precipitar con calcio como fosfato cálcico en los túbulos renales y en el tejido. Los resultados son oliguria/anuria, necrosis tisular e hipocalcemia. La solubilidad de la xantina y el ácido úrico es mucho mayor en un medio alcalino que en un medio ácido, pero un medio alcalino favorece la precipitación de fosfato con calcio. La hipoxantina también puede cristalizar a un pH > 7,5. Por tanto, la alcalinización de la orina puede favorecer la precipitación de productos de lisis celular. Si las concentraciones de ácido úrico, potasio, fosfato o creatinina ya están elevadas antes de iniciar el tratamiento citorreductor, hay que adoptar primero medidas para controlar estas sustancias antes de comenzar el tratamiento citorreductor activo. Sin embargo, el inicio de dicho tratamiento no se debe demorar mucho más de 24 horas. La medida más importante es el inicio y el mantenimiento de una diuresis elevada (100 - 250 ml/m2/h). Si esto funciona, son poco frecuentes los desequilibrios metabólicos que requieran intervención. Si, a pesar de una hidratación suficiente y de los diuréticos, no es posible comenzar ni mantener una diuresis satisfactoria, se debe instaurar una hemodiálisis precoz. Es probable que esta situación obedezca a infiltración directa de los riñones, obstrucción de las vías urinarias por compresión linfomatosa o una nefropatía establecida por urato-fosfato o fosfato cálcico, o una combinación de estas situaciones patológicas. La hiperpotasemia es la complicación inmediatamente de riesgo vital más frecuente del síndrome de lisis celular aguda. Si las concentraciones de potasio aumentan por encima de la normalidad o, en el caso de una hiperpotasemia existente, no descienden con rapidez después de adoptar medidas para prevenir el síndrome de lisis celular aguda, puede evolucionar un hiperpotasemia potencialmente mortal en unas horas. 8.1.1. Prevención del síndrome de lisis celular aguda • Hidratación: 3 000 – 5 000 ml/m2/d

(solución de NaCl al 0,45% en glucosa al 5%, i.v.) • Densidad relativa de la orina ≤ 1 010 • Equilibrio de líquidos: gasto = aporte – pérdidas insensibles • Medición del peso corporal dos veces al día • Para diuresis insuficiente: furosemida 1 - 10 mg/kg/d • Inicialmente, sin potasio extra en infusión; una ligera hipopotasemia no plantea

problemas • Rasburicase 0,2 mg/kg/d i.v. durante 30 minutos, mínimo durante 3-5 días,

dependiendo del tamaño del tumor. No es necesario alcalinizar la orina e incluso podría ser perjudicial, porque puede aumentar la precipitación de fosfato cálcico en los túbulos renales y en tejidos como el páncreas.

Si no se dispone de Rasburicase • Alopurinol 10 mg/kg/d v.o. en 2 - 3 dosis únicas durante 3 - 8 días • Alcalinización de la orina

NaHCO3 40 - 80 mmol/l añadido a la solución de infusión (o 100 - 200 mmol/m²/d en una infusión paralela)

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control del aporte de NaHCO3 según el pH urinario un pH óptimo es pH 7,0 densidad relativa de la orina ≤ 1 010

Controles de laboratorio: hemograma, Na, K, Cl, Ca, fosfato, ácido úrico, creatinina cada 12-24 horas o, si el resultado es anormal, incluso con más frecuencia 8.1.2. Hiperpotasemia Importante: hay que descartar primero una pseudohiperpotasemia por salida de los eritrocitos o los leucocitos durante o después del muestreo Potasio sérico Potasio

plasmático Alteraciones ECG

pseudohiperpotasemia aumentado normal ninguna hiperpotasemia real aumentado aumentado QRS ancho, T alta • potasio ≥ 6 mmol/l: preparar para hemodiálisis (o trasladar al paciente) • potasio ≥ 7 mmol/l: hemodiálisis inmediata si es técnicamente posible,

marcapasos transvenoso Medidas inmediatas: Medicación Dosis Precaución 1. Ácido poli(stirol,

divinilbenzol) sulfónico (Resonium A®)

0.5 - 1g/kg

2. glucosa i.v. + insulina soluble i.v.

1 g/kg + 0.3 U/kg, i.v. en ½ h

Esto provoca sólo la redistribución del K a intracelular, el K retrocede después de 2-4 horas. Por tanto, esta es sólo una medida temporal hasta que se inicia la hemodiálisis.

Si se producen ALTERACIONES en el ECG, además: 3. Gluconato cálcico al 10%

i.v. 0.5 - 1 -2 ml/kg lentamente

Bradicardia

4. NaHCO3 i.v. 2 mmol/kg 8.1.3. Hiperfosfatemia • Aumentar la administración de líquidos al nivel superior (a 5 000 ml/m2/24 h) • ¡pH urinario no > 7.0! • Suspender la nutrición enteral y la nutrición parenteral con el fin de reducir la

generación exógena y endógena de fosfato; alternativamente: hidróxido de aluminio 0,1 g/kg v.o. para fijar el fosfato en los alimentos

Problema Medida Precaución Fosfato > 10 mg/100 ml (5 mmol/l) o producto Ca x fosfato > 6,4 mmol/l

Hemodiálisis

Hipocalcemia con síntomas Gluconato cálcico al 10% 0,5 - 1 (- 2) ml/kg, i.v., lentamente

Bradicardia, monitorización ECG

8.1.4. Hipocalcemia • Corregir la hipocalcemia sólo cuando el fosfato sea normal o cuando surjan

síntomas de hipocalcemia (precaución: precipitación con fosfato) • Gluconato cálcico al 10%, 0,5 - 1 (- 2) ml/kg, lentamente i.v.

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(monitorización ECG, precaución: bradicardia) • ¡Comprobar la concentración de magnesio! • Hipomagnesemia: sulfato de magnesio 0,2 – 0,8 mval/kg i.v. 8.1.5. Oliguria/Anuria Definición Excreción de orina < 50 ml/m2/h a pesar de: Furosemida 10 mg/kg/d i.v. hidratación 130 - 200 ml/m2/h La definición a menudo utilizada de < 5 ml/m2/h no es útil en esta situación: la acumulación rápida de potasio no permite esperar hasta que se cumpla esta definición. Por tanto, resulta más útil determinar la diuresis en relación con el aporte. Diagnóstico Ecografía: * obstrucción de las vías urinarias * infiltración renal Bioquímica: * potasio * ácido úrico * fosfato * calcio Orina: * cristales de ácido úrico * cristales de fosfato cálcico Indicaciones para la hemodiálisis • potasio > 7 mmol/l o > 6 mmol/l y en aumento, pese al incremento de la

hidratación y los diuréticos • fosfato > 10 mg/100 ml (5 mmol/l) o producto Ca x P > 6,4 mmol/l • excreción de orina: < 50 ml/m2/1 h a pesar de furosemida 10 mg/kg/d i.v. y

aporte de líquidos 130 - 200 ml/m2/h • obstrucción importante o completa de las vías urinarias a ambos lados 8.2. Complicación del tratamiento con asparaginasa 8.2.1. Reacciones anafilácticas a asparaginasa de E. coli Se recomiendan dosis de prueba de 10-15 U (unidades) durante 15 minutos antes de iniciar la infusión completa. En caso de reacción de hipersensibilidad: Clemastinhidrogenofumarato 0.03 mg/kg, i.v. Metilprednisolona 2,5 mg/kg, i.v. En caso de reacción de hipersensibilidad a asparaginasa de E. coli, sustituirla por PEG-asparaginasa o Erwinia asparaginasa como se ha descrito en el capítulo 6.3.2., página 24. 8.2.2. Trastorno de la coagulación durante el tratamiento con asparaginasa La incidencia de complicaciones tromboembólicas o hemorragias en el protocolo parecido ascendió al 2,8%6. Se consideraron como causas factores de riesgo congénitos o asociados al tratamiento. Para la inducción (protocol I), la administración paralela de asparaginasa y glucocorticoides (carencia adquirida de proteína C/S y carencia de AT III), así como un catéter venoso central, parecen ser factores de riesgo significativos de complicaciones tromboembólicas. El máximo peligro parece radicar en un desequilibrio entre los sistemas pro y anticoagulación, y esto casi siempre se observa entre las administraciones tercera y octava de asparaginasa7,8.

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También se han descrito factores de riesgo congénitos: mutación del factor V (FV), mutación de G1691A, mutación de metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR-) mutación de protrombina G20210A, carencia congénita de proteína C, proteína S y AT III, así como incremento de lipoproteína(a)9. En los estudios de ALL-BFM 90/95 se analizó a 301 pacientes. De ellos, 55 presentaban al menos uno de los factores de riesgo congénitos. La mitad de estos 55 pacientes sufrió complicaciones tromboembólicas (p<0,0001). En esta publicación no se informó sobre la colocación de vías venosas centrales de estos niños10. Diagnóstico del trastorno de la coagulación durante el tratamiento con asparaginasa Se debe realizar un cribado inicial (antes de la hidratación y los esteroides) de cada paciente: TTPA, TP, fibrinógeno, dímero D, AT III, proteína S, proteína C, resistencia a APC (resistencia a la proteína C activada (APCR, mutación del factor V Leiden)), mutación de protrombina G20210A y lipoproteína (a), con el fin de descartar factores de riesgo congénitos de complicaciones tromboembólicas o hemorragia. Además, se recomiendan pruebas de coagulación con TTPA, TP, AT III, fibrinógeno y dímero D antes de cada administración de asparaginasa. Se debe excluir activamente la presencia de heparina contaminante en muestras extraídas de catéteres venosos centrales. Tratamiento de los trastornos de la coagulación durante el tratamiento con asparaginasa En estudios de ALL-BFM durante el tratamiento con asparaginasa/glucocorticoides en pacientes sin factores de riesgo congénitos se produjeron hemorragias en algunos casos. Por tanto, no se recomienda un protocolo de reposición empírica de factores de la coagulación. No se recomienda como procedimiento habitual un tratamiento sustitutivo profiláctico con proteínas anticoagulantes (p. ej., AT III) ni heparinización sin indicios de coagulación activada11. Si es posible, (p. ej., niños mayores) se debe implantar un catéter venoso central al principio de la fase I/b en el protocolo I. En caso de tendencia protrombótica congénita, aumenta significativamente el riesgo de complicaciones tromboembólicas. En caso de documentación de coagulación activada, se recomienda el tratamiento siguiente: Problema Tratamiento12,13 Disminución asincrónica clara de AT III en comparación con un incremento paralelo de fibrinógeno y dímero D

AT-III en infusión continua Dosis: AT IIIcalculado (80-100%) - AT IIIreal = U/kg

Hemorragia manifiesta Sustitución de factores específicos según los resultados de los análisis de coagulación

Hemorragia masiva coagulación intravascular diseminada (CID) sepsis

• Plasma fresco congelado (FFP) 20 - 30 ml/kg • AT-III en infusión continua Dosis: como antes • vitamina K adicional • si es necesario, heparina en dosis bajas (100-200

U/kg/d)

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8.3. Sustitución de hemoderivados La sustitución de hemoderivados se debe realizar según las normas locales/nacionales. Prevención de la enfermedad de injerto contra huésped: irradiación de todos los hemoderivados con un mínimo de 30 Gy. 8.4. Profilaxis y tratamiento de las infecciones El médico es el responsable de la profilaxis de las infecciones. Lo siguiente se debe considerar como una referencia general y no como unas directrices estrictas. En el momento del diagnóstico y antes de comenzar la quimioterapia, se deben efectuar las siguientes pruebas básicas: • Cultivos de sangre, heces, y líquidos de las cavidades corporales • Extensiones de lesiones cutáneas y lesiones mucosas • Título de anticuerpos: varicela-zoster, herpes simple, citomegalovirus, sarampión,

VEB (virus de Epstein-Barr), hepatitis A, B, C, VIH-1 (en algunos países se necesita la autorización del paciente/padres)

• Proteína C reactiva La profilaxis más importante contra las infecciones es un lavado minucioso de las manos antes y después de cada contacto con un paciente, así como una detallada educación de los pacientes y los padres sobre la neutropenia y el riesgo de infección. La administración de antibióticos no absorbibles para una descontaminación completa o selectiva del tubo digestivo puede seleccionar bacterias resistentes y todavía no se ha demostrado con claridad que sea eficaz14,15. La quimioprofilaxis antimicótica oral con suspensión de anfotericina B o fluconazol inhibe la colonización por la mayoría de las especies de Candida, pero no inhibe la incidencia de micosis sistémicas por Candida ni Aspergillus16. El estreñimiento y el íleo favorecen el crecimiento de bacterias y hongos en la luz intestinal y la invasión de la mucosa, sobre todo si se ha producido daño por citostáticos o infiltración. Por tanto, es importante la defecación diaria, por ejemplo, mediante la administración de lactulosa por vía oral. Si este tratamiento no da resultado, podrían estar indicados los laxantes estimulantes. Medicación Posología Fluconazol o: Anfotericina B

4 - 6 mg/kg/d, v.o. como dosis única Edad < 3 años 400 mg/d, v.o. en 4 dosis = 4 × 1ml Edad ≥ 3 años 800 mg/d, v.o. en 4 dosis = 4 × 2ml mantener la suspensión en la boca y luego ingerirla

Es necesaria la profilaxis de las infecciones desde el comienzo hasta aproximadamente cuatro semanas después del final del tratamiento intensivo. 8.4.1. Profilaxis de Pneumocystis carinii Todos los pacientes deben recibir profilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol (Cotrim) durante la fase completa de la quimioterapia para prevenir la neumonía por Pneumocystis carinii. En caso de intolerancia a TMP-SMZ, es posible utilizar alternativamente inhalación de pentamidina17.

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Medicación Posología TMP-SMZ o: Aerosol de pentamidina

5 mg TMP/kg/d, v.o. en dos dosis en dos días seguidos, por ejemplo, el fin de semana < 4 años: 150 mg/mes en 5 ml destilada inhalados durante 20-30 min ≥ 4 años: 300 mg/ mes en 5 ml de agua destilada inhalados durante 20-30 min

8.4.2. Neumonía por Pneumocystis carinii Medicación Posología TMP-SMZ i.v. en caso de intolerancia: Pentamidina i.v.

TMP 20 mg/SMZ 100 mg/kg/d i.v. en 4 dosis únicas 4 mg/kg/d, i.v. (durante 3 h)

8.4.3. Profilaxis para la exposición a la varicela Se debe evitar el contacto entre los pacientes con LNH durante la quimioterapia y las personas con varicela o varicela-zoster (¡hay que informar a los padres!). Si se produce la exposición, existe riesgo de contraer la enfermedad durante al menos 28 días, con independencia del estado serológico, aunque los pacientes seropositivos tienen un riesgo notablemente menor18. En los distintos casos, el grado de inmunodepresión en el momento de la exposición decide las medidas terapéuticas19-22. En general: Estado del paciente Recomendación Ha tenido varicela (antecedentes, cicatrices, título)

Observación

No ha tenido varicela todavía ± inmunodepresión grave

Aciclovir 80 mg/kg/d, v.o. en cuatro dosis únicas durante 14-28 d o hiperinmunoglobulina contra la varicela-zoster en las 48 horas siguientes a la exposición

Aparición de varicela Véase más abajo: varicelas, herpes zoster (enfermedad manifestada), capítulo 8.4.4., página 50.

La inmunización activa de personas de contacto contra la varicela (si no han tenido exposición natural) puede reducir el riesgo de varicela del paciente. 8.4.4. Varicela, herpes zoster y herpes simple

(enfermedad manifestada) Medicación Posología Aciclovir i.v. 1 500 mg/m2/d, i.v. (durante 1 h) en tres dosis únicas hasta que se

hayan secado todas las lesiones (mínimo 5 días) 8.4.5. Fiebre con neutropenia Definición • Temperatura bucal/rectal ≥ 38,5°C • Neutrófilos < 0,5 x 109/l Diagnóstico Realización/cumplementación de pruebas con arreglo a la situación clínica • Cultivos: sangre (todos los catéteres), heces (incluida la toxina de Clostridium

difficile), orina

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• Extensiones de faringe, lesiones cutáneas mucosas, ano • Radiografía de tórax si hay síntomas pulmonares • Si las radiografías de los pulmones son anormales y el paciente no responde al

tratamiento antibiótico, se recomienda un lavado bronquial diagnóstico • Ecografía abdominal Tratamiento Tratamiento antibiótico de amplio espectro: El tratamiento antibiótico se debe adaptar a la situación de cada paciente y al espectro bacteriano de cada clínica. • Hay que comenzar con una combinación activa contra bacterias grampositivas y

gramnegativas • Si se saben o se sospechan especies de Staphylococcus aureus /Staphylococcus

mitis resistentes a los betalactámicos u otras bacterias grampositivas virulentas (mucositis, catéteres, síntomas abdominales: tratamiento inicial adicional con vancomicina 40 mg/kg/d en 4 dosis únicas

• Ampliación del tratamiento antibiótico si la fiebre no disminuye después de 2-3 días • Si la fiebre persiste > 5-7 d, o reaparece después de antibióticos i.v.: tratamiento

i.v. adicional con anfotericina B • Para una presunta infección por anaerobios: añadir clindamicina/metronidazol • Se mantienen los antibióticos hasta que los granulocitos > 0,5 × 109/l, ¡incluso

aunque no se localice ningún foco explícito de infección!. 8.4.6. Infección fúngica general (invasiva) En caso de sospecha fundada o prueba de infección fúngica general: Medicación Posología Anfotericina B Inicialmente 0,1 – 0,25 mg/kg/d

aumentar a máx. 1 (-1,5) mg/kg/d, i.v. (4h) • sin contacto con NaCl • intervalo mínimo hasta la transfusión de granulocitos 8-10 h • precaución: hipopotasemia, hiponatremia

Alternativamente o en caso de nefrotoxicidad previa/ de desarrollo reciente: Medicación Posología Anfotericina B liposómica

1 -3 - (6) mg/kg/d, i.v. (4h)

8.4.7. Infección sistémica grave por citomegalovirus (CMV) (neumonitis por CMV) Medicación Posología Ganciclovir i.v. 10 mg/kg/d, i.v. (1h) en 2 dosis 8.5. Profilaxis de la osteoporosis: bisfosfonatos Un problema frecuente de los supervivientes a largo plazo después del tratamiento del LNH es la disminución de la densidad ósea, a saber, osteoporosis en comparación con grupos de control sanos23. Existe controversia sobre la administración de bisfosfonatos a estos pacientes. La práctica pediátrica actual limitar el uso de estos fármacos a la hipercalcemia, la osteogénesis imperfecta y la osteoporosis idiopática y en algunos casos recomendados24-26.

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Sin embargo, hay pocos informes sobre los efectos a largo plazo de este tratamiento y no se han realizado buenos estudios acerca de los efectos a corto y largo plazo27,28. Los efectos secundarios del tratamiento administrado por vía intravenosa son síntomas gripales, hipocalcemia e insuficiencia renal aguda y en casos individuales. Considerando estos efectos secundarios hasta la fecha, no se puede recomendar una indicación general para el uso de bisfosfonatos después del tratamiento del LNH en adolescentes. 8.6. Profilaxis de la gastritis Con el tratamiento con prednisona o dexametasona existe el riesgo de úlcera gástrica o duodenal. Recomendación para la profilaxis: Medicación Posología Ranitidina i.v. 2 mg/kg/d, i.v. in en dos dosis únicas o 4 mg/kg/d, v.o. en

dos dosis únicas; reducción de la dosis en caso de FG limitada

En caso de dolor abdominal persistente: Omeprazol i.v. 0,25 mg/kg/d, i.v. en una dosis o 0,5-1 mg/kg/d, v.o. en 2

dosis. 8.7. Extravasación de los fármacos administrados Medidas generales • Interrumpir la inyección, dejar el catéter venoso y renovar el sistema • Aspirar y desechar 3-5 ml de sangre para eliminar restos del citostático • Intentar aspirar el contenido de todas las ampollas con una aguja fina y retirar el

catéter venoso (vincristina: dejar el catéter venoso y utilizarlo para la aplicación de partes de hialuronidasa)

• Aplicación local del antídoto recomendado, véase la tabla siguiente • Observar y documentar el proceso • En caso de necrosis a pesar de las medidas locales (a menudo, un signo precoz

es la ausencia del enrojecimiento fisiológico de la piel): consulta temprana a un cirujano plástico y consideración de una revisión quirúrgica precoz de la necrosis y la zona circundante inflamada29.

Inyección paravenosa

Medida

Antraciclina Enfriamiento Dimetilsulfóxido (DMSO al 99%)

Aplicación de hielo 15 minutos cada vez, 4-6 horas al día durante unos días (precaución: congelación) Opcional: aplicación cuidadosa de 4 gotas en una zona de 10 cm² (secar al aire, sin vendaje)30

Vincristina ¡No enfriar!

Hialuronidasa (diluida en NaCl l 0,9%)

150-900 U s.c./intracutáneas en la localización de la inyección/infusión paravenosa

8.8. Trombosis del seno sagital En los niños con o sin factores de riesgo protrombóticos existe un mayor riesgo de trombosis del seno sagital durante el tratamiento del LNH. Durante el tratamiento de la semejante LLA, el riesgo de los niños con tendencia trombófila hereditaria es del 20% aproximadamente, mientras que los niños sin un factor de riesgo protrombótico

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detectable tienen un riesgo del 2,2%31. La trombosis del seno sagital se produjo especialmente durante el protocolo de inducción I (14 de 17 trombosis), en comparación con el protocolo de reinducción II (3 de 17 trombosis del seno dural). Sin embargo, en este estudio, se hizo caso omiso del catéter venoso central como importante factor de riesgo protrombótico. La trombosis del seno sagital se puede diagnosticar mediante RM o TC tras la inyección de contraste intravenoso32. Por lo que se refiere al tratamiento de la trombosis del seno sagital, no hay estudios aleatorizados con pacientes pediátricos ni existen recomendaciones terapéuticas basadas en la evidencia. En un estudio aleatorizado de 20 pacientes adultos con trombosis del seno sagital se examinó la aplicación de heparina en comparación con un placebo. En el grupo de heparina se observó un efecto beneficioso significativo en la supervivencia y la recuperación clínica completa33. En un estudio piloto no aleatorizado canadiense de 30 niños con trombosis del seno sagital, pareció que la heparina de bajo peso molecular fue tan eficaz como la heparina convencional. En este estudio se preconizó la realización de un estudio multicéntrico y para evaluar la necesidad y el modo de aplicación de la heparina34. En relación con estos aspectos, no se puede recomendar todavía un procedimiento de referencia para los niños con trombosis del seno sagital. La anticoagulación parece estar justificada a tenor de los datos de los estudios en pacientes adultos.

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9. Enfermedad progresiva Se sospecha progresión de la enfermedad en caso de: • Se diagnostica progresión en la médula ósea en caso de > 25 % de linfoblastos en

la médula ósea. si se ha diagnosticado progresión de la enfermedad mediante biopsia, se considerará afectada la MO si contiene ≥ 5% de linfoblastos.

• Se diagnostica progresión en el SNC si hay células linfomatosas en el SNC y células ≥ 5 µl o en caso de (re)aparición de un tumor intracerebral.

• Aparición de nuevas manifestaciones • Manifestaciones locales: reaparición o aumento de tamaño de restos • Aumento de volumen de los testículos Si aumenta el diámetro de una masa residual que no es obviamente una progresión, se recomienda repetir la exploración en un plazo breve. El diagnóstico de enfermedad progresiva se debe confirmar mediante biopsia y examen histológico, excepto si se puede establecer con un procedimiento más simple, por ejemplo, examen de la médula ósea. En caso de enfermedad progresiva, hay que repetir los procedimientos de estadificación y diagnósticos iniciales.

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10. Estudios de seguimiento del estado de enfermedad Se realizan estudios de seguimiento sistemáticos para supervisar y documentar el estado de la enfermedad. Los métodos de imagen y los estudios de seguimiento dependen de la localización. Localización Método para los estudios de seguimiento tumor mediastínico, pulmón radiografía cráneo, encéfalo, médula espinal síntomas clínicos: RM ganglios periféricos exploración física, ecografía zonas abdominales ecografía, si es dudosa: TC o RM hueso clínicos, si hay síntomas: radiografía, RM tejido blando exploración física, ecografía, RM piel exploración física testículos exploración física Momentos de los estudios de seguimiento del estado de enfermedad Momento Manifestaciones

locales estudios de imagen apropiados como se ha descrito antes

MO LCR con cada tratamiento intratecal

Día 33 de inducción x si hay positividad inicial

X

Antes del protocolo M

x con tratamiento intratecal

Antes de la reinducción (solo estadio III y IV)


Antes del mantenimiento


Durante el mantenimiento en el primer año

cada 4 semanas

Durante el mantenimiento en el segundo año

cada 8 semanas

3er año cada seis meses o si hay progresión

4o año una vez al año o si se sospecha suspected

Más tarde si se sospecha progresión

solo si se sospecha progresión

sólo si se sospecha progresión

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11. Vigilancia de los efectos tardíos Ecocardiografía • Se deben realizar ecocardiografías tres meses después de comenzar el

tratamiento de mantenimiento y luego todos los años. Evaluación renal • Después de finalizar el tratamiento, se debe comprobar la función renal

(aclaramiento de creatinina, fracción de reabsorción de Na) cada seis meses durante los dos primeros años y luego una vez al año.

Concentraciones de FSH y LH • Adolescentes: se deben determinar las concentraciones de FSH y LH al finalizar la

pubertad y se debe investigar cualquier anomalía. Osteonecrosis • En caso de dolor óseo, se debe considerar y descartar osteonecrosis. El método

diagnóstico es la RM. Según la práctica local, se pueden efectuar más exploraciones.

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13. Índice de abreviaturas AAG acontecimientos adversos graves ADN ácido desoxirribonucleico AIEOP Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica APC proteína C activada APCR resistencia a la proteína C activada, mutación del factor V Leiden ARN ácido ribonucleico AT-III antitrombina III AUT Austria B-ALL leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B BFM Berlin-Frankfurt-Münster B-NHL linfoma no hodgkiniano de linfocitos B BPC buena práctica clínica Ca calcio CG cardiograma CGH hibridación genómica comparativa CID coagulación intravascular diseminada CMV citomegalovirus CoALL Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic d día DCLSG Dutch Childhood Leukemia Study Group DE desviación estándar DMC Comité de vigilancia y seguridad de los datos ECG electrocardiograma ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EDTA ácido etilendiaminotetracético EFI intervalo sin acontecimientos EFS supervivencia sin acontecimientos EFSC supervivencia sin acontecimientos condicional EGIL European Group for Immunophenotyping of Leukemias EICH enfermedad injerto contra huésped EMD enfermedad mínimamente diseminada EORTC European Organisation for research and treatment of cancer ERM enfermedad residual mínima F fosfato FA fracción de acortamiento FAB francesa-norteamericana-británica (clasificación citomorfológica) FACS clasificador de células activado por fluorescencia FE fracción de eyección FFP plasma fresco congelado FSH hormona estimulante de los folículos FG filtración glomerular GER Alemania Glc glucosa GOT transaminasa glutámico-oxaloacética GPOH Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie GPT transaminasa glutámico-pirúvica Gy gray h hora IC intervalo de confianza ICC insuficiencia cardíaca congestiva i.m. intramuscular intrat intratecal i.v. intravenoso

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kg kilogramo LCR líquido cefalorraquídeo LDH lactato deshidrogenasa leukemia LH luteinising hormone LIN límite inferior de la normalidad LLA leucemia linfoblástica aguda LLB linfoma linfoblástico LNH linfoma no hodgkiniano LNH-NB linfoma no hodgkiniano no B LSN límite superior de la normalidad mg miligramo ml mililitro MO médula ósea MTHFR metilenotetrahidrofolatoreductasa N número Na sodium NCI-CTC criterios de toxicidad comunes del Instituto Nacional del Cáncer NOPHO Nordic Society of Pediatric Haematology and Oncology NPT nutrición parenteral total pB-LBL linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores pcs pacientes pEFS probabilidad de supervivencia sin acontecimientos PL punción lumbar PMO punción de la médula ósea pOS probabilidad de supervivencia global PPLLSG Polish Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group PRED Prednisona, Prednisolona RM resonancia magnética RTC radioterapia craneal RTL radioterapia local s.c. subcutáneo SC superficie corporal SELDI desorción/ionización con láser potenciada de superficie SFOP Société Française d’Oncologie Pédiatrique SG supervivencia global SGOT transaminasa glutámico-oxaloacetica sérica SGPT transaminasa glutámico-pirúvica sérica SIHAD síndrome de hormona antidiurética inadecuada SNC sistema nervioso central STIKO Ständige Impfkomission T-LBL linfoma linfoblástico de linfocitos T TC tomografía computarizada TPM-SMZ trimetoprima-sulfametoxazol (Cotrim) TPMT Tiopurinmetiltransferasa TTP tiempo de tromboplastina parcial U unidades UKCCSG United Kingdom Children Cancer Study Group VEB virus de Epstein-Barr VIH virus de la inmunodeficiencia humana. v.o. vía oral

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14. Esquema terapéutico de metotrexato en dosis altas

Esquema terapéutico de metotrexato en dosis altas El protocolo M comienza 2 semanas después de finalizar el protocolo I y se compone de 6-MP durante 56 días y 4 ciclos de MTX en dosis altas (5g/m2 como infusión de 24 horas en los días 8, 22, 36 y 50).

Nombre: __________________________________ Fecha de nacimiento: _______________

Peso: ______________kg Altura: ___________cm BSA: ________________

Requisitos: Buen estado general sin infecciones graves, función renal dentro de los límites de la normalidad para la edad, GOT/GPT ≤ 5 × LSN, bilirrubina normal, leucocitos ≥ 1,5 109/l, plaquetas ≥ 50 × 109/l Control del tratamiento: A causa de las interacciones en el metabolismo de MTX, no se debe administrar trimetoprima-sulfametoxazol durante al menos 6 días antes de iniciar el tratamiento con MTX y se debe reanudar sólo después de finalizar dicho tratamiento. Días 1 - 56 ______ mg 6-Mercaptopurina v.o. (25 mg/m2/d), por la noche (_______-_______) (1 comp. Puri-Nethol contiene 50 mg)

_______ mg/d × 56 d = _______mg dosis acumulada _______ mg dosis acumulada: 50 mg = _______ comp. Puri-Nethol distribuido durante 56 días

Esquema terapéutico de metotrexato en dosis altas: Día 1 Prehidratación (_______) _______ ml NaHCO3 8,4% (2 ml/kg) en _______ ml de agua destilada (2 ml/kg) infusión durante 1 h, luego 500 ml NaCl 0,45%:Gluc 5% + 40 ml NaHCO3 8,4% + 10 ml KCl 7,45% durante al menos 2 horas, con objeto de alcanzar un pH urinario=7 y una diuresis=100 ml/m²/h Día 1 (1400 h) si el pH urinario > 7,0 (_______) ______ mg metotrexato 500 mg/m2 inicialmente como una infusión durante 30 min ______ mg metotrexato 4,5 g/m2 como una infusión durante 23 1/2 horas

+ ______ ml NaCl 0,45%:Gluc 5% (3 000 ml/m2/d) + ______ ml NaHCO3 8,4% (180 ml/m2/d) + ______ ml KCl 7,45% (90 ml/m2/d)

______ ml/h Día 1 (1600 h) _______ metotrexato intratecal en dosis adaptada a la edad: ¡LP! 2 horas después de iniciar el MTX, años: <1 <2 <3 ≥3 Dosis (mg intrat): 6 8 10 12

(decúbito prono con la cabeza baja durante 2 horas) Días 1-3 Balance de líquidos cada 12 horas, pH urinario (tiras) en cada micción (_______-_______) si el pH urinario < 7,0

_______ NaHCO3 8,4% (2 ml/kg) en _______ agua destilada (2 ml/kg) como infusión durante 30 min.

si el aporte > gasto + 400 ml/m2/12 h:_______ Furosemida i.v. (0,5 mg/kg, maximum 20 mg dosis única) Días 2+3 Hidratación (_______-_______) _______ ml NaCl 0,45%:Gluc 5% (3 000 ml/m2/d) _______ ml NaHCO3 8,4% (180 ml/m2/d) _______ ml KCl 7,45% (90 ml/m2/d) Días 2+3 Rescate con ácido folínico (leucovorina) (_______-_______) _______ mg LCV i.v. (15 mg/m2/SD) a a las 42,48 y 54 horas

determinación de la concentración de MTX: 24, 42 y 48 horas después infusión de MTX si MTX24 > 150 µmol/l, MTX42 > 1 µmol/l o MTX48 > 0,4 µmol/l luego diuresis forzada,

concentraciones de MTX cada 6 horas y LCV como se describe a continuación Tratamiento complementario: Amphomoronal: ___________________ Fecha: _____________________ TMP-SMZ: _________________

Colistina: __________________ Firma 1: ________________ Firma 2: _______________

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15. Índice A Ácido folínico .................................................................................................................... Afectación ósea ................................................................................................................ Alteración respiratoria....................................................................................................... Anuria ............................................................................................................................... Asparaginasa.................................................................................................................... B Bisfosfonatos .................................................................................................................... BSA................................................................................................................................... C Cálculo de la dosis............................................................................................................ Ciclofosfamida .................................................................................................................. Cirugía .............................................................................................................................. Citarabina ......................................................................................................................... Citomegalovirus ................................................................................................................ Citomorfología .................................................................................................................. Clasificación inmunológica ............................................................................................... Complicación del tratamiento con asparaginasa .............................................................. Craneal, radiación............................................................................................................. Cronología de la radiación................................................................................................ D Daunorubicina................................................................................................................... Dexametasona.................................................................................................................. Diagnóstico....................................................................................................................... Doxorubicina..................................................................................................................... E ECG, alteraciones............................................................................................................. Ecocardiografía................................................................................................................. Efectos secundarios ......................................................................................................... Efectos tardíos.................................................................................................................. Enfermedad progresiva .................................................................................................... Erwinia aparaginasa ......................................................................................................... Estadificación inicial.......................................................................................................... Estadio I, II, enfermedad en.............................................................................................. Estadio III, IV, enfermedad en .......................................................................................... Estado funcional ............................................................................................................... F Falta de respuesta ............................................................................................................ Fármacos.......................................................................................................................... Fase de inducción I/b........................................................................................................ Fiebre con neutropenia..................................................................................................... FSH y LH, concentraciones de ......................................................................................... Fúngica, infección............................................................................................................. G Gastritis, profilaxis de .......................................................................................................


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H Hemoderivados, sustitución.............................................................................................. Hemodiálisis ..................................................................................................................... Hemólisis .......................................................................................................................... Herpes simple................................................................................................................... Herpes zoster ................................................................................................................... Hidratación........................................................................................................................ Hiperfosfatemia................................................................................................................. Hiperpotasemia................................................................................................................. Hipocalcemia .................................................................................................................... Hipopotasemia.................................................................................................................. I Infiltración renal ................................................................................................................ Intratecal ........................................................................................................................... Intratecales, fármacos ...................................................................................................... Inyección paravenosa....................................................................................................... K Karnofsky.......................................................................................................................... L Leucemia linfoblástica aguda ........................................................................................... Linfocitos B precursores, estirpe ...................................................................................... Linfocitos T, estirpe........................................................................................................... Linfoma epidural ............................................................................................................... Linfoma paraespinal ......................................................................................................... M Material en fresco ............................................................................................................. Mediastínica, afectación ................................................................................................... Mediastínico, tumor .......................................................................................................... Médula ósea, afectación................................................................................................... 6-Mercaptopurina.............................................................................................................. Metotrexato....................................................................................................................... Metotrexato en dosis altas................................................................................................ O Observación de la extensión del tumor ............................................................................ Oliguria ............................................................................................................................. Oliguria/Anuria .................................................................................................................. Osteonecrosis................................................................................................................... Osteoporosis..................................................................................................................... P Paraplejía.......................................................................................................................... Parálisis de pares craneales............................................................................................. PEG-asparaginasa ........................................................................................................... Plan terapéutico................................................................................................................ Pneumocystis carinii ......................................................................................................... Potasio.............................................................................................................................. Prednisona........................................................................................................................ Prefase citorreductora ...................................................................................................... Protocolo de inducción I ................................................................................................... Protocolo de reinducción II ...............................................................................................


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Protocolo M....................................................................................................................... Profilaxis de las infecciones.............................................................................................. Pulmonar, afectación........................................................................................................ Punción biópsica............................................................................................................... Punción lumbar traumática ............................................................................................... R Radiación local ................................................................................................................. Radioterapia, técnica........................................................................................................ Rasburicase...................................................................................................................... Rasburicase disponible..................................................................................................... Reacciones anafilácticas a asparaginasa......................................................................... Regresión incompleta del tumor ....................................................................................... Renal, evaluación ............................................................................................................. S Síndrome de lisis celular aguda........................................................................................ Sistema de estadificación ................................................................................................. SNC, afectación................................................................................................................ SNC, afectación inicial...................................................................................................... St. Jude, clasificación de .................................................................................................. T Testicular, afectación........................................................................................................ Tioguanina........................................................................................................................ Tratamiento de mantenimiento ......................................................................................... Trimetoprima-sulfametoxazol ........................................................................................... Trombosis ......................................................................................................................... Trombosis del seno dural ................................................................................................. U Urgencia, situaciones de .................................................................................................. V Varicela............................................................................................................................. Vincristina .........................................................................................................................

APÉNDICE I: HOJAS DE RECOGIDA DE DATOS

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