Estimating the Risks of Adverse Radiation Effects After...

1

Stereotactic radiosurgery (SRS) is an effective and less invasive management option for properly selected brain

arteriovenous malformations (AVM). The primary goal of SRS is total AVM nidus obliteration and elimination of future hemorrhage risk.1–3 Avoidance of treatment-related side effects is an important additional goal. Previous out-comes studies indicate that AVM radiosurgery may be asso-ciated with either transient or irreversible adverse radiation effects (ARE).4–10 After SRS, serial magnetic resonance imaging (MRI) studies indicate that as many as 30% of patients develop detectable imaging changes adjacent to the treatment volume.4–7 Symptomatic ARE develop in 3% to 11% of patients.1,2,5–7,11,12 Previous publications indicate that AVM anatomic location, nidus size, margin dose,1,5–7,11,12 and the brain volume included in 12 Gy are predictive of symp-tomatic ARE after AVM radiosurgery.4 The present study was designed to develop a mathematical risk model for AVM radiosurgery.

Methods and Materials

Patient PopulationWe performed a retrospective review of 918 patients with AVM who underwent single-stage SRS using the Leksell Gamma Knife (Elekta Instruments, Norcross, GA) at our center between 1987 and 2012. Follow-up data after repeat and staged SRS patients were excluded. We excluded 30 patients who died from hemorrhage within 2 years after SRS and 133 patients who were followed up <2 years despite our efforts to contact patients, families, and referring physicians. We identified a final data set of 755 patients with AVM with at least 2 years of imaging and clinical follow-up. The series included 387 male and 368 female patients. The median patient age was 35 years (range, 3–79 years). No patient underwent previous radiation therapy. Eighty-seven patients (12%) underwent SRS after incomplete resec-tion and 128 (17%) had previous embolization. AVMs were origi-nally diagnosed from imaging performed for brain hemorrhage (364 patients or 48%), seizures (165 patients or 22%), refractory headache (145 patients or 19%), or unrelated complaints (81 patients or 11%). The AVMs were located in the cerebral hemispheres in 486 patients, thalamus in 70, brain stem in 55, cerebellum in 55, basal ganglia in

Background and Purpose—We evaluated risk factors associated with the development of adverse radiation effects (ARE) after stereotactic radiosurgery (SRS) for cerebral arteriovenous malformations (AVMs).

Methods—We evaluated 755 patients with AVM who underwent a single Gamma Knife SRS procedure with at least a 2-year minimum follow-up. Eighty-seven patients (12%) underwent previous resection and 128 (17%) had previous embolization. The median target volume was 3.6 mL (range, 0.1–26.3 mL). The median margin dose was 20 Gy (range, 13–27 Gy).

Results—Fifty-five patients (7%) developed symptomatic ARE at a median follow-up of 75 months. The cumulative rates of symptomatic ARE were 3.2%, 5.8%, 6.7%, and 7.5% at 1, 2, 3, and 5 years, respectively. Factors associated with a higher rate of developing symptomatic ARE included larger AVM volume, higher margin dose, larger 12-Gy volume, higher Spetzler–Martin grade, and higher radiosurgery-based score. The rates of developing symptomatic ARE were higher in the brain stem (22%) or thalamus (16%), compared with AVMs located in other brain locations (4%–8%). Nineteen patients (3%) sustained irreversible new neurological deficits related to ARE, and 1 patient died. The rates of irreversible symptomatic ARE were 0.8%, 1.9%, 2.1%, and 2.8% at 1, 2, 3, and 5 years, respectively. The 5-year cumulative rates of irreversible symptomatic ARE were 9.1% in thalamus, 12.1% in brain stem, and 1.4% in other locations.

Conclusions—The knowledge of ARE risk rates after AVM radiosurgery can assist informed consent for patients with AVM, their families, and healthcare providers. (Stroke. 2017;48:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.014825.)

Key Words: adverse radiation effects ◼ arteriovenous malformation ◼ complication ◼ Gamma knife ◼ radiation necrosis ◼ stereotactic radiosurgery ◼ T2 changes

Estimating the Risks of Adverse Radiation Effects After Gamma Knife Radiosurgery for Arteriovenous

MalformationsHideyuki Kano, MD, PhD; John C. Flickinger, MD; Daniel Tonetti, MD; Alan Hsu, MD;

Huai-che Yang, MD; Thomas J. Flannery, MD, PhD; Ajay Niranjan, MCh, MBA; L. Dade Lunsford, MD

Received July 19, 2016; final revision received September 8, 2016; accepted October 18, 2016.From the Departments of Neurological Surgery (H.K., D.T., A.H., H.-c.Y., T.J.F., A.N., L.D.L.), Radiation Oncology (J.C.F.), and the Center for Image-

Guided Neurosurgery (H.K., J.C.F., D.T., A.H., H.-c.Y., T.J.F., A.N., L.D.L.), University of Pittsburgh School of Medicine, PA.Correspondence to Hideyuki Kano, MD, PhD, Department of Neurological Surgery, University of Pittsburgh, Suite B-400, UPMC Presbyterian, 200

Lothrop St, Pittsburgh, PA 15213. E-mail [email protected]© 2016 American Heart Association, Inc.

Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.014825

Original Contribution

by guest on May 26, 2018

http://stroke.ahajournals.org/D

ownloaded from

by guest on M

ay 26, 2018http://stroke.ahajournals.org/

Dow

nloaded from



ownloaded from

by guest on M


Dow

nloaded from



ownloaded from

by guest on M


Dow

nloaded from



ownloaded from

by guest on M


Dow

nloaded from



ownloaded from

by guest on M


Dow

nloaded from



ownloaded from

mailto: [email protected]

http://stroke.ahajournals.org/











2 Stroke January 2017

50, corpus callosum in 26, and ventricles in 13 (Table 1). Seventy-seven patients (10%) had a coexisting arterial aneurysm, and 85 (11%) had a venous outflow varix. A Spetzler–Martin grade I AVM was diagnosed in 41 patients (5%), grade II in 214 (28%), grade III in 397 (53%), grade IV in 103 (14%), and grade V in 0 (Table 1).13 The detailed patient characteristics are shown in Table 1.

Radiosurgery TechniqueOur radiosurgical technique has been described in detail in previ-ous reports.14 The margin SRS dose included the entire AVM nidus volume, defined as the shunt between the afferent arteries and the draining veins. AVM volumes reduced by embolization were not included in the SRS target volume. SRS was performed with either a Model U, B, C, 4C, or Perfexion Leksell Gamma Knife (Elekta Inc, Atlanta, GA).The median target volume was 3.6 mL (0.1–26.3 mL). The median maximal diameter of the AVM nidus was 2.3 cm (range, 0.5–5.3 cm). The median prescription dose delivered to the nidus margin was 20 Gy (13–27 Gy). The median maximum dose was 38 Gy (22.2–50 Gy). The median number of isocenters was 3 (range, 1–19). The median 12-Gy volume, which is the total volume of tis-sue including the target and receiving ≥12 Gy, was 7.7 mL (range, 0.3–48.7 mL).

Patient Follow-UpAfter radiosurgery, patients were instructed to have clinical and imaging assessments at 6-, 12-, 24-, and 36-month intervals. At the

end of 3 years, if MRI suggested complete obliteration, a follow-up angiogram was requested. Complete AVM obliteration was defined as disappearance of the nidus and absence of early venous drain-age (using either MRI or angiography). At any time when a new neurological symptom or sign developed, the patient had com-puted tomography and MRI to rule out hemorrhage or ARE. This retrospective study was approved by the University of Pittsburgh Institutional Review Board.

Statistical AnalysisThe primary end point for statistical analysis was the development of symptomatic ARE. This was defined as any new neurological symptoms and signs without evidence of a new hemorrhage after SRS. Irreversible symptomatic ARE was defined as the docu-mented persistence of neurological deficits for >2 years after the onset of symptoms. Kaplan–Meier survival analysis was performed to calculate the rates of symptomatic ARE. The median follow-up period after SRS was 75 months (range, 24–278 months). Patients were censored when lost to follow-up or at the time of develop-ing symptomatic ARE. The log-rank test was used to assess dif-ferences in survival curves and Cox regression was used to assess hazard ratios (HRs) in multivariate analysis. We modeled the end point of symptomatic ARE using a previously described actuarial correction averaging method for multivariable logistic regression analysis.15,16 Patients who developed ARE within 2 years after SRS or had >2-year follow-up were incorporated in the logistic regres-sion model. A value of P<0.05 was used for the statistical signifi-cance. The 12-Gy volume was colinear with margin dose, target volume, and maximum diameter. We performed stepwise modeling with each different variable set with 1 and 2 of each of these vari-ables excluded. Each set yielded the same final model with the same values in stepwise multivariate analysis based on survival analysis. Standard statistical processing software (SPSS, version 22.0; IBM Corp., Armonk, NY) was used.

ResultsSymptomatic AREsFifty-five patients (6%) developed symptomatic ARE after SRS. Thirty-six patients developed transient symptomatic ARE and 19 had irreversible symptomatic ARE. Table 2 shows detailed information on the symptoms and signs related to both transient and irreversible ARE. One patient with an occipital lobe AVM required surgery to reduce brain edema 27 months after SRS. One patient with a midbrain AVM and unrecognized hydrocephalus died because of ARE 35 months after SRS. Table 2 shows the number of patients who devel-oped both transient symptomatic and irreversible ARE in each location. Eleven of 70 (16%) patients with thalamic AVM developed symptomatic ARE, and 12 of 55 (22%) patients with brain stem AVM developed symptomatic ARE. Patients with AVM in other locations developed symptomatic ARE with a risk of 3.6% to 7.7% depending on the location. The cumulative rates of symptomatic ARE in patients with tha-lamic AVM at 6, 12, 24, 36, and 60 months were 0%, 7.1%, 12.9%, 12.9%, 14.9%, and 17.1% (Figure 1A). The cumula-tive rates of symptomatic ARE in patients with brain stem AVM at 6, 12, 24, 36, and 60 months were 8.1%, 10.9%, 18.2%, 22.2%, and 22.2% (Figure 1A). In contrast the 5-year cumulative rate of symptomatic ARE in patients with other non–brain stem–thalamus AVM was only 5.2% (Figure 1A). The odds ratio between thalamus and non–brain stem–thal-amus AVM was 3.3 (P<0.001; 95% confidence interval [CI], 1.65–6.50). The odds ratio between brain stem and non–brain

Table 1. Arteriovenous Malformations Characteristics

n %

Location

Frontal 146 19.3

Temporal 122 16.2

Parietal 125 16.6

Occipital 93 12.3

Corpus callosum 26 3.4

Basal ganglia 50 6.6

Thalamus 70 9.3

Cerebellum 55 7.3

Brain stem 55 7.3

Intraventricle 13 1.7

Presence of varix 85 11.3

Presence of coexisting aneurysm including clipped or embolized aneurysm

77 10.2

Spetzler–Martin grade

I 41 5.4

II 214 28.3

III 397 52.6

IV 103 13.6

Radiosurgery-based score

<1.00 226 29.9

1.01–1.50 280 37.1

1.51–2.00 189 25.0

>2.00 60 7.9



ownloaded from


Kano et al Adverse Radiation Effects After AVM Radiosurgery 3

stem–thalamus AVM was 4.8 (P<0.0001; 95% CI, 2.47–9.30). In the logistic regression model, Figure 1C shows the prob-ability of both transient symptomatic and irreversible ARE for different single-location sites of thalamus, brain stem, and other locations according to 12-Gy volume (Figure 1C).

The cumulative rates of symptomatic ARE (transient or irre-versible) were 1.9% at 6 months, 3.2% at 12 months, 5.0% at 18 months, 5.8% at 24 months, 6.7% at 36 months, 7.3% at 48 months, and 7.5% at 60 months. In univariate analysis based on Cox proportional hazard model, factors associated with a higher rate of symptomatic ARE included larger maximum diameter, larger target volume, higher margin dose, larger 12-Gy volume, AVM location in thalamus or brain stem, the presence of deep venous drainage, and higher radiosurgery-based score17 (Figure 2). In multivariate analysis based on Cox proportional hazard model, a greater 12-Gy volume, location of the AVM in thalamus or brain stem, and the presence of deep venous drainage were significantly associated with a higher rate of symptomatic ARE (Figure 2). Among the group of patients with thalamic and brain stem AVM, only larger target volume was significantly associated with higher rate of symp-tomatic ARE (thalamus: HR, 1.15; 95% CI, 1.04–1.27; brain stem: HR, 1.24; 95% CI, 1.03–1.48) in multivariate analysis (Figure 2). Among the group of patients with AVM in the other

brain locations, only a higher 12-Gy volume was significantly associated with higher rate of symptomatic ARE in multivari-ate analysis (HR, 1.08; 95% CI, 1.05–1.12; Figure 2).

Irreversible Symptomatic AREsOf 55 patients who had symptomatic ARE, 19 patients (3%) developed irreversible neurological deficits. The cumulative rates of irreversible ARE-related deficits ARE at 6, 12, 18, 24, 36, 48, and 60 months were 0.4%, 0.8%, 1.4%, 1.9%, 2.1%, 2.6%, and 2.8%. In univariate analysis, factors associated with a higher rate of irreversible symptomatic ARE included the AVM location in thalamus or brain stem, and higher radio-surgery-based score. In multivariate analysis, a greater 12-Gy volume and location in thalamus or brain stem was signifi-cantly associated with higher rate of irreversible symptomatic ARE. Among the group of patients with brain stem AVM, only larger target volume was significantly associated with a higher rate of symptomatic ARE (HR, 1.32; 95% CI, 1.06–1.65) in multivariate analysis based on Cox proportional hazard model (Figure 3). Among the group of patients with AVM in thala-mus and the other brain location, there were no factors asso-ciated with higher rate of irreversible symptomatic ARE in multivariate analysis.

Five of 70 (7%) patients with thalamic AVM developed irreversible symptomatic ARE, as did 6 of 55 (11%) patients with brain stem AVM. The rates of developing irreversible symptomatic ARE in other locations varied between 0% and 3.2% (Table 2). For patients with thalamic AVM, the cumula-tive rates of irreversible symptomatic ARE at 6, 12, 24, 36, 48, and 60 months were 0%, 1.4%, 4.5%, 4.5%, 6.7%, and 9.1%, respectively (Figure 1B). For patients with brain stem AVM, the cumulative rates of irreversible symptomatic ARE were 1.9%, 3.8%, 9.8%, 12.1%, 12.1%, and 12.1% (Figure 1B). The 5-year cumulative rate of irreversible symptomatic ARE in patients with other non–brain stem–thalamic and AVM was 1.4% (Figure 1B). The odds ratio between thalamus and non–brain stem–thalamus AVM was 6.1 (P=0.002; 95% CI, 1.98–18.56). The odds ratio between brain stem and non–brain stem–thalamus AVM was 9.7 (P<0.0001; 95% CI, 3.37–28.01). In the logistic regression model, Figure 1D shows the probability of irreversible symptomatic ARE for different sin-gle-location sites of thalamus, brain stem, and other locations according to 12-Gy volume (Figure 1D).

Table 3 shows the relationship between dose–volume and ARE in each location. A target volume of 1, 4, 13, or 30 mL corresponded to an AVM with an average diameter that was ≈1.3, 2, 3, and 4 cm in diameter. In the brain stem and tha-lamic AVMs even smaller target volumes receiving a lower margin dose might develop ARE.

DiscussionThe goal of treatment in cerebral AVMs is complete oblitera-tion to eliminate subsequent intracranial hemorrhage risks while minimizing the risk of developing new treatment-related neu-rological deficits. The primary disadvantage of SRS lies in the risk of hemorrhage during the latency interval between SRS and total obliteration. Previous SRS outcomes studies indicate that a higher AVM margin dose was significantly associated

Table 2. Symptoms and Locations Related to Transient and Irreversible Adverse Radiation Effects

Transient+Irreversible Irreversible

Symptom

Hemiparesis 16 9

Headache 7 0

Seizure 6 0

Sensory dysfunction 4 0

Cerebellar ataxia 1 0

Short-term memory loss 1 0

Facial and ocular movement disorder

1 0

Visual field defect 0 5

Ocular movement disorder 0 4

Reduced level of consciousness 0 1

Location (%)

Frontal (n=146) 8 (5.5) 1 (0.7)

Temporal (n=122) 5 (4.1) 1 (0.8)

Parietal (n=125) 9 (7.2) 1 (0.8)

Occipital (n=93) 4 (4.3) 3 (3.2)

Corpus callosum (n=26) 1 (3.8) 0 (0)

Basal ganglia (n=50) 2 (4.0) 1 (2.0)

Thalamus (n=70) 11 (15.7) 5 (7.1)

Cerebellum (n=55) 2 (3.6) 1 (1.8)

Brain stem (n=55) 12 (21.8) 6 (10.9)

Intraventricle (n=13) 1 (7.7) 0 (0)



ownloaded from



with a higher rate of total obliteration.3,18 However, the use of higher margin doses also was associated with imaging changes best detected using T2-weighted or fluid-attenuated inversion recovery MR sequences.19 In the present study, we focused on symptomatic ARE because only such imaging changes after radiosurgery are clinically important only if associated with new neurological symptoms or signs.

The AVM dose, brain volume, and AVM location are the most important factors influencing the risk for delayed radi-ation-related complications. Strategies to optimize the dose delivered to the target while minimizing dose to the surround-ing brain enhance the likelihood of AVM obliteration while balancing the risk of ARE. In our previous study, Flickinger et al.4 constructed statistical models predicting the risk of irrevers-ible radiation sequelae with a 12-Gy volume, ie, the volume of tissue (including the AVM target) receiving ≥12 Gy. The

relationship between target volume and the occurrence of ARE is considered to be dose dependent.4,5 The likelihood of associ-ated symptoms and the type of symptoms that develop depend on the location of the AVM.5–7 Flickinger et al4 reported that the high-risk group of irreversible symptomatic ARE included the AVM locations in the brain stem and thalamus. In the present study, we reconfirmed that AVM location in either the thalamus or brain stem was significantly associated with higher rate of both transient symptomatic and irreversible ARE.

We constructed logistic risk prediction curves for symp-tomatic and irreversible symptomatic ARE from this analysis, with dose and volume parameters for the treatment repre-sented by the single parameter, 12-Gy volume. Other factors that are reported to influence the risk of symptomatic ARE include previous hemorrhage and repeat SRS.8,20 In the pres-ent study, pretreatment hemorrhage was not associated with

Figure 1. A, Kaplan–Meier curve for symptomatic adverse radiation effects after radiosurgery for arteriovenous malformations (AVM) located in brain stem vs thalamus vs other locations. B, Kaplan–Meier curve for irreversible symptomatic adverse radiation effects (AREs) after radiosurgery for AVMs located in brain stem vs thalamus vs other locations. C, Risk prediction curves for AVM patients derived from multivariate logistic regression analysis that correlate 12-Gy volume to risks of developing symptomatic adverse radiation effects accord-ing to the AVM location of brain stem, thalamus, and others. D, Risk prediction curves for AVM patients derived from multivariate logistic regression analysis that correlate 12-Gy volume to risks of developing irreversible symptomatic AREs according to the AVM location of brain stem, thalamus, and others.



ownloaded from



symptomatic ARE. Interestingly, in the group of patients with thalamic AVM and brain stem AVM, the 12-Gy volume was not associated with symptomatic ARE, whereas the target vol-ume was the only factor associated with higher rate of symp-tomatic ARE in multivariate analysis (Table 3).

Symptomatic ARE reportedly occur in 3% to 11% of patients with AVM who undergo SRS.1,2,5–7,11,12 Transient symp-tomatic ARE may also include headache or seizures (for sub-cortical lobar AVMs) may also occur after SRS. The higher resolution rates of symptoms such as headache or seizures have

been studied in reports of AVMs in certainly locations, such as AVMs in the occipitotemporal lobes and near the Syvlvian Fissure.5,21,22 But visual field defects (transient versus irrevers-ible=0 versus 5), ocular movement disorders (0 versus 4), and hemiparesis (7 versus 9) tended to be irreversible (Table 2). The higher rate of irreversibility was seen in the brain stem (transient versus irreversible=5 versus 6), thalamus (5 versus 6), occipital (1 versus 3), and cerebellum (1 versus 1; Table 2).

Flickinger et al5 reported that 102 of 1255 (8%) patients with AVM who underwent SRS in a multicenter study

Figure 2. Univariate and multivariate analyses of symptomatic adverse radiation effects (ARE) based on Cox proportional hazard model. AVM indicates arteriovenous malformations; CI, confidence interval; HR, hazard ratio; and NA, not applicable. *Statistical significant in univariate analysis.

Figure 3. Univariate and multivariate analyses of irreversible symptomatic adverse radiation effects (ARE) based on Cox proportional hazard model. AVM indicates arteriovenous malformations; CI, confidence interval; HR, hazard ratio; and NA, not applicable. *Statistical significant in univariate analysis



ownloaded from



developed symptomatic ARE. Eighty of 102 patients who had symptomatic ARE demonstrated evidence of parenchymal radiation injury, 12 had isolated cranial nerve neuropathies, and 10 had new or worsened seizures. Forty-percent of symp-tomatic ARE had complete symptom resolution. In the present study, patients who developed headache and seizures tended to have transient events, whereas patients who developed cra-nial nerve or visual field defects proved to have long-lasting AREs. Only 2 patients required surgical resection of their AVM because of persistent ARE symptoms. We prescribe oral corticosteroids for transient (≈2 weeks), whereas for persis-tent symptoms, we prescribe a 90-day trial of vitamin E (400 iu BID) and pentoxifylline (400 mg BID).

Weaknesses of the Present StudyWe acknowledge the weaknesses of this retrospective out-come analysis. During our 28-year AVM experience, our knowledge of dose–volume relationships, conformality and selectivity of treatment planning, and reliance on both angio-graphic and 3-dimensional MRI data, gradually changed. It is likely that patients treated in the latter years of this study benefitted from our expanded knowledge and improving tech-nique. Optimization of target selection and dose planning has reached a mature phase. The incidence of ARE may be slightly under- or overestimated because patients who were followed up <2 years (14%) were excluded in this study.

ConclusionsThe knowledge of ARE risk rates after AVM radiosurgery can assist clinical decision making for patients and healthcare providers. We found that the risks of symptomatic ARE from AVM radiosurgery can be predicted according to location and the 12-Gy volume. We anticipate that we will be able to gather additional multicenter experience to verify and extend these predictions.

AcknowledgmentsWe thank Douglas Kondziolka, MD (New York University Langone Medical Center), for significant contributions to patient management at the University of Pittsburgh.

Sources of FundingThis study was supported by Elekta Research Grant.

DisclosuresDr Lunsford is a stock holder for AB Elekta. The other authors report no conflicts.

References 1. Friedman WA, Bova FJ. Linear accelerator radiosurgery for arterio-

venous malformations. J Neurosurg. 1992;77:832–841. doi: 10.3171/jns.1992.77.6.0832.

2. Lunsford LD, Kondziolka D, Flickinger JC, Bissonette DJ, Jungreis CA, Maitz AH, et al. Stereotactic radiosurgery for arteriovenous mal-formations of the brain. J Neurosurg. 1991;75:512–524. doi: 10.3171/jns.1991.75.4.0512.

3. Pollock BE, Flickinger JC, Lunsford LD, Maitz A, Kondziolka D. Factors associated with successful arteriovenous malformation radiosur-gery. Neurosurgery. 1998;42:1239–1244, discussion 1244.

4. Flickinger JC, Kondziolka D, Lunsford LD, Kassam A, Phuong LK, Liscak R, et al. Development of a model to predict permanent symp-tomatic postradiosurgery injury for arteriovenous malformation patients. Arteriovenous Malformation Radiosurgery Study Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;46:1143–1148.

5. Flickinger JC, Kondziolka D, Lunsford LD, Pollock BE, Yamamoto M, Gorman DA, et al. A multi-institutional analysis of complication out-comes after arteriovenous malformation radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;44:67–74.

6. Flickinger JC, Kondziolka D, Pollock BE, Maitz AH, Lunsford LD. Complications from arteriovenous malformation radiosurgery: mul-tivariate analysis and risk modeling. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;38:485–490.

7. Flickinger JC, Lunsford LD, Kondziolka D, Maitz AH, Epstein AH, Simons SR, et al. Radiosurgery and brain tolerance: an analysis of neurodiagnostic imaging changes after gamma knife radiosur-gery for arteriovenous malformations. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;23:19–26.

Table 3. Relationship Between Volume–Dose and AREs in Each Location

Vol, mL Dose, Gy

Brain Stem Thalamus Others

n %Oblit ARE n %Oblit ARE n %Oblit ARE

% % (%irrev) % % (%irrev) % % (%irrev)

1 ≤16 0 NA NA 0 NA NA 1 0 0 (0)

1 16–19 6 50 0 (0) 1 100 0 (0) 4 25 0 (0)

1 ≥20 16 56 6.3 (6.3) 17 76 5.9 (5.9) 81 83 1.2 (1.2)

1–4 ≤16 2 50 0 (0) 1 100 0 (0) 8 50 0 (0)

1–4 16–19 8 50 37.5 (12.5) 4 75 25 (0) 7 71 0 (0)

1–4 ≥20 13 62 30.8 (15.4) 19 58 5.3 (0) 235 70 2.1 (0.4)

4–13 ≤16 1 0 100 (100) 6 33 16.7 (0) 55 31 5.5 (1.8)

4–13 16–19 5 40 40 (20) 10 40 30 (10) 134 58 6.7 (1.5)

4–13 ≥20 4 25 0 (0) 8 38 37.5 (25) 87 68 10.3 (3.4)

13–30 ≤16 0 NA NA 4 0 25 (25) 22 23 18.2 (0)

13–30 16–19 0 NA NA 0 NA NA 8 38 12.5 (0)

13–30 ≥20 0 NA NA 0 NA NA 2 0 0 (0)

ARE indicates adverse radiation effects; irrev, irreversible; NA, not applicable; and Oblit, obliteration.



ownloaded from



8. Karlsson B, Lax I, Söderman M. Factors influencing the risk for compli-cations following Gamma Knife radiosurgery of cerebral arteriovenous malformations. Radiother Oncol. 1997;43:275–280.

9. Lax I, Karlsson B. Prediction of complications in gamma knife radiosur-gery of arteriovenous malformation. Acta Oncol. 1996;35:49–55.

10. Voges J, Treuer H, Sturm V, Büchner C, Lehrke R, Kocher M, et al. Risk analysis of linear accelerator radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;36:1055–1063.

11. Liscák R, Vladyka V, Simonová G, Urgosík D, Novotný J Jr, Janousková L, et al. Arteriovenous malformations after Leksell gamma knife radiosurgery: rate of obliteration and complications. Neurosurgery. 2007;60:1005–1014, discussion 1015–1016. doi: 10.1227/01.NEU.0000255474.60505.4A.

12. Yamamoto Y, Coffey RJ, Nichols DA, Shaw EG. Interim report on the radiosurgical treatment of cerebral arteriovenous malformations. The influence of size, dose, time, and technical factors on obliteration rate. J Neurosurg. 1995;83:832–837. doi: 10.3171/jns.1995.83.5.0832.

13. Spetzler RF, Martin NA. A proposed grading system for arteriove-nous malformations. J Neurosurg. 1986;65:476–483. doi: 10.3171/jns.1986.65.4.0476.

14. Kano H, Kondziolka D, Flickinger JC, Yang HC, Park KJ, Flannery TJ, et al. Aneurysms increase the risk of rebleeding after stereotac-tic radiosurgery for hemorrhagic arteriovenous malformations. Stroke. 2012;43:2586–2591. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.664045.

15. Flickinger JC, Kondziolka D, Lunsford LD. Dose and diameter relation-ships for facial, trigeminal, and acoustic neuropathies following acoustic neuroma radiosurgery. Radiother Oncol. 1996;41:215–219.

16. Flickinger JC, Kondziolka D, Maitz AH, Lunsford LD. Analysis of neurological sequelae from radiosurgery of arteriovenous malforma-tions: how location affects outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998;40:273–278.

17. Pollock BE, Flickinger JC. A proposed radiosurgery-based grading sys-tem for arteriovenous malformations. J Neurosurg. 2002;96:79–85. doi: 10.3171/jns.2002.96.1.0079.

18. Kano H, Kondziolka D, Flickinger JC, Yang HC, Park KJ, Flannery TJ, et al. Aneurysms increase the risk of rebleeding after stereotac-tic radiosurgery for hemorrhagic arteriovenous malformations. Stroke. 2012;43:2586–2591. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.664045.

19. Cohen-Inbar O, Lee CC, Xu Z, Schlesinger D, Sheehan JP. A quantitative analysis of adverse radiation effects following Gamma Knife radiosur-gery for arteriovenous malformations. J Neurosurg. 2015;123:945–953. doi: 10.3171/2014.10.JNS142264.

20. Hayhurst C, Monsalves E, van Prooijen M, Cusimano M, Tsao M, Menard C, et al. Pretreatment predictors of adverse radiation effects after radiosurgery for arteriovenous malformation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;82:803–808. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.12.014.

21. Bowden G, Kano H, Tonetti D, Niranjan A, Flickinger J, Arai Y, et al. Stereotactic radiosurgery for sylvian fissure arteriovenous malformations with emphasis on hemorrhage risks and seizure outcomes. J Neurosurg. 2014;121:637–644. doi: 10.3171/2014.5.JNS132244.

22. Hadjipanayis CG, Levy EI, Niranjan A, Firlik AD, Kondziolka D, Flickinger JC, et al. Stereotactic radiosurgery for motor cortex region arte-riovenous malformations. Neurosurgery. 2001;48:70–76, discussion 76.



ownloaded from


Flannery, Ajay Niranjan and L. Dade LunsfordHideyuki Kano, John C. Flickinger, Daniel Tonetti, Alan Hsu, Huai-che Yang, Thomas J.

Arteriovenous MalformationsEstimating the Risks of Adverse Radiation Effects After Gamma Knife Radiosurgery for

Print ISSN: 0039-2499. Online ISSN: 1524-4628 Copyright © 2016 American Heart Association, Inc. All rights reserved.

is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231Stroke published online November 29, 2016;Stroke.

http://stroke.ahajournals.org/content/early/2016/11/29/STROKEAHA.116.014825World Wide Web at:

The online version of this article, along with updated information and services, is located on the

http://stroke.ahajournals.org/content/suppl/2018/03/22/STROKEAHA.116.014825.DC1Data Supplement (unedited) at:

http://stroke.ahajournals.org//subscriptions/

is online at: Stroke Information about subscribing to Subscriptions:

http://www.lww.com/reprints Information about reprints can be found online at: Reprints:

document. Permissions and Rights Question and Answer process is available in the

Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about thisOnce the online version of the published article for which permission is being requested is located, click

can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office.Strokein Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally publishedPermissions:



ownloaded from

http://stroke.ahajournals.org/content/early/2016/11/29/STROKEAHA.116.014825

http://stroke.ahajournals.org/content/suppl/2018/03/22/STROKEAHA.116.014825.DC1

http://www.ahajournals.org/site/rights/

http://www.lww.com/reprints

http://stroke.ahajournals.org//subscriptions/


48

1(43)’2017 ЛЕЧЕНИЕ, РЕАБИЛИТАЦИЯ И ПРОФИЛАКТИКА

Оценка рисков развития побочных радиационных эффектов после проведения радиохирургического вмешательства с использованием гамма-ножа при лечении артериовенозных мальформацийИсточник: H. Kano, J.C. Flickinger, D. Tonetti, A. Hsu, H. Yang, T.J. Flannery, A. Niranjan, L.D. Lunsford. Estimating the risks of adverse radiation effects after gamma knife radiosurgery for arteriovenous malformations. Stroke. 2017;48:1:84–90

Departments of Neurological Surgery, Radiation Oncology, the Center for Image-Guided Neurosurgery, University of Pittsburgh School of Medicine, PA. Дополнительные данные доступны on-line по адресу: http://stroke.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/STROKEAHA.116.014436/-/DC1.

Предпосылки и цель исследования. Мы оценили факторы риска, ассоциированные с развитием побочных радиационных эффек-тов (ПРЭ) после проведения стереотаксического радиохирургического (СРХ) вмешательства для лечения пациентов с церебральным артериовенозными мальформациями (АВМ). Методы. Изучили данные 755 пациентов с АВМ, которым выполнили одну процедуру СРХ с использованием гамма-ножа, и вели дальнейшее наблюдение в течение не менее 2 лет. Восемьдесят семь (12%) пациентов ранее пере-несли резекцию образования, 128 (17%) пациентам ранее была выполнена эмболизация АВМ. Медиана целевого объема образования составила 3,6 мл (размах от 0,1 до 26,3 мл). Медиана предельной дозы облучения составила 20 Гр (размах 13–27 Гр). Результаты. У 55 (7%) пациентов развились симптомные ПРЭ при медиане продолжительности периода наблюдения 75 месяцев. Суммарная частота развития симптомных ПРЭ составила 3,2%, 5,8, 6,7 и 7,5% через 1, 2, 3 и 5 лет соответственно. К факторам, ассоциированным с более высокой частотой развития симптомных ПРЭ, относятся большой объем АВМ, высокая предельная доза облучения, высокая оценка по шкале Spetzler-Martin и высокая оценка по радиохирургической шкале. Частота развития симптомных ПРЭ была выше при локализа-ции АВМ в стволе головного мозга (22%) или таламусе (16%) по сравнению с АВМ с иной локализацией в головном мозге (от 4 до 8%). У 19 (3%) пациентов развились необратимые новые неврологические дефициты, связанные с ПРЭ, и 1 пациент скончался. Частота развития необратимых симптомных ПРЭ составила 0,8%, 1,9, 2,1 и 2,8% через 1, 2, 3 и 5 лет соответственно. Пятилетняя суммарная частота развития необратимых симптомных ПРЭ при локализации АВМ в таламусе составила 9,1%, в стволе головного мозга – 12,1%, иной локализации – 1,4%. Выводы. Осведомленность относительно риска развития ПРЭ после радиохирургического вмешательства по поводу АВМ позволит облегчить получение информированного согласия на лечение пациентов с АВМ, членов их семей, а также улучшит информированность медицинских работников.

Ключевые слова: нежелательные радиационные эффекты (adverse radiation effects), артериовенозная мальформация (arteriovenous malformation), осложнение (complication), гамма-нож (gamma knife), радиационный некроз (radiation necrosis), стереотаксическая радио-хирургия (stereotactic radiosurgery), изменения времени Т2 (T2 changes).

Стереотаксическое радиохирургическое (СРХ) вмеша-тельство является эффективным и менее инвазивным методом лечения некоторых церебральных артериове-нозных мальформаций (АВМ). Основная цель СРХ вме-шательства заключается в полной облитерации АВМ и устранении риска развития кровоизлияний [1–3]. Важной дополнительной целью является устранение риска развития побочных эффектов, связанных с прове-дением такого лечения. Результаты ранее проведенных исследований по изучению исходов продемонстриро-вали, что радиохирургическое вмешательство по поводу АВМ может быть ассоциировано с развитием тран-зиторных или необратимых побочных радиационных эффектов (ПРЭ) [4–10]. Проведенные после СРХ вме-шательства исследования с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ) указывают на то, что приблизительно у 30% пациентов на МР-изображениях выявляют изменения, граничащие с зоной вмешатель-ства [4–7]. Симптомные ПРЭ развиваются у 3–11% пациентов [1, 2, 5–7, 11, 12]. В предыдущих публикациях

было показано, что анатомическая локализация АВМ, размер очага, предельная доза [1, 5–7, 11, 12] и объем вещества мозга, получивший дозу более 12 Гр, явля-ются предикторами развития симптомных ПРЭ после радиохирургического вмешательства по поводу АВМ [4]. Настоящее исследование было разработано с целью построения математической модели рисков проведения радиохирургического лечения АВМ.

■ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Выборка пациентовМы провели ретроспективный анализ данных 918 паци-

ентов с АВМ, которым выполнили одномоментное СРХ вмешательство с использованием гамма-ножа Leksell Gamma Knife (Elekta Instruments, Norcross, Джорджия) в нашем центре в период с 1987 по 2012 г. Данные паци-ентов, которым проводили повторную и поэтапную СРХ, исключили. Мы исключили данные 30 пациентов, которые скончались по причине развившегося крово-излияния в течение 2 лет после выполнения СРХ вме-шательства, и 133 пациентов, которые находились под наблюдением менее 2 лет, несмотря на наши попытки связаться с ними, членами их семей и лечащими врача-ми. В окончательную выборку исследования включили

© American Heart Association, Inc., 2017 Адрес для корреспонденции: Hideyuki Kano, MD, PhD, Department of Neurological Surgery, University of Pittsburgh, Suite B-400, UPMC Presbyterian, 200 Lothrop St, Pittsburgh, PA 15213. E-mail: [email protected]

ООО "Б

ИОНИКА

МЕДИА

"

49

1(43)’2017

данные 755 пациентов с АВМ с периодом наблюдения не менее 2 лет, с доступными результатами визуализации и клинических осмотров. В выборку включили данные 387 мужчин и 368 женщин. Медиана возраста пациентов составила 35 лет (размах от 3 до 79 лет). До включения в исследование ни одному из пациентов не проводили курс лучевой терапии. Восьмидесяти семи (12%) пациен-там СРХ вмешательства выполнили после предыдущей частичной резекции и 128 (17%) пациентам – после предшествующей процедуры эмболизации. АВМ были первоначально диагностированы по данным визуализа-ции, выполненной по поводу развившегося церебраль-ного кровоизлияния 364 пациентам (48%), судорог – 165 пациентам (22%), рефрактерной к лечению головной боли – 145 пациентам (19%) или появления неспецифи-ческих жалоб – 81 пациенту (11%). АВМ локализовались в полушариях головного мозга у 486 пациентов, в тала-мусе – у 70 пациентов, в стволе головного мозга – у 55, в мозжечке – у 55, в базальных ганглиях – у 50, в мозо-листом теле – у 26 и в желудочках головного мозга – у 13 пациентов (таблица 1). У семидесяти семи (10%) пациентов выявили наличие сопутствующих аневризм артерий и у 85 (11%) пациентов – варикозное расшире-ние системы венозного оттока. Согласно шкале Spetzler-Martin, АВМ с оценкой 1 балл диагностированы у 41 (5%) пациента, 2 балла – у 214 (28%), 3 балла – у 397 (53%), 4 балла – у 103 (14%) и 5 баллов – у 0 пациентов [13]. Подробные характеристики пациентов приведены в таб-лице 1.

Методика радиохирургического вмешательства Использованная нами методика радиохирургического

вмешательства была подробно описана в предыдущих рабо-тах [14]. Для расчета предельной дозы при выполнении СРХ вмешательства учитывали объем всего очага АВМ, между приносящими артериями и дренирующими венами. Снижение объема АВМ после эмболизации учитывали как целевой показатель после выполнения СРХ вмешательства. СРХ выполняли с помощью Model U, B, C, 4C или Perfexion Leksell Gamma Knife (Elekta Inc, Атланта, Джорджия).

Медиана целевого объема составила 3,6 мл (0,1–26,3 мл). Медиана максимального диаметра очага АВМ составила 2,3 см (размах 0,5–5,3 см). Медиана дозы облучения на границе очага составила 20 Гр (13–27 Гр). Медиана максимальной дозы составила 38 Гр (22,2–50 Гр). Медиана числа изоцентров составила 3 (размах 1–19). Медиана объема вещества мозга, полу-чившего дозу более 12 Гр, составила 7,7 мл (размах 0,3–48,7 мл).

Наблюдение за пациентами После проведения радиохирургического вмешатель-

ства пациентам была рекомендована явка на клиниче-ские и визуализационные обследования через 6, 12, 24 и 36 месяцев. Если по истечении 3-летнего срока наблю-дения по результатам МРТ диагностировали полную облитерацию АВМ, то в дальнейшем предлагали выпол-нение ангиографии. Критерием полной облитерации АВМ считали ее исчезновение и отсутствие раннего венозного оттока (по данным МРТ или прямой ангио-

графии). При появлении у пациента нового невроло-гического симптома сразу выполняли компьютерную томографию и МРТ для исключения развития кровоиз-лияния или ПРЭ. Проведение данного ретроспективно-го исследования было одобрено комиссией по биомеди-цинской этике Университета Питтсбурга.

Статистический анализПервичной конечной точкой для статистического ана-

лиза было развитие симптомного ПРЭ. Его критерием считали появление любого нового неврологического симптома без признаков развития нового кровоизли-яния после СРХ вмешательства. Необратимым симп-томным ПРЭ считали документально подтвержденное сохранение неврологического дефицита в течение >2 лет после появления симптомов. Провели анализ выжи-ваемости Каплана-Мейера для расчета частоты разви-тия симптомных ПРЭ. Медиана продолжительности периода наблюдения после СРХ вмешательства соста-вила 75 месяцев (диапазон 24–278 месяцев). Данные пациентов цензурировали при утере для наблюдения или по сроку развития симптомного ПРЭ. Логранговый критерий использовали для оценки различий в кривых выживаемости, а регрессию Кокса применяли для рас-чета отношений рисков (ОР) в многофакторном анализе. Мы смоделировали конечную точку в виде симптомного ПРЭ с использованием ранее описанного метода акту-арного усреднения для анализа многофакторной логи-стической регрессии [15, 16]. В модель логистической регрессии включили данные пациентов с развившимся

Таблица 1. Характеристики артериовенозных мальформаций

Характеристики n %

Локализация:

лобная доля 146 19,3

височная доля 122 16,2

теменная доля 125 16,6

затылочная доля 93 12,3

мозолистое тело 26 3,4

базальные ядра 50 6,6

таламус 70 9,3

мозжечок 55 7,3

ствол головного мозга 55 7,3

между желудочками 13 1,7

Наличие варикозных расширений 85 11,3

Наличие сопутствующих аневризм, включая

клипированные или эмболизированные

аневризмы

77 10,2

Классификация по шкале Spetzler-Martin, баллы:

1 41 5,4

2 214 28,3

3 397 52,6

4 103 13,6

Оценка по радиохирургичекой шкале:

<1,00 226 29,9

1,01–1,50 280 37,1

1,51–2,00 189 25,0

>2,00 60 7,9

ООО "Б

ИОНИКА

МЕДИА

"

50


ПРЭ в течение 2 лет после выполнения СРХ вмеша-тельства или с периодом наблюдения >2 лет. Значения при р<0,05 считали статистически значимыми. Объем вещества мозга, получившего дозу более 12 Гр, был кол-линеарен с предельной дозой, целевым объемом АВМ и максимальным диаметром АВМ. Мы выполнили пошаговое моделирование с использованием набора различных переменных. При использовании каждого набора переменных получали одинаковую окончатель-ную модель с одинаковыми результатами пошагового многофакторного анализа на основе данных анализа выживаемости. Для проведения анализа данных исполь-зовали стандартное программное обеспечение стати-стической обработки (SPSS, версия 22.0; IBM Corp., Армонк, штат Нью-Йорк).

■ РЕЗУЛЬТАТЫ

Симптомные ПРЭУ 55 (6%) пациентов развились симптомные ПРЭ

после выполнения СРХ вмешательства. У тридцати шести пациентов развились транзиторные симптом-ные ПРЭ и у 19 – необратимые симптомные ПРЭ. В таблице 2 представлена подробная информация о симптомах и признаках, связанных с развитием транзиторных и необратимых ПРЭ. Одному пациенту с локализацией АВМ в затылочной доле потребовалось хирургическое вмешательство для уменьшения отека головного мозга через 27 месяцев после выполнения СРХ вмешательства. Один пациент с АВМ в сред-нем мозге и нераспознанной гидроцефалией скончался через 35 месяцев после выполнения СРХ вмешательства. В таблице 2 показано число пациентов, у которых развились транзиторные и необратимые ПРЭ при раз-личной локализации АВМ. При локализации АВМ в таламусе симптомные ПРЭ развились у 11 (16%) из 70 пациентов, при локализации АВМ в стволе головного мозга – у 12 (22%) из 55 пациентов. Среди пациентов с иной локализацией АВМ, симптомные ПРЭ развились у 3,6–7,7% пациентов в зависимости от локализации. Суммарная частота развития симптом-ных ПРЭ через 6, 12, 24, 36, и 60 месяцев у пациентов с локализацией АВМ в таламусе составила 0%, 7,1, 12,9, 12,9, 14,9 и 17,1% соответственно (рис. 1А). Суммарная частота развития симптомных ПРЭ через 6, 12, 24, 36 и 60 месяцев у пациентов с локализацией АВМ в стволе головного мозга составила 8,1%, 10,9, 18,2, 22,2 и 22,2% соответственно (рис. 1А). В отличие от этого 5-летная кумулятивная частота развития симптомных ПРЭ у пациентов с иной локализацией АВМ составила лишь 5,2% (рис. 1А). Отношение шансов (ОШ) раз-вития симптомных ПРЭ при сравнении таламической локализации АВМ и локализации АВМ вне таламуса и ствола мозга составило 3,3 (р<0,001; 95% довери-тельный интервал [ДИ] от 1,65 до 6,50). ОШ развития симптомных ПРЭ при сравнении локализаций АВМ в стволе головного мозга и АВМ вне таламуса и ствола мозга составило 4,8 (р<0,0001; 95% ДИ от 2,47 до 9,30). По результатам анализа модели логистической регрес-сии на рис. 1В показана вероятность развития транзи-

торных и необратимых симптомных ПРЭ для различ-ной локализации церебральных АВМ в зависимости от объема вещества мозга, получившего дозу более 12 Гр (рис. 1В)

Суммарная частота развития симптомных ПРЭ (тран-зиторных или необратимых) составила 1,9% через 6 месяцев, 3,2% – через 12 месяцев, 5,0% – через 18 месяцев, 5,8% – через 24 месяца, 6,7% – через 36 меся- цев, 7,3% – через 48 месяцев и 7,5% – через 60 месяцев. По результатам однофакторного анализа на основе модели пропорциональных рисков Кокса к факторам, ассоциированным с более высокой частотой развития симптомных ПРЭ, относились большой максимальный диаметр очага, большой целевой объем, большая пре-дельная доза, большой объем вещества мозга, облучен-ного >12 Гр, локализация АВМ в таламусе или стволе головного мозга, наличие пути глубокого венозного оттока и более высокая оценка по радиохирургической шкале [17] (рис. 2). По результатам многофакторного анализа на основе модели пропорциональных рисков Кокса большой объем вещества мозга, получившего дозу >12 Гр, локализация АВМ в таламусе или в стволе голов-ного мозга, а также наличие пути глубокого венозного оттока были ассоциированы с более высокой частотой развития симптомных ПРЭ (рис. 2). Среди пациентов с АВМ в таламусе и стволе мозга только большой целевой объем был в значительной степени ассоциирован с более высокой частотой развития симптомных ПРЭ (тала-мус: ОР=1,15; 95% ДИ от 1,04 до 1,27; ствол головного мозга: ОР=1,24; 95% ДИ от 1,03 до 1,48) по результатам

Таблица 2. Симптомы и локализации, связанные с развитием транзиторных и необратимых побочных радиационных эффектов

ХарактеристикиТранзиторные

и необратимыеНеобратимые

Симптом:

гемипарез 16 9

головная боль 7 0

судороги 6 0

сенсорные расстройства 4 0

мозжечковая атаксия 1 0

кратковременная потеря памяти 1 0

нарушения движения глаз или лицевых

мышц1 0

дефекты полей зрения 0 5

нарушения движения глаз 0 4

нарушение сознания 0 1

Локализация (%):

лобная доля (n=146) 8 (5,5) 1 (0,7)

височная доля (n=122) 5 (4,1) 1 (0,8)

теменная доля (n=125) 9 (7,2) 1 (0,8)

затылочная доля (n=93) 4 (4,3) 3 (3,2)

мозолистое тело (n=26) 1 (3,8) 0 (0)

базальные ядра (n=50) 2 (4,0) 1 (2,0)

таламус (n=70) 11 (15,7) 5 (7,1)

мозжечок (n=55) 2 (3,6) 1 (1,8)

ствол головного мозга (n=55) 12 (21,8) 6 (10,9)

между желудочками (n=13) 1 (7,7) 0 (0)

ООО "Б

ИОНИКА

МЕДИА

"

51

1(43)’2017

многофакторного анализа (рис. 2). В группе пациентов с церебральными АВМ другой локализации, по резуль-татам многофакторного анализа, только большой объем вещества мозга, получившего дозу >12 Гр, был значимо ассоциирован с более высокой частотой развития симп - томных ПРЭ (ОР=1,08; 95% ДИ от 1,05 до 1,12; рис. 2).

Необратимые симптомные ПРЭИз 55 пациентов с развившимися симптомными ПРЭ у

19 (3%) пациентов появился необратимый неврологичес- кий дефицит. Суммарная частота развития такого дефи-цита через 6, 12, 18, 24, 36, 48, и 60 месяцев составила 0,4%, 0,8, 1,4, 1,9, 2,1, 2,6 и 2,8% соответственно. По резуль- татам однофакторного анализа к факторам, ассоцииро-ванным с более высокой частотой развития необрати-мых симптомных ПРЭ, относились локализация АВМ

в таламусе или стволе мозга, а также более высокая оцен-ка по радиохирургической шкале. По результатам мно-гофакторного анализа, большой объем вещества мозга, получившего дозу >12 Гр, и локализация АВМ в таламусе или стволе головного мозга были значимо ассоцииро-ваны с более высокой частотой развития необратимых симптомных ПРЭ. В группе пациентов с АВМ ствола мозга только большой целевой объем был в значительной степени ассоциирован с более высокой частотой разви-тия симптомных ПРЭ (ОР=1,32; 95% ДИ от 1,06 до 1,65), согласно результатам многофакторного анализа на осно-ве модели пропорциональных рисков Кокса (рис. 3). По результатам того же анализа, в группе пациентов с АВМ в таламусе и других областях головного мозга факторов, ассоциированных с более высокой частотой развития, необратимых симптомных ПРЭ не выявили.

Рисунок 1. A. Кривая Каплан-Мейера для симптомных побочных радиационных эффектов (ПРЭ) после радиохирургических вмешательств по поводу артериовенозных мальформаций (АВМ), локализованных в стволе головного мозга, таламусе и других областях головного мозга. Б. Кривая Каплана-Мейера для необратимых симптомных ПРЭ после радиохирургических вмешательств по поводу АВМ, локализованных в стволе головного мозга, таламусе и других областях головного мозга. В. Кривые прогнозирования риска развития ПРЭ у пациентов с АВМ, полученные по результатам анализа многофакторный логистической регрессии, в котором изучали корреляцию объема вещества мозга, получившего дозу >12 Гр, с риском развития симптомных ПРЭ при локализации АВМ в стволе головного мозга, таламусе или других областях головного мозга. Г. Кривые прогнозирования риска развития ПРЭ у пациентов с АВМ, полученные по результатам анализа многофакторной логистической регрессии, в котором изучали корреляцию объема вещества мозга, получившего дозу >12 Гр, с риском развития необратимых симптомных ПРЭ в зависимости от локализации АВМ в стволе мозга, таламусе или других областях головного мозга.

0,30

0,25

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 10 20

Объем вещества мозга,получившего дозу >12 Гр, см3

Объем вещества мозга,получившего дозу >12 Гр, см3

30 40 0 10 20 30 40

0,20

А

0,15

0,10

0,05

0

0 12 24 36 48 60Месяцы после вмешательства

Вер

оятн

ость

раз

вити

я си

мпт

омны

х П

РЭВ

ероя

тнос

ть р

азви

тия

сим

птом

ных

ПРЭ

Вер

оятн

ость

раз

вити

яне

обра

тим

ых

сим

птом

ных

ПРЭ

72 84 96 108 120

Ствол мозга

Ствол мозгаТаламусДругие

Таламус

Другие

0,30

0,25

0,20

Б

В Г

0,15

0,10

0,05

0

0 12 24 36 48 60Месяцы после вмешательства

Вер

оятн

ость

раз

вити

яне

обра

тим

ых

сим

птом

ных

ПРЭ

72 84 96 108 120

Ствол мозга

Таламус

Другие

Ствол мозгаТаламусДругие

ООО "Б

ИОНИКА

МЕДИА

"

52


Рисунок 2. Результаты однофакторных и многофакторных анализов симптомных побочных радиационных эффектов (ПРЭ) на основе модели пропорциональных рисков Кокса. АВМ – артериовенозные мальформации, ДИ – доверительный интервал, ОР – отношение рисков, НП – не применимо. * – статистически значимы по результатам многофакторного анализа.

**

**

**

*

0

ОР (95% ДИ)

Симптомные ПРЭ у всех пациентов (N=755) ОднофакторныйанализОР (95% ДИ)

МногофакторныйанализОР (95% ДИ)

0,99 (0,98–1,02) 0,73 (0,43–1,24)1,30 (0,76–2,21)0,99 (0,67–1,45)0,37 (0,09–1,49)0,71 (0,26–1,95)3,20 (3,04–5,02)3,92 (2,30–6,71)1,05 (1,02–1,08)1,11 (1,06–1,17)0,89 (0,82–0,97)1,07 (1,04–1,10)1,97 (1,09–3,58)

3,15 (2,21–4,49)НП (p=0,32)НП (p=0,56)НП (p=0,58)3,15 (2,21–4,49)2,41 (1,30–4,46)

ВозрастПол

Кровоизлияние в анамнезеДо эмболизации

Сопутствующие аневризмыВарикозное расширение

Оценка по шкале радиохирургииЛокализация АВМ

Максимальный диаметрЦелевой объем

Предельная дозаОбъем вещества мозга,

получившего дозу >12 Гр, см3

Глубокий венозный отток

Объем вещества мозга, получившего дозу >12 Гр, см3


0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

**

**

0

ОР (95% ДИ)

Симптомные ПРЭ при АВМ в таламусе (N=70) ОднофакторныйанализОР (95% ДИ)


0,96 (0,92–1,01) 0,90 (0,27–2,94)0,72 (0,16–3,32)0,62 (0,15–2,63)1,31 (0,17–10,3)0,04 (0–495,7)2,14 (0,69–6,65)ПРЭ vs. Без ПРЭ: N=12 vs.591,09 (1,02–1,15)1,13 (1,03–1,25)0,82 (0,66–1,00)1,09 (1,02–1,16)5,54 (0,69–6,65)

НП (p=0,42)1,15 (1,04–1,27)НП (p=0,48)НП (p=0,39)НП (p=0,06)









0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

*

*

*

*

**

0

ОР (95% ДИ)

Симптомные ПРЭ при других локализация АВМ в головном мозге (N=630) ОднофакторныйанализОР (95% ДИ)


1,02 (0,99–1,04) 0,39 (0,18–0,85)0,86 (0,43–1,75)1,09 (0,70–1,71)0,33 (0,05–2,35)1,22 (0,43–3,46)3,95 (2,26–6,91)ПРЭ vs. Без ПРЭ: N=32 vs.5981,08 (1,04–1,12)1,15 (1,08–1,22)0,90 (0,80–1,00)1,09 (1,05–1,12)1,56 (0,74–3,30)

НП (p=0,23)НП (p=0,48)НП (p=0,30)1,08 (1,05–1,12)НП (p=0,06)









0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

0

ОР (95% ДИ)

Симптомные ПРЭ при АВМ в стволе мозга (N=55) ОднофакторныйанализОР (95% ДИ)


0,98 (0,95–1,01) 1,50 (0,41–5,55)1,06 (0,29–3,91)0,97 (0,41–2,29)0,05 (0–18,83)0,04 (0–509,0)0,82 (0,20–3,39)ПРЭ vs. Без ПРЭ: N=12 vs.431,04 (0,96–1,12)1,20 (0,99–1,46)0,92 (0,74–1,13)1,14 (0,99–1,31)2,44 (0,65–9,19)

НП (p=0,58)1,24 (1,03–1,48)НП (p=0,88)НП (p=0,47)НП (p=0,32)






Предельная доза

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

ООО "Б

ИОНИКА

МЕДИА

"

53

1(43)’2017

Рисунок 3. Результаты однофакторных и многофакторных анализов необратимых симптомных побочных радиационных эффектов (ПРЭ) на основе модели пропорциональных рисков Кокса. АВМ – артериовенозные мальформации, ДИ – доверительный интервал, ОР – отношение рисков, НП – не применимо. * – статистически значимы по результатам многофакторного анализа.

**

0

ОР (95% ДИ)

Необратимые симптомные ПРЭ у всех пациентов (N=755) ОднофакторныйанализОР (95% ДИ)


1,02 (0,99–1,05) 0,84 (0,34–2,06)2,18 (0,83–5,74)1,00 (0,53–1,92)0,52 (0,07–3,79)0,48 (0,06–3,60)3,91 (1,84–8,32)7,65 (3,08–19,0)1,01 (0,96–1,07)1,05 (0,95–1,16)0,95 (0,82–1,09)1,05 (1,00–1,11)1,64 (0,62–4,32)

8,78 (3,39–22,8)НП (p=0,48)НП (p=0,46)НП (p=0,60)1,07 (1,01–1,12)









0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

*

*

*

0

ОР (95% ДИ)

Необратимые симптомные ПРЭ при АВМ в стволе мозга (N=55) ОднофакторныйанализОР (95% ДИ)


1,01 (0,97–1,06) 1,01 (0,19–5,54)0,70 (0,13–3,84)0,77 (0,17–3,46)0,05 (0–142,2)0,04 (0–12342)5,69 (1,01–32,1)ПРЭ vs. Без ПРЭ: N=6 vs.491,07 (0,97–1,20)1,33 (1,05–1,67)0,83 (0,60–1,15)1,25 (1,02–1,52)4,62 (0,54–39,6)

НП (p=0,88)1,32 (1,06–1,65)НП (p=0,89)НП (p=0,50)









0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

*

0

ОР (95% ДИ)

Необратимые симптомные ПРЭ при АВМ в таламусе (N=70) ОднофакторныйанализОР (95% ДИ)


0,97 (0,91–1,04) 0,53 (0,09–3,18)25,5 (0–1418)0,19 (0–115,6)3,83 (0,42–35,2)0,04 (0–24745)2,09 (0,38–11,5)ПРЭ vs. Без ПРЭ: N=5 vs.651,06 (0,95–1,17)1,12 (0,97–1,30)0,90 (0,69–1,19)1,11 (1,01–1,22)1,94 (0,32–11,6)

НП (p=0,34)НП (p=0,18)НП (p=0,65)НП (p=0,058)







получившего дозу >12 Гр, см³Глубокий венозный отток

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

*

*0

ОР (95% ДИ)

Необратимые симптомные ПРЭ при других локализация АВМ в головном мозге (N=630) ОднофакторныйанализОР (95% ДИ)


1,05 (1,01–1,10) 0,60 (0,14–2,50)1,26 (0,32–5,04)1,37 (0,71–2,66)0,05 (0–1383)1,19 (0,15–9,68)3,35 (1,06–10,6)ПРЭ vs. Без ПРЭ: N=6 vs.491,02 (0,95–1,11)1,04 (0,90–1,21)1,02 (0,82–1,26)1,05 (0,98–1,14)1,18 (0,28–4,94)

НП (p=0,55)НП (p=0,57)НП (p=0,90)НП (p=0,18)







получившего дозу >12 Гр, см³Глубокий венозный отток

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

ООО "Б

ИОНИКА

МЕДИА

"

54


У 5 (7%) из 70 пациентов с АВМ в таламусе разви-лись необратимые симптомные ПРЭ, как и у 6 (11%) из 55 пациентов с АВМ в стволе мозга. Частота раз-вития необратимых симптомных ПРЭ при иной лока-лизации АВМ варьировалась от 0 и 3,2% (таблица 2). Для пациентов с АВМ в таламусе суммарная частота развития необратимых симптомных ПРЭ через 6, 12, 24, 36, 48 и 60 месяцев составила 0%, 1,4, 4,5, 4,5, 6,7 и 9,1% соответственно (рис. 1Б). Для пациентов с АВМ в стволе головного мозга суммарная частота развития необратимых симптомных ПРЭ составила 1,9%, 3,8, 9,8, 12,1, 12,1 и 12,1% соответственно (рис. 1Б). Пятилетняя суммарная частота развития необратимых симптомных ПРЭ у пациентов с иной локализацией церебральных АВМ составила 1,4% (рис. 1Б). ОШ развития симптом-ных ПРЭ для соотношения таламическая локализация АВМ/локализация вне таламуса и ствола мозга состави-ло 6,1 (р=0,002; 95% ДИ от 1,98 до 18,56). ОШ развития симптомных ПРЭ относительно локализация АВМ в стволе головного мозга/локализация АВМ вне таламуса и ствола мозга составило 9,7 (р<0,0001; 95% ДИ от 3,37 до 28,01). По результатам анализа модели логистической регрессии на рис. 1Г показана вероятность развития нео-братимых симптомных ПРЭ для различной локализации церебральных АВМ в зависимости от объема вещества мозга, получившего дозу >12 Гр (рис. 1Г).

В таблице 3 показана связь между дозой облучения, объемом АВМ и частотой развития ПРЭ при различной локализации АВМ. Целевой объем 1, 4, 13 или 30 мл соответствовал АВМ со средним диаметром ≈1,3, 2, 3 и 4 см при локализации АВМ в таламусе и стволе головно-го мозга. Даже при меньшем целевом объеме, предпола-гающим более низкую предельную дозу облучения, была высока вероятность развития ПРЭ.

■ ОБСУЖДЕНИЕ

Цель лечения церебральных АВМ заключается в пол-ной облитерации образования для устранения риска развития внутричерепных кровоизлияний при сведении к минимуму риска развития неврологического дефици-та, связанного с применением нового метода лечения. Основным недостатком СРХ вмешательства является риск развития кровоизлияния во время латентного пери-ода, времени между проведением СХР вмешательства и полной облитерацией АВМ. В ранее проведенных исследованиях по изучению исходов после СРХ вмеша-тельства показали, что более высокая предельная доза облучения АВМ была в значительной степени ассоции-рована с более высокой частотой полной облитерации [3, 18]. Тем не менее использование более высоких предель-ных доз также было ассоциировано с развитием изме-нений в веществе головного мозга, которое легче всего обнаружить на T2-взвешенных МР-изображениях или МР-томограммах в режиме с подавлением сигнала сво-бодной воды [19]. В настоящем исследовании мы сосре- доточились на развитии симптомных ПРЭ, поскольку изменения вещества головного мозга после радиохирур-гического вмешательства, обнаруживаемые методами визуализации, являются клинически значимыми только

при наличии связи с новыми неврологическими симпто-мами или признаками.

Доза облучения АВМ, объем облучаемого вещества головного мозга и локализация АВМ являются наибо-лее важными факторами, влияющими на риск разви-тия отдаленных осложнений, связанных с облучением. Стратегии оптимизации целевой дозы при сведении к минимуму дозы облучения окружающего АВМ веще-ства мозга повышают вероятность облитерации АВМ, в то же время минимизируя риск развития ПРЭ. В нашем предыдущем исследовании J.C. Flickinger и соавт. [4] построили статистические модели прогнозирования риска развития необратимых последствий облучения в зависимости от объема вещества мозга, получившего дозу >12 Гр. Связь между целевым объемом и развитием ПРЭ считается дозозависимой [4, 5]. Вероятность разви-тия ассоциированных с облучением симптомов и их тип зависят от локализации АВМ [5–7]. J.C. Flickinger и соавт. [4] привели данные о том, что группа высокого риска развития необратимых симптомных ПРЭ состояла из пациентов с локализацией АВМ в стволе головного мозга и таламусе. В настоящем исследовании мы также подтвердили, что локализации АВМ в таламусе или стволе мозга были в значительной степени ассоци-ированы с более высокой частотой развития транзитор-ных и необратимых симптомных ПРЭ.

Мы построили логистические кривые прогнозирования риска развития симптомных и необратимых симптомных ПРЭ по результатам проведенного анализа, при этом пред-ставив дозу и объем вещества мозга, подвергшегося облу-чению, в виде единственного параметра – объема вещест-ва мозга, подвергшегося облучению в дозе >12 Гр. К дру-гим факторам, в известной степени влияющим на риск развития симптомных ПРЭ, относятся кровоизлияние в анамнезе и проведение повторного СРХ вмешательства [8, 20]. По результатам настоящего исследования кро-воизлияние в анамнезе не было ассоциировано с разви-тием симптомных ПРЭ. Важно отметить, что в группе пациентов с АВМ в таламусе и стволе головного мозга объем вещества мозга, подвергшегося облучению в дозе >12 Гр, не ассоциирован с симптомными ПРЭ, в то время как целевой объем был единственным фактором, свя-занным с более высокой частотой развития симптомных ПРЭ, по данным многофакторного анализа (таблица 3).

Известно, что симптомные ПРЭ после проведения СРХ вмешательства развиваются у 3–11% пациентов с АВМ [1, 2, 5–7, 11, 12]. К транзиторным симптомным ПРЭ относятся головная боль или судороги (при субкорти-кальных лобарных АВМ), которые также могут появ-ляться после СРХ вмешательства. Высокую частоту разрешения симптомов, таких как головная боль или судороги, обнаружили в работах по изучению АВМ некоторых локализаций, например АВМ в височно-затылочных областях или вблизи сильвиевой борозды [5, 21, 22]. Но дефекты поля зрения (транзиторные по срав- нению с необратимыми – 0 vs 5), нарушения движения глаз (0 vs 4) и гемипарез (7 vs 9), как правило, необрати-мы (таблица 2). Более высокая частота развития необра- тимых ПРЭ была отмечена при локализации АВМ в стволе головного мозга (транзиторные по сравнению с необра-

ООО "Б

ИОНИКА

МЕДИА

"

55

1(43)’2017

тимыми – 5 vs 6), таламусе (5 vs 6), затылочной доле (1 vs 3) и мозжечке (1 vs 1; таблица 2).

J.C. Flickinger и соавт. [5] в рамках многоцентрового исследования сообщили, что у 102 (8%) из 1255 пациентов с АВМ, которым выполнили СРХ, развились симптом-ные ПРЭ. У 80 из 102 пациентов с симптомными ПРЭ выявили наличие лучевого поражения вещества голов-ного мозга, у 12 – изолированную невропатию черепных нервов и у 10 пациентов появились судорожные припадки или произошло усугубление ранее существующих судо-рожных припадков. У 40% пациентов с симптомными ПРЭ произошло полное разрешение симптомов. В настоя-щем исследовании у пациентов с развившимися головной болью или судорогами, как правило, изменения носили транзиторный характер, тогда как у пациентов с пораже-нием черепных нервов или дефектами полей зрения ПРЭ были длительными. Только двум пациентам потребовалось выполнение хирургической резекции АВМ по причине стойких ПРЭ. При транзиторных нарушениях мы назна-чали пероральные кортикостероиды (≈2 недели), а при стойких симптомах – пробное лечение с применением витамина Е (400 МЕ 2 раза в сутки) и пентоксифиллина (400 мг 2 раза в сутки) в течение 90 дней.

Недостатки исследованияМы признаем наличие слабых сторон в проведен-

ном ретроспективном анализе исходов. На протяже-

нии нашего 28-летнего опыта лечения АВМ знания о взаимосвязи доза-объем, конформности и селектив-ности планирования лечения, а также целесообразно-сти использования данных ангиографии и 3D МРТ постепенно изменялись. Вполне вероятно, что эффек-тивность лечения пациентов в последние годы проведе-ния исследования была выше в силу появления новых знаний и совершенствования методик вмешательства. Оптимизация целевого отбора и планирования дозы облучения достигла стадии зрелости. Частота развития ПРЭ могла быть слегка недо- или переоценена, посколь-ку пациентов со сроками наблюдения менее 2 лет (14%) исключили из исследования.

■ ВЫВОДЫ

Знания о риске развития ПРЭ после проведения радио- хирургических вмешательств позволят облегчить при-нятие клинического решения для пациентов и меди-цинских работников. Мы обнаружили, что риск раз-вития симптомных ПРЭ после радиохирургического лечения АВМ можно спрогнозировать в зависимости от их локализации и объема вещества мозга, получивше-го дозу >12 Гр. Мы ожидаем, что дополнительные данные об исходах лечения АВМ при проведении многоцентро-вых исследований позволят проверить и расширить эти прогностические показатели.

ЛИТЕРАТУРА

1. Friedman W.A., Bova F.J. Linear accelerator radiosurgery

for arteriovenous malformations. J Neurosurg. 1992;77:832–841.

doi: 10.3171/jns.1992.77.6.0832.

2. Lunsford L.D., Kondziolka D., Flickinger J.C., Bissonette D.J.,

Jungreis C.A., Maitz A.H., et al. Stereotactic radiosurgery

for arteriovenous malformations of the brain. J Neurosurg.

1991;75:512–524. doi: 10.3171/jns.1991.75.4.0512.

3. Pollock B.E., Flickinger J.C., Lunsford L.D., Maitz A., Kondziolka D.

Factors associated with successful arteriovenous malformation

radiosurgery. Neurosurgery. 1998;42:1239–1244, discussion 1244.

4. Flickinger J.C., Kondziolka D., Lunsford L.D., Kassam A., Phuong L.K.,

Liscak R., et al. Development of a model to predict permanent

symptomatic postradiosurgery injury for arteriovenous malformation

patients. Arteriovenous Malformation Radiosurgery Study Group. Int J

Radiat Oncol Biol Phys. 2000;46:1143–1148.

5. Flickinger J.C., Kondziolka D., Lunsford L.D., Pollock B.E., Yamamoto M.,

Gorman D.A., et al. A multi-institutional analysis of complication out-

comes after arteriovenous malformation radiosurgery. Int J Radiat

Oncol Biol Phys. 1999;44:67–74.

6. Flickinger J.C., Kondziolka D., Pollock B.E., Maitz A.H., Lunsford L.D.

Таблица 3. Связь между объемом-дозой и ПРЭ в зависимости от локализации АВМ

Объем, мл Доза, Гр

Ствол мозга Таламус Другие

n%

облитерации

ПРЭn

%


ПРЭn

%


ПРЭ

% (% необратимых) % (% необратимых) % (% необратимых)

1 <16 0 НП НП 0 НП НП 1 0 0 (0)

1 16–19 6 50 0 (0) 1 100 0 (0) 4 25 0 (0)

1 >20 16 56 6,3 (6,3) 17 76 5,9 (5,9) 81 83 1,2 (1,2)

1–4 <16 2 50 0 (0) 1 100 0 (0) 8 50 0 (0)

1–4 16–19 8 50 37,5 (12,5) 4 75 25 (0) 7 71 0 (0)

1–4 >20 13 62 30,8 (15,4) 19 58 5,3 (0) 235 70 2,1 (0,4)

4–13 <16 1 0 100 (100) 6 33 16,7 (0) 55 31 5,5 (1,8)

4–13 16–19 5 40 40 (20) 10 40 30 (10) 134 58 6,7 (1,5)

4–13 >20 4 25 0 (0) 8 38 37,5 (25) 87 68 10,3 (3,4)

13–30 <16 0 НП НП 4 0 25 (25) 22 23 18,2 (0)

13–30 16–19 0 НП НП 0 НП НП 8 38 12,5 (0)

13–30 >20 0 НП НП 0 НП НП 2 0 0 (0)

Примечание. ПРЭ – побочные радиационые эффекты, НП – не применимо.

ООО "Б

ИОНИКА

МЕДИА

"

56


2012;43:2586–2591. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.664045.

15. Flickinger J.C., Kondziolka D., Lunsford L.D. Dose and diameter rela-

tionships for facial, trigeminal, and acoustic neuropathies following

acoustic neuroma radiosurgery. Radiother Oncol. 1996;41:215–219.

16. Flickinger J.C., Kondziolka D., Maitz A.H., Lunsford L.D. Analysis

of neurological sequelae from radiosurgery of arteriovenous malfor-

mations: how location affects outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys.

1998;40:273–278.

17. Pollock B.E., Flickinger J.C. A proposed radiosurgery-based grading sys-

tem for arteriovenous malformations. J Neurosurg. 2002;96:79–85.

doi:10.3171/jns.2002.96.1.0079.

18. Kano H., Kondziolka D., Flickinger J.C., Yang H.C., Park K.J., Flannery T.J.,

et al. Aneurysms increase the risk of rebleeding after stereotactic

radiosurgery for hemorrhagic arteriovenous malformations. Stroke.

2012;43:2586–2591. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.664045.

19. Cohen-Inbar O., Lee C.C., Xu Z., Schlesinger D., Sheehan J.P. A quan-

titative analysis of adverse radiation effects following Gamma

Knife radiosurgery for arteriovenous malformations. J Neurosurg.

2015;123:945–953. doi: 10.3171/2014.10.JNS142264.

20. Hayhurst C., Monsalves E., van Prooijen M., Cusimano M., Tsao M.,

Menard C., et al. Pretreatment predictors of adverse radiation effects

after radiosurgery for arteriovenous malformation. Int J Radiat Oncol

Biol Phys. 2012;82:803–808. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.12.014.

21. Bowden G., Kano H., Tonetti D., Niranjan A., Flickinger J., Arai Y., et al.

Stereotactic radiosurgery for sylvian fissure arteriovenous malforma-

tions with emphasis on hemorrhage risks and seizure outcomes.

J Neurosurg. 2014;121:637–644. doi: 10.3171/2014.5.JNS132244.

22. Hadjipanayis C.G., Levy E.I., Niranjan A., Firlik A.D., Kondziolka D.,

Flickinger J.C., et al. Stereotactic radiosurgery for motor cortex region

arteriovenous malformations. Neurosurgery. 2001;48:70–76, discus-

sion 76.

Complications from arteriovenous malformation radiosurgery: mul-

tivariate analysis and risk modeling. Int J Radiat Oncol Biol Phys.

1997;38:485–490.

7. Flickinger J.C., Lunsford L.D., Kondziolka D., Maitz A.H., Epstein A.H.,

Simons S.R., et al. Radiosurgery and brain tolerance: an analysis

of neurodiagnostic imaging changes after gamma knife radiosur-

gery for arteriovenous malformations. Int J Radiat Oncol Biol Phys.

1992;23:19–26.

8. Karlsson B., Lax I., Söderman M. Factors influencing the risk for compli-

cations following Gamma Knife radiosurgery of cerebral arteriovenous

malformations. Radiother Oncol. 1997;43:275–280.

9. Lax I., Karlsson B. Prediction of complications in gamma knife radio-

surgery of arteriovenous malformation. Acta Oncol. 1996;35:49–55.

10. Voges J., Treuer H., Sturm V., Büchner C., Lehrke R., Kocher M., et al.

Risk analysis of linear accelerator radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol

Phys. 1996;36:1055–1063.

11. Liscák R., Vladyka V., Simonová G., Urgosík D., Novotný J. Jr,

Janousková L., et al. Arteriovenous malformations after Leksell

gamma knife radiosurgery: rate of obliteration and complications.

Neurosurgery. 2007;60:1005–1014, discussion 1015–1016. doi:

10.1227/01.NEU.0000255474.60505.4A.

12. Yamamoto Y., Coffey R.J., Nichols D.A., Shaw E.G. Interim report on the

radiosurgical treatment of cerebral arteriovenous malformations. The

influ ence of size, dose, time, and technical factors on obliteration rate.

J Neurosurg. 1995;83:832–837. doi: 10.3171/jns.1995.83.5.0832.

13. Spetzler R.F., Martin N.A. A proposed grading system for arteriove-

nous malformations. J Neurosurg. 1986;65:476–483. doi: 10.3171/

jns.1986.65.4.0476.

14. Kano H., Kondziolka D., Flickinger J.C., Yang H.C., Park K.J., Flannery T.J.,

et al. Aneurysms increase the risk of rebleeding after stereotactic

radiosurgery for hemorrhagic arteriovenous malformations. Stroke.

ООО "Б

ИОНИКА

МЕДИА

"

Estimating the Risks of Adverse Radiation Effects After...

Documents

Transcript of Estimating the Risks of Adverse Radiation Effects After...