Esclerosis múltiple en pacientes más mayores: Una población de pacientes con necesidades únicas

Prof. Gavin GiovannoniProfesor de Neurología, Centre for Neuroscience, Surgery and Trauma, Blizard Institute, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, Londres, Reino Unido

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¿Qué son la inmunosenescencia y la neurosenescencia y cómo afectan a los pacientes más mayores con EM?

Biología de la senescencia1–4

1. NIH, National Institute on Aging. Disponible en: https://permanent.fdlp.gov/gpo46777/biology-of-aging.pdf (Consultado en marzo de 2021); 2. Calcinotto A, et al. Physiol Rev. 2019;99:1047–78; 3. Childs BG, et al. Nat Med. 2015;21:1424–35; 4. Morris BJ, et al. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:1718–44.

CROMOSOMA

ADN

GEN COLA DE HISTONA

COLA DE HISTONA

HISTONA

ADN inaccesible, gen inactivo

La histonas son proteínas que el ADN puede envolver para lograr compactación y regulación de los genes

Modificación de la histonaLa unión de factores epigenéticos con «colas» de histona altera el grado mediante el que el ADN envuelve las histonas y la capacidad de los genes de activarse en el ADN

Metilación del ADNEl grupo metilo (un factor epigenético encontrado en algunas fuentes nutricionales) puede marcar el ADN y activar o reprimir genes

LOS MECANISMOS EPIGENÉTICOS se ven afectados por estos factores y procesos: • Desarrollo (en útero, niñez)• Componentes químicos medioambientales• Fármacos/farmacéutica• Envejecimiento• Dieta

CRITERIOS SANITARIOS DE VALORACIÓN • Cáncer• Enfermedad autoinmune• Trastornos mentales• Diabetes

Accesible al ADN, activo en el gen

CROMATINA

GRUPO METILO

FACTOR EPIGENÉTICO

Los cambios relacionados con la edad afectan a múltiples sistemas1–10

1. NIH, National Institute on Aging. Disponible en: https://permanent.fdlp.gov/gpo46777/biology-of-aging.pdf; 2. Goronzy JJ, Weyand CM. Nat Immunol. 2013;14:428–36; 3. Wannamethee SG, et al. Am J Clin Nutr. 2007;86:1339–46; 4. Mayo Clinic. Disponible en: www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/womens-health/in-depth/belly-fat/art-20045809; 5. Goldspink G. J Aging Res. 2012;2012:158279; 6. Bitar K, et al. Neurogastroenterol Motil. 2011;23:490–501; 7. Mayo Clinic. Disponible en: www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/mens-health/in-depth/male-menopause/art-20048056; 8. NIH, National Institute on Aging. Disponible en: https://order.nia.nih.gov/sites/default/files/2018-09/menopause.pdf; 9. Lifshitz OH, Tomecki KJ. Disponible en: https://teachmemedicine.org/cleveland-clinic-the-aging-skin/; 10. NIH News in Health. Disponible en: https://newsinhealth.nih.gov/2015/01/osteoporosis-aging (consultados todos los enlaces web en marzo de 2021).

Nervioso Atrofia cerebral

Linfático/inmunitario Inmunosenescencia

Cardiovascular Arteriosclerosis

Endocrino Aumento de la adiposidad

Muscular Pérdida de masa; debilidad

Digestivo Aumento de la sensibilidad, tránsito más lento

Reproductivo Menopausia/andropausia

Dermatológico Elastosis

Esquelético Osteoporosis

Sistemas Cambios potenciales

La inmunosenescencia comienza relativamente temprano1–3

1. Farber DL, et al. Nat Rev Immunol. 2014;14:24–35; 2. Goronzy JJ, Weyand CM. Nat Immunol. 2013;14:428–36; 3. Thomas R, et al. Immun Ageing. 2020;17:2.

Recién nacido

Anatómico

Morfología del timo

Patrón histológico del lóbulo tímico

El declive de la función inmunológica comienza en los primeros años de vida, aumenta a mitad de la vida y empeora con la edad

Vasos Espacio perivascular

Cambios funcionales

10 años 25 años 50 años 70 años

Resumen de los cambios principales en el sistema inmunitario debido a la inmunosenescencia

NK, célula asesina natural; TLR, receptor de tipo Toll. Triglav TK, Poljak M. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2013;22:65–70.

Células afectadas

Células NK

Células dendríticas

Linfocitos T CD4 y linfocitos B

Neutrófilos y monocitos/macrófagos

Linfocitos T

Linfocitos B

Función afectada por el envejecimiento

Eliminación de células infectadas/citotoxicidad Productos de citoquinas

Fagocitosis Presentación de antígenos

Respuestas de anticuerpos con gran afinidad

Quimiotaxis Eliminación de patógenos/función microbicidal

Fagocitosis Señalización de los TLR

Disminución de linfocitos T vírgenes (CD4 y CD8) Aumento de linfocitos T con experiencia en antígenos (CD4 y CD8)

Disminución de diversidad de linfocitos T

Disminución de células vírgenes B Recombinación de cambio de clase, hipermutación somática

Reducción del repertorio (disminución de la respuesta al neoantígeno)

Inmunosenescencia

KIR, receptor de tipo inmunoglobulina de las células NK; KLRG1, células asesinas tipo lectina G1 receptor; NKG2D, receptor activador de células NK grupo 2, miembro D; TCR, receptor de linfocintos T. Vallejo AN. Trends Mol Med. 2007;13:94–102.

Tam

año

rela

tivo

Edad cronológica, añosJoven

Neonato Mayor

CD28

Virgen

Cada color representa un TCR

Número de emigrantes tímicos

Proliferación homeostática de linfocitos T

Número de linfocitos T vírgenes

Número de linfocitos T de memoria

Diversidad global de TCR

Longitud del telómero (célula T)

Memoria Efector senescente

CD16 CD56 KLRG1 NKG2D KIRs

Antígeno persistenteAntígeno

Citocinas homeostáticas e inflamatorias

Joven adulto a edad media

65 Mayor

~60 años

El envejecimiento y los cambios linfocitarios por TME impactan en el riesgo de LMP en pacientes con EM

EM, esclerosis múltiple; LMP, leucoencefalopatía multifocal progresiva; TME, terapia modificadora de la enfermedad. Mills EA, Mao-Draayer Y. Mult Scler. 2018;24:1014–22

TME

Natalizumab 763 en >181 300 pacientes 15–73

Dimetilfumarato 5 en >270 000 pacientes 54–66

Teriflunomida 0 en >71 000 pacientes

Fingolimod 19 en >225 000 pacientes 34–71

Ocrelizumab 0 en >40 000 pacientes

Alemtuzumab 0 en >18 400 pacientes

Casos de LMP Edad del paciente con LMP (años)

Incidencia de herpes zóster por cada 1000 pacientes al año entre los distintos tratamientos para la EM1,2

BID, dos veces al día; EM, esclerosis múltiple. 1. Arvin AM, et al. JAMA Neurol. 2015;72:31–9; 2. Cook S, et al. Mult Scler Relat Disord. 2019;29:157–67.

1,9

12,3

26,8

4,62,1

7,3 7,3

0

5

10

15

20

25

30

Inci

denc

ia d

e he

rpes

zóst

er/1

000

paci

ente

s al

año

por

en

cim

a de

la ta

sa d

e fo

ndo

en la

pob

laci

ón g

ener

al

EM sin tratar

Alemtuzumab

12 mg/d

ía CARE EM I

Alemtuzumab

12 mg/d

ía CARE EM II

Cladribina oral

(3,5 mg/kg

en todos lo

s datos)

Dimetilf

umarato

(240 mg BID)

Fingolimod

(0,5 mg/día) -

ensayos contro

lados

Natalizumab

(placebo - ensayos c

ontrolados)

Aumento del riesgo de neoplasias con el envejecimiento

NIH National Cancer Institute. Disponible en: www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/age (consultado en marzo de 2021).

DISTRIBUCIÓN POR EDAD DE NUEVOS CASOS DE CÁNCER (DE TODO TIPO) EN LA POBLACIÓN GENERAL

Grupos de edad del paciente, años

Porc

enta

jes

de c

asos

nue

vos

0<20

1,0%

20-34

2,7%

35-44

5,2%

45-54

14,1%

55-64

24,1%

65-74

25,4%

75-84

19,6%

5

10

15

20

25

30

El aumento de la edad es el factor de riesgo más importante para el cáncer en general

para numerosos tipos de cáncer individuales

COVID-19: Consideración de la epidemiología de estos factores de riesgo en la población general

La mayoría de las infecciones son leves

Las personas mayores de 60 años corren el mayor riesgo

COVID-19, enfermedad por coronavirus 2019.Information is Beautiful. Disponible en: https://informationisbeautiful.net/visualizations/covid-19-coronavirus-infographic-datapack/(consultado en marzo de 2021).

Fragilidad: los pacientes de mayor edad son más vulnerables a daños pulmonares y, en general, son menos propensos a un cribado

adecuado (p. ej., debido a la mala respuesta a la fiebre, demencia, etc.)

Tasa de fatalidad (%) por rango de edad

Edad, años

LeveSimilar a la gripe,

permanecer en casa

80,9%

GraveHospitalizado

13,8%

Fuente: Centro para el Control y la Prevención de enfermedades de China; N=44 672

Fuentes: Portal italiano de la Epidemiología para la Sanidad Pública, Oficina Nacional de Estadísticas del Reino Unido; N=24 923

Italia

0-9

0,2 0,1 0,2 0,4 0,6 0,81,7

2,5

5,4

9,711,2

24,4

26,6

30,3

38,6

25,1

15,6

10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 +90

Reino Unido

CríticoCuidados intensivos

4,7%

Gravedad de los síntomas

COVID-19: Consideración de estos factores de riesgo – Epidemiología Covisep en la población con EM

Estudio de cohorte de observación multicéntrico y retrospectivo realizado en hospitales generales y centros especializados en EM

347 pacientes (media [DE] de edad, 44,6 [12,8] años, 249 mujeres; media [DE] de la duración de la enfermedad, 13,5 [10,0] años)

Gravedad de la COVID-19, demografía, historial neurológico, EDSS, comorbilidades, características y resultados de la COVID-19

DE, desviación estándar; EDSS, Escala del Estado de Incapacidad Expandida. Louapre C, et al. JAMA Neurol. 2020;77:1079–88.

En esta cohorte se identificaron la discapacidad, la edad y la obesidad como principales factores de riesgo

para la gravedad de la COVID-19

Comorbilidad

EDSS

Edad

Obesidad

Variabilidad acumulativa de la gravedad de la COVID-19

R2 acumulativa

0,20

0,26

0,27

ConclusionesEl envejecimiento normal o la senescencia está predeterminada

Advertencia de vacunación de recuerdo

Aumento de la susceptibilidad a la infección

Mayor riesgo de eventos adversos

Impacto potencial del tratamiento de EM

Respuestas reducidas a la vacuna

Infecciones e infecciones oportunistas relacionadas con la edad

Reducción de la reserva tímica y medular

• Involución tímica• Reducción de la diversidad del repertorio• Pérdida de linfocitos T vírgenes• Proliferación homeostática desregulada• Expansión clonal impulsada por CMV y EBV

• P. ej., infecciones neumocócicas• P. ej., LMP

• Infecciones• Neoplasias secundarias

• Progresión del impulsor de la enfermedad• Reducción de la respuesta terapéutica a las TME• Comorbilidades que interactúan con las TME

CMV, citomegalovirus; EBV, virus de Epstein-Barr.

¿Qué papel juegan las TME en pacientes más mayores con EM?

El envejecimiento es uno de los mecanismos que sostienen la progresión de la EM1,2

1. Trapp BD, et al. N Engl J Med. 1998;338:278–85; 2. Giovannoni G, 2019. Disponible en: www.multiple-sclerosis-research.org/2019/04/old-age-how-is-it-going-to-affect-me (consultado en marzo de 2021).

Envejecimiento

Años-décadas DécadasMeses-añosDías-semanas

Recaída aguda-daño

axonal asociadoNeurodegeneración retrasada asociada

a la recaída

Neurodegeneración posinflamatoria 4

3

2

1

Dis

capa

cida

d

Umbral de reserva

Atrofia cerebral estimada utilizando SIENA/FSL: Volumetría cerebral longitudinal en adultos sanos

BVL, atrofia cerebral; FSL, biblioteca de software FMRIB; SIENA, evaluación de la imagen estructural mediante la normalización de la atrofia.Opfer R, et al. Neurobiol Aging. 2017;65:1–6.

Edad (años)

Pérd

ida

de v

olum

en c

ereb

ral p

or a

ño (%

)

40-1

-0,5

0,0

HombresMujeresRegresion linealPercentil 95BVL anómala

0,5

1,0

1,5

2,0

45 50 55 60 65 70 75 80 85

La edad es un factor significativo que afecta al curso de la EM

1. Sanai SA, et al. Mult Scler. 2016;22:717–25; 2. Farber DL, et al. Nat Rev Immunol. 2014;14:24–35; 3. Thomas-Vaslin V, et al. In: Kapur S, Portela MB, Eds. Immunosuppression - Role in Health and Diseases. InTech. 2012; 4. Marrie RA, et al. Neurology. 2016 86:1279–86; 5. Goronzy JJ, Weyand CM. Nat Immunol. 2013;14:428–36; 6. National Multiple Sclerosis Society. Disponible en: www.nationalmssociety.org/What-is-EM/Who-Gets-EM (consultado en marzo de 2021); 7. Multiple Sclerosis Association of America. Disponible en: www.mymsaa.org/ms-information/faqs (consultado en marzo de 2021); 8. Rovira A, et al. Nat Rev Neurol. 2015;11:471–82; 9. Bar-Or A, Antel JP. Curr Opin Neurol. 2016;29:381–87.

Riesgo de comorbilidades e inmunosenescenciaLas comorbilidades relacionadas con la inmunosenescencia pueden empezar a aparecer a una edad media2

Cambio generacional6-9

La edad del diagnóstico tiene un sesgo más joven Las distintas generaciones pueden tener prioridades y enfoques diferentes ante los problemas en su etapa de la vida que pueden afectar a su gestión1,3-5

Población que envejece1

La media de la edad de personas con EM en aumento, parcialmente debido a una mejora de la gestión1

Riesgo aumentado de comorbilidades e inmunosenescenciaLos efectos de la inmunosenescencia pueden aumentar de gravedad pasados los 652

CARGA DE1,3-5

COMORBILIDADES INMUNOSENESCENCIA CAMBIOS SISTÉMICOS

RELACIONADOS CON LA EDAD

18-25 26-45 46-55 56-65 +66 años

La longitud telomérica se asocia con la progresión de la discapacidad en la EM

EDSS, escala ampliada del estado de discapacidad. Krysko KM, et al. Ann Neurol. 2019;86:671–82.

Años desde la entrada en la cohorte

Vol

umen

ce

rebr

al (m

m3 )

Mat

eria

gri

sco

rtic

al (m

m3 )

550

Longitud telomérica T/S cociente de 0,6Longitud telomérica T/S cociente de 1,4Longitud telomérica T/S cociente de 1,0

1350

600

1425

650

1500

700

1575

0 42 6 81 53 7 109

EDSS

1234

Natalizumab y recuperación clínica de las recaídas

Lublin FD, et al. Mult Scler Relat Disord. 2014;3:705–11.

0 020 20

40 40

60 60

80 80

100 100Pr

opor

ción

de

paci

ente

s (%

)

p=0,0088

Población post hoc

Población post hoc

EDSSbasal <3,0

EDSSbasal <3,0

EDSSbasal ≥3,0

Placebo Natalizumab

EDSSbasal ≥3,0

p=0,0349

n= 140 140

84%

61%

91%

71%70%

43%

93 9347 47143 143

71%

49%

74%

50%

68%

48%

80 8063 63

p=0,0019 p=0,0048p=0,8259 p=0,5976

Proporción de pacientes con aumentos de ≥0,5 puntos (A) y ≥1,0 puntos en la puntuación en la EDSS desde antes de la recaída a la recaída (gravedad de la recaída)

A B

Siponimod frente a placebo en EMPS (EXPAND): Un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego

EDSS, escala ampliada del estado de discapacidad; EMPS, esclerosis múltiple progresiva secundaria; Gd+, realce de gadolinio; IFNβ1b, interferón beta-1b.Kappos L, et al. Lancet. 2018;391:1263–73.

0,0

SexoGlobal

Siponimodn/N’

Placebon/N’

Cocientede riesgos

Pacientes anteriormente tratados con IFNβ1b

Pacientes anteriormente tratados con TME

Número de lesiones Gd+ T1 al inicio

Edad al inicio

Puntuación EDSS al inicio

Duración de la enfermedad desde el inicio

Hombre 129/435

89/344

219/828

288/1099

231/857

75/223

44/154

128/415

173/546

137/432

0,81

0,90

0,82

0,64

0,76

0,79

0,82

0,61

0,77

159/664

199/755

61/236

57/242

98/323

129/392

40/114

36/114

0,77

0,75

0,64

0,70

0,83

0,69

0,74

0,82

0,89

0,88

Sí

Sí

0

20 años

3

10 años

Mujer

No

No

≥1

40 años

4

20 años

60 años

5

30 años

6

0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6Favorece siponimod Favorece placebo

I6I6I7

I8II5

I4I12

I9

I10

I1 I11

I2

I3

T1

F4

D2

M1

T1

F2S1

N1

A1

T1NTT1TT

D2

A2

A3

I6

I7

I8

I5

I4

I12

F2

I9

I10

DDD22I1D2222222DD22222I11

I2

I3

D1

O1

O2

N2

N3

O3

S1 II22

F3 G2

R1

G5G5T3

G6G1

D1I8

I5

DDIII111DDDDDDDDDDIIIIDDDDDD11DDDD

G4T4

NTTTTTTI 211T21TT11TTTT11222T2

D1

2

TT4

2222

TTTTT4444444444

DDDDDDDD1111L1

FFF444

2211122

FFF

I111

TTTTTTTTTTTT

TTTTTTTTTTL2

Metaanálisis de la eficacia según la edad de los tratamientos para la EM

Weideman AM, et al. Front Neurol. 2017;8:577.

Edad (años)

Ensayos de Interferon-beta

Ensayos de todos los fármacos

Edad (años)

Inhi

bici

ón d

e la

pro

gres

ión

de la

dis

capa

cida

d (%

)

Inhi

bici

ón d

e la

pro

gres

ión

de la

dis

capa

cida

d (%

)

30

30

R2=0,5906p=3,50e-03

I1, I3, I12 = Avonex®I2, I8, I9, I10 = Betaseron®I11 = Plegridy® I4, I6 = Rebif® (22 µg) I5, I7 = Rebif® (44 µg)

A = AlemtuzumabD = Daclizumab DF = Dimetilfumarato F = Fingolimod G = Acetato de glatiramero I = Interferón beta L = Laquinimod M = Mitoxantrona N = Natalizumab O = Ocrelizumab R = Rituximab S = Siponimod T = Teriflunomida

-20

-20

0

0

20

20

40

40

60

60

80

80

35

35

40

40

45

45

50

50

55

55

R2=0,4163 p=2,27e-06

Clasificación de TME para las formas recurrentes de EM

Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

Terapia de mantenimiento/escala (MET)

Inmunomodulación••••Inmunosupresión

MET resultante en inmunomodulación continua

MET resultante en inmunosupresión continua

Terapia crónica que se mantiene y/o se escala con el tiempo generando cambios en la función inmunitaria solo durante el tratamiento activo

No inmunosupresor Interferon-ß

Acetato de glatiramero

Potencialmente no inmunosupresor Teriflunomida

MET inmunosupresora no exenta de riesgo Fingolimod

Ocrelizumab

MET inmunosupresora exenta de riesgo Natalizumab

Dimetilfumarato

Clasificación de TME para las formas recurrentes de EM

HSCT, trasplante de células madre hematopoyéticas.Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

IRT selectiva (SIRT) IRT no selectiva (NIRT)

IRT que afecta selectivamente al sistema inmunitario adaptativo

Cladribina

IRT que afecta a los sistemas inmunitarios tanto innatos como adaptativos

Mitoxantrona Alemtuzumab

HSCT

Terapia de reconstitución inmunitaria (IRT)

Terapia de corta duración que genera cambios cualitativos a largo plazo en la función inmunitaria

El resultado tímico genera un repertorio de TCR diverso y nuevo tras un ASCT en pacientes con EM

ASCT, trasplante autólogo de células madre; TCR, receptor de linfocitos T.Muraro PA, et al. J Exp Med. 2005;201:805–16.

A TRBV9*01, TRBJ2-2*01, TRBD2*02 CASSVGEGLNTGELFF TRBV19*03, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASSSGDQMRQFF

TRBV11-1*01, TRBJ2-2*01, TRBD1*01 CASSLAANYGYTF

A

A

B TRBV9*02, TRBJ1-1*01, CAGTSSNTEAFF TRBV19*01, TRBJ1-2*01, CASSIDLQTSYFYTFGSG

TRBV11-3*04, TRBJ1-2*01, TRBD2*01 CASSLAANYGYTF

B

B

C TRBV9*01, TRBJ1-3*01, TRBD2*02 CASSSGGLPGNTIYF TRBV19*03, TRBJ2-1*01, TRBD2*02 CASSIGEGNEQFF

TRBV11-2*01, TRBJ2-5*01, TRBD2*01 CASSFSGGAETQYF

C

C

H TRBV9*03, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASSVDGASSYNEQFF TRBV19*03, TRBJ1-2*01, CASSIDLQTSYGYTFGSG

TRBV11-1*01, TRBJ1-2*01, TRBD2*01 CASSLAANYGYTF

B

A

D TRBV9*01, TRBJ1-2*01, TRBD2*01 CASNPSGGGGVYGYTF TRBV19*03, TRBJ1-1*01, TRBD1*01 CQTSSWVGGKGEAFF

TRBV11-1*01, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASSPSGGVYNEQFF

D

D

I TRBV9*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLRGELYNEQFF TRBV19*02, TRBJ1-5*01, CASSIDANNQPQHF

TRBV11-3*01, TRBJ2-2*01, TRBD2*01 CASSLAANYGYTF

G

B

E TRBV9*02, TRBJ2-2*01, TRBD1*01 CASSVHGTGNTGELFF TRBV19*03, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASRDSSGGAYEQYE

TRBV11-1*01, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASLVGGLSYNEQFF

E

E

Sin clones únicos compartidos

2 clones únicos compartidos

1 clon único compartido

Sin clonesúnicos

expandidos

1 clon único expandido (B)

3 clones únicos

expandidos (A,B,F)

J TRBV9*03, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSASTAMGTEAFF TRBV19*03, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASSQRGATYEQYF

TRBV11-2*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF

H

F

F TRBV9*01, TRBJ2-5*01, TRBD1*01 CASSAEAPGRGSNQPQHF TRBV19*02, TRBJ2-5*01, TRBD1*01 CASSTSGGPSNQPQHF

TRBV11-2*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF

F

F

K TRBV9*03, TRBJ2-6*02, CASSVVAYNSPLHF TRBV19*01, TRBJ1-2*01, CASSIDLNAGARHGYTFGSG

TRBV11-2*01, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASSLEQGALYEQYF

I

G

I

G TRBV9*01, TRBJ2-6*01, TRBD1*01 CASSPNDRLSSGANVLTF Secuencias únicas (n = 43; 61,4%)

Secuencias únicas (n = 37; 60,7%)

TRBV11-3*04, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASSLEQGALYEQYF

Secuencias únicas (n = 19; 55,9%)

Secuencias únicas (n = 62; 86,1%)

L TRBV9*03, TRBJ2-7*01, TRBD2*01 CASRNTSPPYEQYF TRBV19*01, TRBJ1-2*01, CASPVPAFREQFFGPG

TRBV11-3*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF

Secuencias únicas (n = 62; 86,1%) Secuencias únicas (n = 59; 80,8%)

TRBV11-3*04, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF

J

H

J

Paciente 1, CD4+, TCRBV1 (TRB09*)

Pre - Tr

Pre-Tr Pre-Tr

Pre-Tr

Pre - Tr

Pre - Tr

2 años post -Tr

2 años post-Tr 2 años post-Tr

2 años post-Tr

2 años post -Tr

2 años post -Tr

Paciente 1, CD4+, TCRBV17 (TRB19*)

Paciente 5, CD8+, TCRBV21 (TRB11*)

Distintos enfoques terapéuticos al uso de TME en el tratamiento de formas recurrentes de EM

Az, alemtuzumab; Clad, cladribina oral; Dac, daclizumab; DMF, dimetilfumarato; Fingo, fingolimod; GA, acetato de glatiramer; IFN-β, interferón-beta; NEDA, no evidencia de la actividad de la enfermedad; NEDA-2, solo clínico (sin recaída y sin progresión); NEDA-3, actividad RM focal y clínica; NEDA-4/5, sin actividad RM focal y clínica y atrofia cerebral normalizada y normalización de los niveles de los neurofilamentos CSF Nz, natalizumab; Ocr, ocrelizumab; Teri, teriflunomida. Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

NEDA-3Actividad RM focal

Objetivos terapéuticosActividad de la enfermedad EM

Escalada rápida«Escalador de tratamiento»

Nz/Az/Ocr

Nz/Az/Ocr/Fingo/Clad

Fingo/Clad

IFN-ß/GA/Teri/DMF

Grave de rápida evolución

Altamente activo

Activo

Inactivo

NEDA-4/5Atrofia cerebral/niveles CSF-NFL

Descenso temprano«Dándole la vuelta

a la pirámide»

Conclusiones

El envejecimiento o senescencia contribuye al empeoramiento de la EM

La actividad relacionada con la EM puede acelerar el envejecimiento

Los biomarcadores de la senescencia se asocian con la discapacidad relacionada con la EM

El envejecimiento se asocia con una reducción de la respuesta terapéutica de las TME

Aunque los principios del tratamiento de la EM son similares en pacientes jóvenes y mayores, deben tenerse en consideración otros factores, como la seguridad, a la hora de

adoptar una estrategia terapéutica o de elegir una TME específica

• Reducción de la reserva cerebral • Envejecimiento temprano

¿Cómo cambiará la práctica en el futuro próximo para pacientes más mayores con EM?

Enfoque de las necesidades no satisfechas: Una estrategia terapéutica holística

Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

Pirámide terapéutica

Objetivos específicos para la EM

Neurorrestauración

Antienvejecimiento

Remielinización

Neuroprotección

FundamentalA

dici

onal

Anti inflamatorio

¡SEGURIDAD!

2

I6I6I7

I8II5

I4I12

I9

I10

I1 I11

I2

I3

T1

F4

D2

M1

T1

F2S1

N1

A1

T1NTT1TT

D2

A2

A3

I6

I7

I8

I5

I4

I12

F2

I9

I10

DDD22I1D2222222DD22222I11

I2

I3

D1

O1

O2

N2

N3

O3

S1 II22

F3 G2

R1

G5G5T3

G6G1

D1I8

I5

DDIII111DDDDDDDDDDIIIIDDDDDD11DDDD

G4T4

NTTTTTTI 211T21TT11TTTT11222T2

D1

2

TT4

2222

TTTT4444444444

DDDDDDDD1111L1

FFF444

2211122

FFF

I111

TTTTTTTTTTTT

TTTTTTTTTTL2

Metaanálisis de la eficacia según la edad de los tratamientos para la EM

Weideman AM, et al. Front Neurol. 2017;8:598.

Edad (años)

Ensayos de todos los fármacos

Inhi

bici

ón d

e la

pro

gres

ión

de la

dis

capa

cida

d (%

)

Ensayos de Interferon-beta

Beneficios

Riesgos

Beneficios Riesgos

Beneficios

Detención de la TME o

Eliminación de riesgos de la TME

Riesgos

30

30

A = Alemtuzumab D = Daclizumab DF = Dimetilfumarato F = Fingolimod G = Acetato de glatiramer I = Interferón beta L = Laquinimod M = Mitoxantrona N = Natalizumab O = Ocrelizumab R = Rituximab S = Siponimod T = Teriflunomida

-20

-20

0

0

20

20

40

40

60

60

80

80

35

35

40

40

45

45

50

50

55

55

R2=0,5906 p=3,50e-03

R2=0,4163 p=2,27e-06

I1, I3, I12 = Avonex® I2, I8, I9, I10 = Betaseron® I11 = Plegridy® I4, I6 = Rebif® (22 µg) I5, I7 = Rebif® (44 µg)

Interrupción de las TME en la EM

CI, intervalo de confianza; HR, cociente de riesgos. Bsteh G, et al. Mult Scler. 2017;23:1241–8.

Años

Reca

ída

desp

ués

de

la in

terr

upci

ón (%

)

Edad en el momento de la interrupción <45 años (n=165) Edad en el momento de la interrupción <45 años O recaída durante >4 años de TME (n=204)Edad en el momento de la interrupción <45 años (n=56)Edad en el momento de la interrupción >45 años AND sin recaídas durante >4 años de TME (n=17)

HR 0,47 (95% CI 0,23-0,95) p=0,038

HR 0,06 (95% CI 0,01-0,44) p<0,001

0 02 24 46 68 810 100 0

20 20

40 40

60 60

TME en la EM tras un periodo prolongado sin recaídas

Kister I, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016;87:1133–7.

Primera recaída Progresión confirmada de la discapacidad

0 01 12 23 34 40,00 0,00

0,25 0,25

0,50 0,50

0,75 0,75

1,00 1,00

Años a partir del valor inicial Años a partir del valor inicial

Prop

orci

ón s

in re

caíd

a

Prop

orci

ónsi

n re

caíd

a

SE MANTIENE SE MANTIENEHR 1,07, 95% CI 0,84-1,37, p=0,584

Número en riesgoSE MANTIENE 852 SE MANTIENE 828594 797448 747344 68598 456

SE DETIENE 426 SE DETIENE 391297 371224 338172 29649 185

Número en riesgo

HR 1,47, 95% CI 1,18-1,84, p=0,001SE DETIENE SE DETIENE

Incidencia de recidiva de la actividad de la enfermedad tras la interrupción de fingolimod en pacientes más mayores

EDSS, escala ampliada del estado de discapacidad; FTY, fingolimod; MRI, resonancia magnética; NTZ, natalizumab; RDA, recidiva de la actividad de la enfermedad. Pantazou V, et al. EMVirtual2020 ePoster P0092. Disponible en: https://library.msvirtual2020.org/ (consultado en marzo de 2021).

¿QUÉ PACIENTES experimentan RDA?

Odds ratio para RDA

Odds ratio para rebrote75% de actividad clínica y radiológica

100% de actividad radiológica

75% de actividad clínica

Tratamiento previo con natalizumab

Actividad más elevada de la enfermedad antes de FTY

Menor edad al inicio de la enfermedad

Mayor riesgo

Mayor riesgo

Menor riesgo

Menor riesgo

¿QUÉ PACIENTES han experimentado rebrotes?

El 12,5% de los pacientes experimentaron un rebrote de la actividad de la enfermedad

p=0,240

p=0,144

Periodos de reposo farmacológico más largos

Periodos de reposo farmacológico más largos

p=0,050

p=0,711

Tratamiento previo con NTZ

Tratamiento previo con NTZ

p=0,688

p=0,825

EDSS inicial >3

EDSS inicial >3

p=0,037

p=0,180

Enfermedad muy activa al inicio

Enfermedad muy activa al inicio

p=0,048

p=0,020

Mayor edad al inicio de la EM

Mayor edad al inicio de la EM

p=0,055

0,01 0,1 10 100

Mujer

0,1 1 10 100

• 62,5% previamente estables con el tratamiento• 37,5% de los pacientes sin TME en el momento del

rebrote• Actividad de MRI en lugar de recaídas clínicas

situación previa a FTY correlaciona con el rebrote

Distintos enfoques terapéuticos al uso de TME en el tratamiento de formas recurrentes de EM

Az, alemtuzumab; Clad, cladribina oral; Dac, daclizumab; DMF, dimetilfumarato; Fingo, fingolimod; GA, acetato de glatiramer; IFN-β, interferón-beta; NEDA, no evidencia de la actividad de la enfermedad; NEDA-2, solo clínico (sin recaída y sin progresión); NEDA-3, actividad RM focal y clínica; NEDA-4/5, sin actividad RM focal y clínica y atrofia cerebral normalizada y normalización de los niveles de los neurofilamentos CSF Nz, natalizumab; Ocr, ocrelizumab; Teri, teriflunomida. Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

NEDA-3Actividad RM focal

Objetivos terapéuticosActividad de la enfermedad EM

Escalada rápida «Escalador de tratamiento»

Nz/Az/Ocr

Nz/Az/Ocr/Fingo/Clad

Fingo/Clad

IFN-ß/GA/Teri/DMF

Grave de rápida evolución

Altamente activo

Activo

Inactivo

NEDA-4/5Atrofia cerebral/niveles CSF-NFL

Descenso temprano «Dándole la vuelta a la pirámide»

La cladribina oral está asociada con una reducción del recuento de linfocitos

*Datos recopilados de CLARITY, CLARITY EXT, y PREMIERE. **Grado 1: < límite inferior de normal (LLN)–800/mm3; grado 2: <800–500/mm3; grado 3: <500–200/mm3; grado 4: <200/mm3. Giovannoni G. Neurotherapeutics. 2017;14:874–87.

0 24 48 72 96 120 144 168 192

Ciclo de tratamiento con cladribina oralPlaceboSin placebo adicionalCladribina oral

Sin tratamiento activo adicional

LLN = 109/L

Grado 1**

Grado 2

Grado 3

Grado 4

216 240 264 288 312

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Med

ia d

e (T

1-T3

) lin

foci

tos,

109 /L

*

SemanasN.º en riesgo434Placebo 415 263 378 358 86 94 69

683Cladribina oral 645 437 624 574 298 265 167 147 13§1 116 106 66 32

Enfoque de las necesidades no satisfechas: Una estrategia terapéutica holística

HRT, terapia de reemplazo hormonal; UTIs, infecciones del tracto urinario. Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.

Reducción de la reserva cerebral Envejecimiento temprano

UTIs Periodontitis

Sinusitis Inf. respiratoria

Anticolinérgicos

Metformina

Aislamiento social Capital social

Objetivos distintos de la EM «Salud cerebral»

Antienvejecimiento

Fumar

Ejercicio

Dieta

Dormir

Comorbilidades

Infecciones

Medicaciones concomitantes

Fármacos

Determinantes sociales de salud

HRT

Bienestar

La metformina restaura la capacidad de remielinización al rejuvenecer las células madre envejecidas

OPC, células progenitoras de oligodendrocitos. Neumann B, et al. Cell Stem Cell. 2019; 25:473–85.

Envejecimiento

Metformina o ayuno

OPC jóvenes OPC rejuvenecidas

Potencial de diferenciación

Rasgos del envejecimiento

OPC envejecidas

Signos de diferenciación

Signos de diferenciación

DiferenciaciónOligodendrocito

Mala remielinización

Remielinización eficaz

La comorbilidad acelera la progresión de la discapacidad

Marrie RA, et al. Neurology. 2010;74:1041–7.

0 10

6 años

20 30 40 50 60

Sin comorbilidad vascularCualquier comorbilidad vascular

00,1

0,2

0,3

0,40,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Tiempo desde el diagnóstico (años)

Prop

orci

ón s

in a

yuda

un

ilate

ral p

ara

cam

inar

Comorbilidades1,2

EMSP, esclerosis múltiple secundaria progresiva; WBV, volumen cerebral total. 1. Chataway J, et al. Lancet. 2014;383:2213–21; 2. Chataway J. Trials in Secondary Progressive MS. Presentado en la Conferencia Anual MS Trust, del 3 al 5 de noviembre de 2013.

Dosis elevada de simvastatina en EMSP: ensayo EM-STAT

Cambio derivado de BSI en el volumen cerebral total

Cam

bio

en e

l WBV

(% a

nual

)

BSI (Integral de desplazamiento

de bordes)

0-12 meses

Grupo con placeboGrupo con simvastatina

12-25 meses 0-25 meses-2

-1

0

1

2

3

Conclusiones

La inmunosenescencia es un aspecto natural del envejecimiento y tiene implicaciones en la gestión de la EM

• Estilo de vida y bienestar incluida dieta• Estrategias antienvejecimiento

Enfoque holístico al tratamiento de la EM

Enfoque proactivo al cribado y a la gestión de comorbilidades y otros factores que influyen en los resultados de la EM

Necesidad urgente de desarrollar una base de evidencias para abordar los aspectos que surgen con la gestión de la EM en las personas mayores

• Detección y/o eliminación de riesgos de las TME • Riesgo de rebrote y actividad recurrente de la enfermedad

• Hiperfarmacovigilancia • Infecciones y neoplasias secundarias

• Vacunación anual