Errores innatos del metabolismo. Itámar González Perera

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ERRORES INNATOS DEL ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO (EIM): METABOLISMO (EIM): Itámar González Perera Programa Sesiones Servicio de Farmacia Trastornos del ciclo de la urea Trastornos del ciclo de la urea

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  • 1. ERRORES INNATOS DELERRORES INNATOS DELMETABOLISMO (EIM):METABOLISMO (EIM):Itmar Gonzlez PereraPrograma SesionesServicio de FarmaciaTrastornos del ciclo de la ureaTrastornos del ciclo de la urea

2. 1.1. EIM.EIM.2.2. Hiperamoniemias. Trastornos delHiperamoniemias. Trastornos delciclo de la urea (TCU)ciclo de la urea (TCU)3.3. ConclusionesConclusiones 3. Definicin:Definicin: Enfermedad causada por una mutacinEnfermedad causada por una mutacingentica que conlleva la formacin de unagentica que conlleva la formacin de unaprotena anmala.protena anmala. sta protena anmala provoca lasta protena anmala provoca laalteracin del funcionamiento de unaalteracin del funcionamiento de unadeterminada va metablica y cambios endeterminada va metablica y cambios enla homeostasis celular.la homeostasis celular.1. EIM 4. En los ltimos aos cada vez seEn los ltimos aos cada vez sedescriben ms EIM.describen ms EIM. Mejoras bioqumicas.Mejoras bioqumicas. Diagnstico gentico.Diagnstico gentico.Incidencia acumulada 1/500 RN vivosIncidencia acumulada 1/500 RN vivos- Cistinuria 1/7000Cistinuria 1/7000- Fenilcetonuria 1/12000Fenilcetonuria 1/12000- TCU 1/25000 1/15000TCU 1/25000 1/15000- Galactosemia 1/57000Galactosemia 1/57000- Enfermedad jarabe de arce 1/200000Enfermedad jarabe de arce 1/200000- Homocistinuria 1/200000Homocistinuria 1/200000- Tirosinemia 1/100000Tirosinemia 1/100000 5. Fisiopatologa de los EIM:Fisiopatologa de los EIM: Acumulo del sustrato no metabolizadoAcumulo del sustrato no metabolizado Acumulo de metabolitos potencialmenteAcumulo de metabolitos potencialmentetxicos formados en vas alternativastxicos formados en vas alternativas Sntesis reducida del metabolito finalSntesis reducida del metabolito final Combinacin de los anterioresCombinacin de los anteriores 6. Medidas teraputicasMedidas teraputicas Limitar o suprimir el sustrato involucradoLimitar o suprimir el sustrato involucrado Disminucin de la carga txicaDisminucin de la carga txica Estimulacin del enzima residualEstimulacin del enzima residual Reposicin del producto deficitarioReposicin del producto deficitario 7. Estrategias teraputicasEstrategias teraputicas1)1) Dieta: modificaciones cualitativas yDieta: modificaciones cualitativas ycuantitativascuantitativas2)2) Reposicin enzimticaReposicin enzimtica3)3) TrasplanteTrasplante4)4) FrmacosFrmacos5)5) Terapia gnicaTerapia gnica 8. 3)Trasplantes.3)Trasplantes. Trasplante heptico: -Trasplante heptico: -Acidemias orgnicas -Acidemias orgnicas -TCU -TCU -TirosinemiasTirosinemias Trasplante de mdula sea; corrige elTrasplante de mdula sea; corrige eldefecto enzimtico asociado a algunasdefecto enzimtico asociado a algunasenfermedades lisosomales yenfermedades lisosomales yperoxismicasperoxismicas 9. 4)Frmacos.4)Frmacos.AA) Reduccin de la toxicidad) Reduccin de la toxicidad Aumentar la eliminacin de metabolitos txicos:Aumentar la eliminacin de metabolitos txicos:BenzoatoBenzoato yy FenilbutiratoFenilbutirato en TCUen TCU Disminuir la produccin de metabolitos txicos:Disminuir la produccin de metabolitos txicos:NTBCNTBC en tirosinemia en tirosinemia AlopurinolAlopurinol en t. purinasen t. purinas Bloqueo de efectos txicos:Bloqueo de efectos txicos:DextrometorfanoDextrometorfano yy KetaminaKetamina en hiperglicinemiaen hiperglicinemiano cetsicano cetsica 10. 4)Frmacos.4)Frmacos.B)Estimulacin del enzima residualB)Estimulacin del enzima residualmediante cofactoresmediante cofactores Biotina:Biotina: dficit de Biotinidasa y Acidemiadficit de Biotinidasa y AcidemiaPropinicaPropinica Hidroxicobalamina:Hidroxicobalamina: Acidemia MetilmalnicaAcidemia Metilmalnica Piridoxina:Piridoxina: MomocistinuriaMomocistinuria Tiamina:Tiamina: Enfermedad de Jarabe de ArceEnfermedad de Jarabe de Arce Ubiquinona:Ubiquinona: Trastornos de la cadenaTrastornos de la cadenarespiratoriarespiratoria Riboflavina:Riboflavina: Aciduria GlutricaAciduria Glutrica 11. 4)Frmacos.4)Frmacos.B) Terapia sustitutivaB) Terapia sustitutiva Imiglucerasa en la enf. GaucherImiglucerasa en la enf. Gaucher L-iduronidasa en la enf. HurlerL-iduronidasa en la enf. Hurler -glucosidasa en la enf. Pompe-glucosidasa en la enf. Pompe Iduronosulfatasa en MPS II ( enf Hunter)Iduronosulfatasa en MPS II ( enf Hunter) 12. 4)Frmacos.4)Frmacos.D) Reposicin de productosD) Reposicin de productosdeficitariosdeficitarios HC en glucogenosisHC en glucogenosis Arginina y citrulina en TCUArginina y citrulina en TCU Uridina en t. de pirimidinasUridina en t. de pirimidinas Cobre-Histidina en enf. MenkesCobre-Histidina en enf. Menkes 13. Hiperamoniemias.Hiperamoniemias.A) HereditariasA) Hereditarias- Trastornos del Ciclo de la urea- Trastornos del Ciclo de la urea- Acidemias orgnicas- Acidemias orgnicas- Trastornos de la -- Trastornos de la -Oxidacin - Dficits deOxidacin - Dficits depiruvato carboxilasapiruvato carboxilasaB) AdquiridasB) Adquiridas- Enfermedad severa -- Enfermedad severa -Asfixia neonatal -Asfixia neonatal -Transitoria del neonato -Transitoria del neonato -Infeccin asociada a obstruccin uretralInfeccin asociada a obstruccin uretral2. Hiperamoniemias. Trastornos del ciclo de la urea. 14. Trastornos del ciclo de la urea.Trastornos del ciclo de la urea.TCUTCU El ciclo es una ruta metablica que tieneEl ciclo es una ruta metablica que tienelugar en el hgado.lugar en el hgado. Permite eliminar el excedente de amonioPermite eliminar el excedente de amonioprocedente de la degradacin de lasprocedente de la degradacin de lasprotenas.protenas. 15. 6 enzimas que permiten transformar el amonio (txico), en urea (no txico ehidrosoluble) 16. Bloqueo del ciclo. ConsecuenciasBloqueo del ciclo. Consecuencias Por fallo de cualquiera de las 6 enzimas.Por fallo de cualquiera de las 6 enzimas. Aumento del amonio plasmtico Aumento del amonio plasmtico Neurotoxicidad.Neurotoxicidad. 100-200100-200 molesmoles moles letargia, confusin,moles letargia, confusin,vmitosvmitos > 250> 250 moles edema cerebral que puede sermoles edema cerebral que puede serletal.letal. Necesidad de instaurar un tratamiento precoz,Necesidad de instaurar un tratamiento precoz,incluso antes de conocer el diagnsticoincluso antes de conocer el diagnsticodefinitivo.definitivo. 17. Estrategias teraputicasEstrategias teraputicas1.1. Dieta: suprimir la ingesta proteica en laDieta: suprimir la ingesta proteica en lafase aguda, y en la fase crnica reducirlafase aguda, y en la fase crnica reducirlaa las necesidades anablicas.a las necesidades anablicas.2.2. Aporte calrico elevado, para evitar elAporte calrico elevado, para evitar elcatabolismocatabolismo3.3. Medidas dialticas (NHMedidas dialticas (NH44++> 400> 400 moles)moles)4.4. FrmacosFrmacos5.5. Trasplante heptico y terapia gnica.Trasplante heptico y terapia gnica. 18. 4)Frmacos.4)Frmacos.A)Benzoato sdicoA)Benzoato sdico Frmaco utilizado en los TCU para disminuir losFrmaco utilizado en los TCU para disminuir losniveles de amonio, tanto en laniveles de amonio, tanto en ladescompensacin aguda como en la fasedescompensacin aguda como en la fasecrnica.crnica. Se conjuga con Gly Hipurato (orina)Se conjuga con Gly Hipurato (orina) 1 mol de benzoato elimina un mol de NH1 mol de benzoato elimina un mol de NH44++ Dosis: BolusDosis: Bolusde 250 mg/Kg ev en 90 minde 250 mg/Kg ev en 90 minPerfusin de 250-400 mg/Kg/daPerfusin de 250-400 mg/Kg/daMto: 250-400 mg/kg/da voMto: 250-400 mg/kg/da vo 19. 4)Frmacos.4)Frmacos.A)Benzoato sdicoA)Benzoato sdico Preparacin: - LaPreparacin: - Lasolucin ev se prepara diluida en dextrosa 10%solucin ev se prepara diluida en dextrosa 10%en frascos de vidrio protegidos de la luz.en frascos de vidrio protegidos de la luz.- Para la administracin vo se- Para la administracin vo sepreparan monodosis de producto (sobres).preparan monodosis de producto (sobres). Efectos secundarios:Efectos secundarios:Vmitos, mucositis, aumento de transaminasas.Vmitos, mucositis, aumento de transaminasas.Una sobredosificacin puede dar lugar a unaUna sobredosificacin puede dar lugar a unamayor exc. de Kmayor exc. de K ++y producir hipopotasemia yy producir hipopotasemia yalcalosis metablica.alcalosis metablica. 20. 4)Frmacos.4)Frmacos.B)Fenilbutirato sdicoB)Fenilbutirato sdico(Ammonaps(Ammonaps).). Frmaco utilizado en los TCU para disminuir losFrmaco utilizado en los TCU para disminuir losniveles de amonio, tanto en laniveles de amonio, tanto en ladescompensacin aguda como en la fasedescompensacin aguda como en la fasecrnica.crnica. FenilbutiratoFenilbutirato se oxida a fenilacetato, que sese oxida a fenilacetato, que seconjuga con Glnconjuga con Gln fenilacetilglutamina (orina). fenilacetilglutamina (orina). 1 mol de fenilbutirato elimina 2 moles de NH1 mol de fenilbutirato elimina 2 moles de NH44++ Dosis: 250-400 mg/Kg/da v.o.Dosis: 250-400 mg/Kg/da v.o. 21. 4)Frmacos.4)Frmacos.B)Fenilbutirato sdicoB)Fenilbutirato sdico(Ammonaps(Ammonaps).). Administracin: -Administracin: -Va oral, antes de las comidas. -Va oral, antes de las comidas. -Se disuelve en agua y otros lquidos.Se disuelve en agua y otros lquidos. Efectos secundarios: -Efectos secundarios: -Trastornos del ciclo menstrual.Trastornos del ciclo menstrual.- Anorexia, vmitos y- Anorexia, vmitos ydolor abdominal. -dolor abdominal. -Sobredosificacin: Hipopotasemia ySobredosificacin: Hipopotasemia yalcalosis metablica.alcalosis metablica. 22. 4)Frmacos4)FrmacosC)cido carglmico (CarbagluC)cido carglmico (Carbaglu)) Activador del ciclo, ejerce efecto alostricoActivador del ciclo, ejerce efecto alostricopositivo sobre la NAGS.positivo sobre la NAGS. Indicaciones:Indicaciones:- Def NAGS -- Def NAGS -Hiperamoniemias 2Hiperamoniemias 2asasque inhiben laque inhiben laNAGS; acidemias orgnicasNAGS; acidemias orgnicas(propionilCoA), intoxicacin por valproato.(propionilCoA), intoxicacin por valproato.--Hiperamoniemias secundarias conHiperamoniemias secundarias conrespuesta al test de Carbaglurespuesta al test de Carbaglu- Def. CPS- Def. CPS 23. 4)Frmacos4)FrmacosC)cido carglmico (CarbagluC)cido carglmico (Carbaglu)) Dosis: -Dosis: -Inicial 100-250 mg/Kg/da (3-5 das) -Inicial 100-250 mg/Kg/da (3-5 das) -Mto 10-100 mg/kg/daMto 10-100 mg/kg/da 24. 6 enzimas que permiten transformar el amonio (txico), en urea (no txico ehidrosoluble)cidocarglmico+ 25. 6 enzimas que permiten transformar el amonio (txico), en urea (no txico ehidrosoluble)cidocarglmico+ 26. 4)Frmacos.4)Frmacos.D)OtrosD)Otros Arginina y Citrulina.Arginina y Citrulina. Favorecen laFavorecen laformacin de urea y el anabolismo.formacin de urea y el anabolismo. Carnitina.Carnitina. En las crisis hiperamonmicasEn las crisis hiperamonmicaspuede haber deplecin por consumo.puede haber deplecin por consumo. OndansetrnOndansetrn como antiemtico paracomo antiemtico parafacilitar la administracin de preparadosfacilitar la administracin de preparadosorales (ac. Carglmico y fenilbutirato)orales (ac. Carglmico y fenilbutirato) 27. PropuestasPropuestas Modelo normalizadoModelo normalizado Elaboracin de KitsElaboracin de Kits SeguimientoSeguimiento 28. ConclusinConclusin Los errores EIM son individualmente pocoLos errores EIM son individualmente pocofrecuentes, pero colectivamente numerosos.frecuentes, pero colectivamente numerosos. Se van a diagnosticar cada vez con mayorSe van a diagnosticar cada vez con mayorfrecuencia.frecuencia. En algunos casos el tratamiento de stos debeEn algunos casos el tratamiento de stos debeinstaurarse de manera urgente Necesidadinstaurarse de manera urgente Necesidadde disponer de un STOCK de frmacos para sude disponer de un STOCK de frmacos para sutratamiento.tratamiento. 29. Gracias