1

Energy  regula+on,  dietary  pa2erns  and  brain  health  in  the  Taiwanese  

popula+on

Meei-­‐Shyuan  Lee  DrPH1,  Mark  L  Wahlqvist  MD1,2

1School  of  Public  Health,  Na3onal  Defense  Medical  Center,  Taipei,  Taiwan,  ROC

2  Ins3tute  of  Popula3on  Health  Sciences,  Na3onal  Health  Research  Ins3tutes,  Miaoli  County,  Taiwan,  ROC

1

2

2  

“Of  all  the  things  I’ve  lost,  I  miss  my  mind  the  most.”  

-­‐  Mark  Twain  

3

The  Present  and  Future  Burden  of  Disease • Located  in  the  brain    • Factors  affecCng  brain  funcCon  • our  habitat  • personal  behavior    •  life  expectancy  BUT  neurodegeneraCon  is  not  inevitable  with  age

3

4

Origins  of  Brain  DysfuncBon • Our  environmental  interface,  • The  intergeneraConal  expression  of  our  genome,  • The  risk  profile  of  diet  and  physical  acCvity,  substance  abuse  (alcohol,  tobacco),    • Associated  morbidity  and  medicaCon  (esp.  body  composiConal  disorders,  diabetes  and  cardiovascular  disease),  • NeurodegeneraCon  (cogniCve  impairment  and  extrapyramidal  disorders  like  Parkinson’s  disease)  and  affecCve  disorders  (anxiety  and  depression). 4

5 5  

Rapid  growth  of  diabetes  -­‐  The  4th  or  5th  leading  cause  of  death  in  most  high-­‐  income  countries  -­‐  Epidemic  in  many  economically  developing  and  newly  industrialized  countries  

(hWp://www.idf.org/diabetesatlas/5e/the-­‐global-­‐burden)  

6

Prevalence  of  DM  in  Taiwan

(Jiang  YD  et  al.,  2012)  

7

Global  prevalence  of  demenBa

• Age-­‐standardized  prevalence  for  those  aged  ≥  60  yrs     5%-­‐7%  in  most  world  regions     8.5%  in  LaCn  America     2%-­‐4%  in  sub-­‐Saharan  African  regions  

• EsCmated  35.6  million  people  lived  with  demenCa  worldwide  in  2010  • Expected  to  double  every  20  years

(Prince  M  et  al.,  2013)  

8

Chinese  demenBa  prevalence  • Meta-­‐analysis  based  on  mainland  China,  Hong  Kong  and  Taiwan  during  1980-­‐2012  • DSM-­‐IV  diagnosCc  criteria   (Wu  YT  et  al.,  2013)  

8  

9 9  

The  metabolic  syndrome  is  characterized  as  abdominal  fatness  (energy  stores),  fasCng  hypertriglyceridemia  and  impaired  fasCng  glucose  (both  energy  transport  systems).  Its  core  is  impaired  energy  regula1on.  

10

Diabetes  and  DemenBa    

Taiwan  cohort  study  

Meta-­‐analysis  

U.S.  cohort  study  

Compared  with  non-­‐DM  people,  demenCa  incidence  was  2.6  Cmes  higher  in  the  diabeCc  paCents  without  medicaCon  

(Hsu  CC  et  al.,  2011)  

Presently  1  in  10-­‐15  cases  of  demenCa  are  aWributable  to  diabetes.    

(Reijmer  YD  et  al.,  2010)  

CogniCve  decrements  may  also  develop  in  the  early  stages  of  glucose  dysmetabolism.  

(Young  SE  et  al.,  2006)  

11

Glycemic  Status  and  DemenBa  

Risk  of  incident  demenCa  associated  with  the  average  glucose  level  during  the  preceding  5  years  

Crane  PK  et  al.  New  Engl  J  Med,  2013  

1.18  

12

Diabetes  DemenBa • Vascular  • Alzheimer’s  type  neurodegeneraCon  • Brain  diabetes-­‐insulin  deficiency  &  resistance  (?Type  3)  • Pre-­‐DM  as  manifest  in  the  metabolic  syndrome  is  in  large  measure  a  problem  of  energy  regulaCon  

therefore  • We  studied  the  development  of  neurodegeneraCve  disorders.

12

13

Our  Approach  in  Taiwan  -­‐  Epidemiological  &  IntervenBon • Epidemiological  • PopulaCon-­‐based  cohorts  • NutriCon  surveys  linked  to  the  NaConal  Health  Insurance  datasets  

• IntervenBon  • Candidate  foods  &  Working  Memory

13

14

NHI  Cohort  of  800,000  in  Taiwan   • General  Hypotheses  •  Diabetes  increases  the  incidence  of  neurodegeneraCve  diseases  in  Taiwan  •  It  is  possible  to  minimize  the  risk  of  cogniCve  impairment  by  pharmacotherapy  of  low  risk  

•  Study  design  •  Diabetes  &  neurodegeneraCon-­‐free  • matching  protocol  (simulate  a  clinical  trial)  to  deal  with  immortal  Cme  bias  •  studies  of  demenCa,  Parkinsonism  &  depression  preceded  by  DM  (incidence  &  RR)  

15 15  

Risk  (Hazard  RaBos,  95%  CI)  of  NeurodegeneraBon  with  Diabetes,  NHI-­‐Taiwan  (1996-­‐2007)

Subjects  were  matched  by  year  and  month  of  birth  &  gender  matched.  

1

2.21 2.24

3.5

1

1.68 1.54

2.5

1

1.93 1.86

2.96

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

Diabetes  free Dementia  inDiabetes  without

OAAs

Parkinsonism  inDiabetes  without

OAAs

AffectiveDisorder  in

Diabetes  withoutOAAs

Hazard  Ratio

(ref)  

16

Effect  of  OAAs  on  Risk  of  NeurodegeneraBon  (12  y),  NHI-­‐Taiwan  (1996-­‐2007)

    DemenBa Parkinson Depression

Descriptor HR  (95%CI) HR  (95%CI) HR  (95%CI) DM  without  OAAs ref. ref. ref. Me]ormin  only   0.94  (0.63-­‐1.40) 1.28  (0.69-­‐2.37) 0.92  (0.59-­‐1.45)

DM  without  OAAs ref. ref. ref. Sulfonylureas  only   1.11  (0.88-­‐1.39)    1.63  (1.19-­‐2.22)** 1.08  (0.84-­‐1.38)

DM  without  OAAs ref. ref. ref. Sulfonylureas+Me]ormin      0.67  (0.56-­‐0.81)*** 0.84  (0.66-­‐1.08)    0.40  (0.32-­‐0.50)***

Fully  Adjusted  models

16

Hsu,  Wahlqvist,  Lee,  &  Tsai,  2011;  Wahlqvist,  Lee,  Chuang,  et  al.,  2012;  Wahlqvist,  Lee,  Hsu,  et  al.,  2012

17

AMP  Kinase  

hWp://themedicalbiochemistrypage.org/ampk.html   17

18

AMPK  in  muscle  

Ouyang  J  et  al.  J.  Biol.  Chem.  2011;286:1-­‐11  

©2011  by  American  Society  for  Biochemistry  and  Molecular  Biology  18

19

What  connects  demenBa,  Parkinsonism  &  depression?  • Macrovascular  disease  an  insufficient  explanaCon  •  Insulin  resistance  ?    Maybe  •  Hyperglycemia?  Inconsistencies  •  Energy  dysregulaCon?  Possible  through  AMP  kinase  • Microglial  disorders    •  Lipoprotein  Disorders  (ApoE4;  Perilipin  or  PAT  family  proteins,  also  involved  in  energy  regulaCon  through  TG  droplets)    •  CombinaCon  of  these  

19

20

Food,  CogniBon  &  Mortality  

• Design:  Cohort,  10  yrs  follow-­‐up    • ParBcipants:  PopulaCon  representaCve  sample  of  free-­‐living  older  adults  in  Taiwan  from  the  NAHSIT  Elderly  Cohort  of  1999-­‐2000  • Measures:  • CogniCve  funcCon:  SPMSQ  • Dietary  diversity  score  (DDS)  • Physical  acCvity  • All-­‐cause  mortality    

21

22

Figure  3.  Joint  hazard  raCos  (HRs)  for  developing  diabetes  in  elder  Taiwanese  aqer  an  8-­‐year  follow-­‐up  in  accordance  with  cogniCve  funcCon  and  in  relaCon  to  dietary  diversity  scores  (DDS),  physical  funcCon.

23

Joint  hazard  raCos  (HRs)  for  all  cause  mortality  in  elder  Taiwanese  aqer  10-­‐year  follow-­‐up  in  accordance  with  cogniCve  funcCon  and  in  relaCon  to  DDS.  

Chen  et  al,  Food  Nutr  Res,  2011    

Dietary  Diversity,  CogniBon  &  Mortality  

23

24 24  

Survival  curves  Alzheimer’s  disease  incidence  and  the  Mediterranean  diet  (MeDi)  terBle  (p  for  trend    0.007).  

Scarmeas  N  et  al.,  Ann  Neurol  2006;59:912-­‐21.  

25

Dairy  and  Mortality  

J  Am  Coll  Nutr  2014;33(6):426-­‐36.  

26

1

0.660.5

0.58

1

0.48

0.15 0.1

1

0.770.86

0.54

0

0.5

1

1.5

0 0.1-­‐3.0 3.1-­‐7.0 >7.0

Weekly  dairy  consumption  frequency

HR  (9

5%  CI)

Al l -­‐cause

CVD

Cancer

p  for  trend  0.009  0.404      0.002  

Adults  aged  40-­‐64  yrs  (n=2275),  fully  adjusted  models  

Dairy  intake  vs.  MortaliBes  

27

28

IntervenBon:  Turmeric  &  Working  Memory

•  Older  adults  with  pre-­‐diabetes    •  Inclusion  criteria    

•  A  fasCng  blood  glucose  regarded  as  impaired  (100-­‐126  mg/dL)  •  Aged  60  years  or  over  •  Never  used  any  anC-­‐hyperglycemic  medicaCon    

•  Exclusion  criteria    •  Congenital  diseases,  cancer,  heart  failure,  renal  failure  or  dialysis  •  BMI>  35  or  BMI<  18.5  •  ContraindicaCon  to  the  use  of  turmeric  •  Any  medicaCon  which  might  affect  metabolic  status  or  interact  with  the  intervenCon    

Lee  MS  et  al.  Asia  Pac  J  Clin  Nutr  2014

29

29  Working  memory  (WM)  model    

Baddeley  A,  Trends  in  CogniCve  Sciences  (2000)  

•  Short-­‐term  memory  (STM)  ‒  Assumed  to  comprise  a  unitary  temporary  

storage  system  

•  Unshaded  systems  are  assumed  to  be  “fluid”  capaciCes  ‒  AWenCon  &  temporary  storage  ‒  Unchanged  by  learning  

•  Shaded  areas  represent  “crystallized”  cogniCve  systems    ‒  AccumulaCng  long-­‐term  knowledge  ‒  Language  &  semanCc  knowledge    

30

Working  memory  responses  to  1  gm  turmeric  before  and  6  hr  aier  intervenBon  

0.00  

0.50  

1.00  

1.50  

2.00  

2.50  

3.00  

3.50  

User   Nonuser  

* 2.61   2.91  

2.59   2.55  

Lee  MS  et  al.  Asia  Pac  J  Clin  Nutr  2014

31 Lee  MS  et  al.  Asia  Pac  J  Clin  Nutr  2014

32

Conclusions

• The  strategic  use  of  large,  representaCve  data  bases  linked  to  a  naConal  health  insurance  system  has  allowed  new  insights  and  approaches  to  brain  health  in  Taiwan.  • IER  is  contributory  to  neurodegeneraCon  and  may  be  a  route  by  which  it  may  be  minimized.  

32

33

Our  Team  (alphabe+cal  order)

•  Dr.  Hsing-­‐Yi  Chang  •  Dr.  Yu-­‐Hung  Chang  • Ms.  Rosalind  C-­‐Y  Chen  •  Dr.  Yu-­‐Ching  Chou  •  Dr.  Shao-­‐Yuan  Chuang  •  Dr.  Wen-­‐Hui  Fang  •  Dr.  Chih-­‐Cheng  Hsu    • Ms.  Lin-­‐Yuan  Huang  

• Mr.  Jen-­‐Chun  Kuan  •  Dr.  Jiunn-­‐Tay  Lee  • Ms.  Hsiao-­‐Yu  Liu  • Ms.  Ting-­‐Mei  Lu  •  Dr.  Wen-­‐Harn  Pan  • Ms.  Hsin-­‐Ni  Tsa  •  Dr.  Lili  Xiu  

34

34  

“When  grace  is  joined  with  wrinkles,  it  is  adorable.  There  is  an  unspeakable  dawn  in  happy  old  age.”  

-­‐  Victor  Hugo  Thank  You!