en la patogenia del cáncer*repebis.upch.edu.pe/articulos/diag/v50n2/a5.pdf · DIAGNOSTICO Vol....
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DIAGNOSTICO Vol. 50(2) Abril - Junio 2011 . La inflamación crónica en la patogenia del cáncer. Albújar, P. ( Tema de Revisión) La inflamacióncrónica en la patogenia del cáncer* Pedro A lb újar Baca J La oncogénesis es un proceso que se desarrolla a través de múltiples mutaciones genéticas sucesivas e inestabilidad genómica que transforman una célula normal en maligna. En cada etapa las células transformadas adquieren nuevos atributos que permiten la progresión tumoral, similar al proceso evolucionista de Darwin en el que cada variación confiere a las especies una ventaja adaptativa. Según Hanahan y Weinberg (1) el complejo proceso de la oncogénesis con sus cambios moleculares, bioquímicos y celulares, puede sintetizarse en seis alteraciones esenciales adquiridas (llamadas "hallmarks" por los autores) aplicables a prácticamente todas las neoplasias malignas: - Autonomía, las células tumorales se liberan de las señales que controlan el crecimiento celular sea por sobreexposición de sus propios receptores o de la matriz extracelular. - Evitación de la apoptosis, por mutación del gen pro apoptótico p53. - Insensibilidad a las señales que controlan el crecimiento celular como la proteína pRB. - Capacidad replicativa ilimitada, por la persistencia de la actividad de la DNA telomerasa que mantiene la integridad del telómero de las células tumorales. - Angiogénesis sostenida, que permite el suministro permanente de sangre al tumor por activación de los factores inductores y represión de los inhibidores de la angiogénesis. - Invasión tisular y metástasis, por la alteración de las proteínas de adhesión celular. - Hasta hace poco el estudio de la oncogénesis estaba focalizada en la célula neoplásica pero en los últimos 10 años los investigadores han dirigido su atención en la participación de la inflamación crónica persistente que ya había sido anticipada por Rudolf Virchow en 1863 (2). El estudio del microambiente inflamatorio en los tejidos neoplásicos malignos ha confirmado la hipótesis de Virchow. La inflamación crónica es considerada como el séptimo proceso fundamental de la tumorogénesis en el esquema de Hanahan y Weinberg. Según Mantovani (3) el proceso de inflamación - cáncer se puede desarrollar a través de dos vías: extrínseca e intrínseca. a) La vía extrínseca. Es promovida por ciertas condi- ciones inflamatorias infecciosas y no infecciosas (4). Algunos agentes infecciosos aumentan el riesgo de cáncer en localizaciones específicas, como el virus del papiloma humano en el cuello uterino, los virus de la hepatitis B y C en el hígado, el virus Epstein- Barr en los tejidos linfoides, el Helicobacter pylori en el estómago. Las inflamaciones crónicas no infecciosas asociadas a cáncer se producen por diversos mecanismos, por ejemplo, en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal, asociada al riesgo de carcinoma de colon, el mecanismo sería inmunogénico. b) La vía intrínseca. Es activada por alteraciones genéticas capaces de causar inflamación y neoplasia (como los oncogenes). La hipótesis surgió por la observación de células y mediadores inflamatorios en el microambiente de tumores sin base epidemiológica. En la vía intrínseca las células transformadas por alteraciones genéticas (mutación, recombinación, amplificación de oncogenes o inactivación de genes supresores) estimulan la producción de mediadores inflamatorio s y la formación de un microambiente inflamatorio en el tumor. Ambas vías convergen en una vía común (Figura 1) que activa factores de transcripción en las células tumorales como el NF-kB (factor nuclear kB). STAT3 (transductor de señal y activador de transcripción 3) y HIFlalfa (factor inducible por hipoxia lalfa). Estos factores de transcripción coordinan la producción de mediadores de linflamación, citocinas y quimiocinas, así como ciclooxigenasa 2 (COX2) que a su vez genera prostaglandinas como la PGE2, que. reclutan y activan leucocitos en particular de la línea mielomonocítica, las células TAMs (macrófagos asociados a tumor) y células reguladoras. Las citocinas activan los mismos factores de transcripción en las células inflamatorias, estromales y tumorales con más mediadores inflamatorios y la formación de un microambiente inflamtorio. I Académico de Número de la Academia Nacional de Medicina. Profesor Emérito de la Universidad Nacional de Trujillo. * Conferencia, X Congreso de la Academia Nacional de Medicina, Trujillo, Octubre 2009. 85
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DIAGNOSTICO Vol. 50(2) Abril - Junio 2011 . La inflamación crónica en la patogenia del cáncer. Albújar, P.
(Tema de Revisión)
La inflamacióncrónicaen la patogenia del cáncer*
Pedro A lb újar Baca J
La oncogénesis es un proceso que se desarrolla através de múltiples mutaciones genéticas sucesivas einestabilidad genómica que transforman una célula normalen maligna. En cada etapa las células transformadasadquieren nuevos atributos que permiten la progresióntumoral, similar al proceso evolucionista de Darwin en el quecada variación confiere a las especies una ventaja adaptativa.
Según Hanahan y Weinberg (1)el complejo proceso dela oncogénesis con sus cambios moleculares, bioquímicos ycelulares, puede sintetizarse en seis alteraciones esencialesadquiridas (llamadas "hallmarks" por los autores) aplicablesa prácticamente todas las neoplasias malignas:
- Autonomía, las células tumorales se liberan de lasseñales que controlan el crecimiento celular sea porsobreexposición de sus propios receptores o de la matrizextracelular.
-Evitación de la apoptosis, por mutación del gen proapoptótico p53.
- Insensibilidad a las señales que controlan elcrecimiento celular como la proteína pRB.
- Capacidad replicativa ilimitada, por la persistenciade la actividad de la DNA telomerasa que mantiene laintegridad del telómero de las células tumorales.
- Angiogénesis sostenida, que permite el suministropermanente de sangre al tumor por activación de los factoresinductores y represión de los inhibidores de la angiogénesis.
-Invasión tisular y metástasis, por la alteración de lasproteínas de adhesión celular.
- Hasta hace poco el estudio de la oncogénesis estabafocalizada en la célula neoplásica pero en los últimos 10 añoslos investigadores han dirigido su atención en laparticipación de la inflamación crónica persistente que yahabía sido anticipada por Rudolf Virchow en 1863 (2). Elestudio del microambiente inflamatorio en los tejidosneoplásicos malignos ha confirmado la hipótesis deVirchow. La inflamación crónica es considerada como el
séptimo proceso fundamental de la tumorogénesis en elesquema de Hanahan y Weinberg.
Según Mantovani (3) el proceso de inflamación -cáncer se puede desarrollar a través de dos vías: extrínseca eintrínseca.
a) La vía extrínseca. Es promovida por ciertas condi-ciones inflamatorias infecciosas y no infecciosas (4).Algunosagentes infecciosos aumentan el riesgo de cáncer enlocalizaciones específicas, como el virus del papilomahumano en el cuello uterino, los virus de la hepatitis B y C enel hígado, el virus Epstein- Barr en los tejidos linfoides, elHelicobacter pylori en el estómago. Las inflamacionescrónicas no infecciosas asociadas a cáncer se producen pordiversos mecanismos, por ejemplo, en la enfermedadinflamatoria crónica intestinal, asociada al riesgo decarcinoma de colon, el mecanismo sería inmunogénico.
b) La vía intrínseca. Es activada por alteracionesgenéticas capaces de causar inflamación y neoplasia (comolos oncogenes). La hipótesis surgió por la observación decélulas y mediadores inflamatorios en el microambiente detumores sin base epidemiológica. En la vía intrínseca lascélulas transformadas por alteraciones genéticas (mutación,recombinación, amplificación de oncogenes o inactivaciónde genes supresores) estimulan la producción de mediadoresinflamatorio s y la formación de un microambienteinflamatorio en el tumor.
Ambas vías convergen en una vía común (Figura 1)que activa factores de transcripción en las células tumoralescomo el NF-kB (factor nuclear kB). STAT3 (transductor deseñal y activador de transcripción 3) y HIFlalfa (factorinducible por hipoxia lalfa). Estos factores de transcripcióncoordinan la producción de mediadores de linflamación,citocinas y quimiocinas, así como ciclooxigenasa 2 (COX2)que a su vez genera prostaglandinas como la PGE2, que.reclutan y activan leucocitos en particular de la líneamielomonocítica, las células TAMs (macrófagos asociados atumor) y células reguladoras. Las citocinas activan losmismos factores de transcripción en las células inflamatorias,estromales y tumorales con más mediadores inflamatorios yla formación de un microambiente inflamtorio.
I Académico de Número de la Academia Nacional de Medicina. Profesor Emérito de la Universidad Nacional de Trujillo.* Conferencia, X Congreso de la Academia Nacional de Medicina, Trujillo, Octubre 2009.
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Vía extrínseca
Inflamación oinfección
Vía intrínseca
Activación
oncogénica
1 [Activación factores de transcripción
en células tumorales
!Mediadores de la inflamación
! .Reclutamientode células
inflamatorias
Macrófago
Eosinófilo
Célula supresoramieloide
Mastocito
! Neutrófilo
Activación factoresde transcripción
!Mediadores de inflamación
!Cáncer - Inflamación relacionada
Figu
¿Pueden los eventos genéticos causantes de cáncergenerar un ambiente inflamatorio? Para dar respuesta a estainterrogante los investigadores han diseñado estudiospreclínicos y clínicos en los que se ha evaluado varios posiblesmecanismos oncogénicos. En el carcinoma papilar de tiroideshumano el oncogen RET/PTCl activa un programa proin-flamatorio involucrado en los procesos transformadores de laoncogénesis (5).Los oncogenes dominantes RAS y MYCinducen la producción de citocinas y quimiocinas que generanun ambiente inflamatorio promotor del tumor, esto es lo queprobablemente ocurre en el carcinoma de páncreasconcomitante con pancreatitis y mutaciones del gen codificanteK-RAS (6).Las proteínas supresoras de tumor como el factorTGF beta, que participa en la progresión del cáncer humano,regulan la producción de mediadores inflamatorios. Estos yotros oncogenes coordinan programas inflamatorio stranscripcionales ligados a la angiogénesis y reclutamiento de
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células de origen mielomonocítico. Falta aún determinar cuálesde los componentes del proceso inflamatorio son esenciales ycuáles son redundantes en la carcinogénesis de diferentestejidosy surelevancialosdiversostiposdecáncerhumano(3).
¿Cuánto de los conocimientos de la relacióninflamación- cáncer puede ser útil en la prevención,diagnóstico y tratamiento del cáncer? Una terapia combinadaantitumoral y antiinflamatoria en un tumor podría ser másefectiva y permitiría lograr la inmunidad adaptativa duradera ala acción de las células transformadas. Hay evidenciasexperimentales y clínicas prometedoras. En modelos animalesla formación o progresión de los tumores experimentalesinducidos puede ser inhibida por drogas antiinflamatorias(7).
Takkouchi, Regueira-Méndez y Etminan (8) estudiaron laasociación entre el uso de drogas antiinflamatorias noestero ideas y riesgo de cáncer en una población de tres millones
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de personas, sus resultados globales sugieren un efectoreductor del riesgo de cáncer de mama.
Conclusiones
-Los mediadores y efectores celulares de la inflamaciónson constituyentes importantes del microambiente tumora!.
- En algunos tipos de cáncer el proceso inflamatorioprecede a los cambios malignos.
- En otros cánceres los cambios oncogénicos inducenun microambiente inflamatorio promueve el desarrollotumora!.
En ambas situaciones la inflamación persistentecontribuye a la proliferación y supervivencia de las célulasmalignas, promueve la angiogénesis y favorece la instalaciónde las metástasis.
- Las drogas antiinflamatorias pueden contribuir a lareducción del riesgo de ciertos cánceres y su tratamiento.
Referencias bibliográficas
l. Hanahan D, Weinberg RA. The Hallmarks of Cancer. Cell2000;100:57-70.
2.Schmidt A, Weber OF. In Memoriam of Rudolf Virchow: AHistorica1 Retrospective Including Aspects of Inflammation.Infection andNeoplasia. Contrib Microbiol2006; 13:1-15.
3.Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F. Cancer-relatedinflammation. Nature 2008;454:436-444.
4. Schottenfeld D, Beebe-Dimmer J. Chronic Inflammation: Acommon and Important Factor in the Pathogenesis ofNeoplasia.CACancer J Clin 2006;56:69-83.
5.Borello MG. et al. Induction of a proinflammatory program in
normal thyrocytes by the RET/PCTl oncogene. Proc. NatlAcad.Sci.USA2005;102:14825-14830.
6. Guerra C. et al. Chronic Pancreatitis is Essential for InductionofPancreatic Ductal Adenocarcinoma by K-Ras oncogenes inAdultMice. CancerCe1l2007;11 :291-302.
7. Shacter E, Weitzman SA. Chronic inflammation and Cancer.Oncology 2002;16(2). www.cancemetwork.com (consulta 27.Agosto 2009).
8. Takkouchi B, Regueira-Méndez, Etminan M. Breast Cancerand Use ofNonsteroideal Anti-Inflammatory Drugs: A Meta-analysis. JNatl Cancer Inst2008; 100(20):1439-1447.
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