Emergenze Emorragiche ed Anticoagulanti. Come trattarle ... · Emergenze Emorragiche ed...
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Emergenze Emorragiche ed Anticoagulanti. Come trattarle : Concentrati del Complesso Protrombinico,
Fattore VII ricombinante, Plasma , Emodialisi?
Tiraferri Eros
Centro Emostasi e Trombosi U.O. di Cardiologia (Direttore Dr. G.Piovaccari)
Dipartimento Malattie Cardiovascolari
XXIV Congresso Nazionale FCSA Bologna 8 Novembre 2013
2000 anni di Reazioni indesiderate da Farmaci (Davis DM. Adv. Drug React. Bull. 2008)
• IX secolo dc: le autorità
civili arabe nominavano un funzionario per
esaminare le merci dei venditori di farmaci.
• Scuola Medica Salernitana (Italia) : se si scopriva un farmaco velenoso o
nocivo il farmacista responsabile poteva essere impiccato.
• 1224 l’Imperatore Federico II di Germania decretò che la vita di un
venditore di un veleno , elisir magico, o pozione amorosa venisse
soppressa se un compratore fosse morto
• 1618: “
London Pharmacopea “
“condannava .. la frode molto nociva e
truffaldina di quelle persone che vendono
i più
sporchi intrugli .. con il nome e
qualifica di medicamenti “
• 1700: L’antimonio fu messo la bando
dalla Facoltà
Medica di Parigi . La
proibizione cadde quando la
Guarigione di Luigi XIV dalla febbre
tifoide venne attribuita all’antimonio.
In
epoca
moderna le
autorità governative
hanno
il
compito
di
vigilare sulla efficacia e sicurezza dei farmaci (F.D.A, Committee on Safety
of
Drugs
,
Ministeri della
Sanità
in Europa)
Anticoagulanti anti‐vitamina k La terapia anticoagulante orale con antagonisti della Vitamina K
riduce di oltre il 90 %
la recidiva di Tromboembolismo Venoso e di oltre
il 60% il rischio di stroke nella Fibrillazione Atriale
Chest 2004
Savelieva I et alClin .Card 2008
Emergency Hospitalization for adverse drug events in Older Americans (Budnitz D.S et al . New Engl. J. Med 2011)
Predictors of hematoma volume in deep and lobar supratentorial intracerebral hemorrhage (Falcone G.J. et al. Jama Neurology 2013)
The intensity of anticoagulation with warfarin as measured by INR was Independently associated with ICH volume in lobal and deep locations
although the effect size and shape of the dose –response curve werediferent at each location
65 anni, FANV, Warfarin da 25 gg
75 anni FANV,Warfarin da 1 anno
80 anni FANV TAO da due anni.trauma
Guidelines on Oral Anticoagulation with warfarin:_fourth edition (Keeling D.et al. Br.J.Haemat 2011)
The headache over warfarin in British Neurosurgical intensive care units: a national survey of current practice.
(Appelboam R. et al . Intensive Care Med. 2009
There is considerable variation in practice among clinicians who regularlymanage these patients and in most cases (81.2%) practice is not in keeping with national or international guidelines
New oral anticoagulants
TFPI (tifacogin)
Idrabiotaparinux
Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis)YM150EdoxabanBetrixaban
Dabigatran (Pradaxa)AZD0837
ORAL PARENTERAL
DX-9065a
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrinFibrinogen
AT
APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)
TTP889
Inibitori del IIa (Dabigatran) Inibitori del Xa (Rivaroxaban‐Apixaban)
• Attualmente non sono disponibili farmaci o prodotti che possano antagonizzare rapidamente né
gli
inibitori
del IIa né
del
Xa con
la
stessa
efficacia dimostrata da
PCC
+
Vitamina
k nei
confronti degli antagonisti della Vitamina k.• La sospensione del trattamento normalizza l’emostasi in 24 ore ..con normale funzione renale.• Dabigatran,
Rivaroxaban ed
Apixaban rispetto
al
Warfarin riducono
significatamente
le
emorragie endocraniche. L’effetto sembra mediato da Tissue Factor Perivasale / Fattore VII• RE‐LY: quasi
il 50%
delle
emorragie
gastrointestinali con Dabigatran
150
mg è
classificabile
come a rischio di vita mentre nello studio ROCKET‐AF
con Rivaroxaban solo il 13% è
classificabile
come “
life‐threatening bleeding “.
Gastrointestinal bleeding with the new oral anticoagulants – defining the issues and the managementStrategies Jay Desai et al Thromb. Haemost 2013
Intracranial Hemorrhage in atrial fibrillation patients during anticoagulation with warfarin or dabigatran The RE‐LY trial (Hart R. et al Stroke 2012)
..Details about reversal of anticoagulationwere inconsistently available in the sourcedocuments..
Agenti Emostatici Aspecifici
• Plasma • Fattore VIIattivato ricombinante• Concentrati attivati del complesso
protrombinico (FEIBA)• Concentrato del Complesso Protrombinico a 4
fattori (non attivati) • Acido Tranexamico • Dialisi
Plasma • Nessun
razionale
al
suo
uso, peraltro
inefficace
per
la
scarsissima
quantità
di trombina presente nel plasma fresco congelato. Non
ci
sono studi di efficacia .
• Il
sovraccarico
di
volume,
il
rischio
severo
di
ARDS,
la
coagulopatia
da diluizione,
le
reazioni
allergiche,
il
rischio
di
trasmissione
di
malattie
infettive
(nel
plasma
non
Visus
–inattivato)
sono
effetti
avversi
severi
e potenzialmente
fatali
che
sconsigliano
tale
trattamento
se
considerata
la
inefficacia nel ripristino di una normale attività
emostatica
Agenti By‐passanti (rFattore VII ‐
FEIBA )
Plausibilitàbiologica neltrattamento con Inibitori del Iia ?
Fattore VII ricombinante (rFVIIa)
• Nessuna evidenza né studi. • L’uso è anedottico ed off-label , solo pochi case
report.• Non ci sono dati che ne possano dimostrarne
l’efficacia in pazienti con emorragia acuta da Inibitori del Fattore IIa
• Concettualmente potrebbe essere biologicamente plausibile in caso di emorragia da Inibitori del Xa, ma in questo caso i concentrati del complesso protrombinico sono da preferire.
• Alto costo, trombosi arteriose fra il 5-10%• In uno studio sullo Ximelagatran il rFVIIa non
dimostrò alcun effetto sui parametri emostatici. • Dose non definita . Nelle Linee guida Australiane
50 microgrammi su Kg ma non valutabile alcun riferimento di letteratura.
• Non è presente in PS
FEIBAConcentrati del Complesso protrombinico attivati
• Nelle emorragie correlate a inibitori del Xa potrebbero migliorare l’emostasi inducendo la sintesi di una piccola quota di trombina e ciò sembrava possibile con Ximelagatran, ma non ci sono dati sui pazienti con emorragia e soprattutto non ci sono studi che ne giustifichino l’uso nei pazienti in Dabigatran .
• Il rischio trombotico immediato è sconosciuto • Uso off-label completo . Non presenti in PS .
Siegal D.M. et al Eur Heart J. 2012
Uso di farmaci al di fuori delle indicazioni registrate –Aggiornamento procedura per il trattamento limitato
a singoli pazienti (2007)
Reversing the new oral anticoagulants with prothrombin complex concentrate (PCCs) : what is there evidence ?
Dickneite G et al Thromb Haemost 2014 (preprint online 2013)
Reversing the new oral anticoagulants with Prothrombin Complex Concentrate (PCCs) : what is the evidence ?
Dickneite G et al .Thromb Haemost 2014 (preprint online 2013)
Dialisi• Basso
legame
di
Dabigatran
con
le
proteine
plasmatiche (solo
il
35% ha
un
legame
con
albumina)
la
dialisi
con
carbone
attivato
può
rimuovere
il
60%
dei Dabigatran in 4 ore mentre
• Priva
di
efficacia
nei
pazienti
in
Rivaroxaban
e
Apixaban
per
il
loro legame all’albumina) .
• La procedura è
complessa , necessita di un catetere venoso centrale(femorale eco‐guidato ) ma è
tecnicamente possibile , centralizzando il paziente in
strutture in cui è
possibile un trattamento emodialitico in urgenza. • Il
trattamento
dialitico
in
emergenza
rappresenta
attualmente
l’unica
efficace
possibilità
di
ripristinare
una
sufficiente
emostasi
nel
paziente
con
emorragia critica in trattamento con Dabigatran
Effective eliminationof Dabigatran byhemodialysis: a fase 1 single centre study
In patients with end stage renal disease. (7 pts)Khadzhynov D. et al. Thrombosis and Haemostasis 2013
Systematic revew and meta‐analysis of the use of Tranexamic Acid in total hip replacement
Sukeik M et al J. Bone Joint Surg 2011 (Br)
The use of TXA reduced intra-operativeblood loss by a mean of 104 ml
(95% confidence interval (CI) -164 to -44,p = 0.0006 postoperative blood loss by amean of 172 ml (95% CI -263 to -81, p = 0.0002and total blood loss by a mean of 289 ml(95% CI -440 to -138, p < 0.0002There were no significant differences in deep-
vein thrombosis, pulmonary embolism, infection rates or other complications among the study groups.
A Fibrinogen concentrate Haemocomplettan (Riastab®) or a Factor XIII concentrate Fibrogammin ® combined with a mini dose of tranexamic acid can reverse the fibrin
instability to fibrinolysis by thrombin or FXa –inhibitor (He S. et al: Br. J .Haematology 2013)
Gastrointestinal bleeding with the new oral anticoagulants – defining the issues and the management strategies
Jay Desai et al Thromb. Haemost 2013
Emorragie Maggiori durante trattamento con anticoagulanti non‐antivitamina k (1)
Attenta seelzione dei pazienti al momento della prescrizione dei NAO
Identificare il tipo di farmaco assunto e l’orario dell’ultima assunzione . Sospensione del trattamento .
Ingestione entro le due ore : gastrolusi e carbone vegetale rimuovono buona parte del farmaco.
Controllo in urgenza di tests di laboratorio per verificare la presenza del farmaco (se disponibili) .
Calcolare la creatinina clearance : se clearance superiore a 50 ml/ml il tempo di dimezzamento plasmatico (12-15 ore) consente una ripresa emostatica completa entro 24 ore per cui la terapia di supporto può essere efficace nel paziente emodinamicamente stabile . Se Creatinina clearance ridotta ( 30-50 ml/min oppure < 30 ml/min) , sono necessari trattamenti più aggressivi incluse manovre invasive . Ciò è ancora più vero in caso di shock grave e/o instabilità emodinamica
Terapia di supporto con correzione della anemia e/o dello shock utilizzando tutte le procedure standard .
Manovre invasive per l’emostasi meccanica (trattamento endoscopico in caso di emorragie del tubo gastroenterico e/o vie urinarie inferiori), incluse procedure di radiologia interventista con embolizzazione di vasi arteriosi in caso di emorragia maggiori di sedi retroperitoneali, e/o ematomi muscolari con rischio di Sindrome Compartimentale).
Emorragie Maggiori durante trattamento con anticoagulanti non‐antivitamina k (2)
DABIGATRAN:
In caso di emorragia non endocranica ed emodinamicamente stabile : sospensione della terapia, trattamento di supporto , somministrare Acido Tranexamico ( fino a 4 -6 grammi , no nelle emorragie delle vie urinarie superiori)
In caso di Emorragia endocranica non intraparenchimale : sospensione della terapia, terapia di supporto (no acido tranexamico)
Emorragia intraparenchimale o non endocranica a rischio vitale, emorragie con instabilità emodinamica: centralizzare il paziente , dialisi in emergenza con filtri a carbone .No acido tranexamico.RIVAROXABAN (APIXABAN) :
• Sospensione del trattamento, terapia di supporto • Acido Tranexamico (no nelle emorragie cerebrali , non nelle emorragie
delle vie urinarie superiori)• Concentrati del Complesso Protrombinico 4F non attivati (50 UI/Kg)