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editorC. Mel Wilcox

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AGA Clinical Gastroenterology and Hepatology. Volumen 3 Número 2. Edición en español 2010.

© Copyright, de la edición original, American Gastroenterological Association Institute© Copyright 2010, de la traducción al español, Continuing Medical Communication, S.L.

Editado por Continuing Medical Communication, S.L.Paseo Panorámico, 16-18, 3.ª planta08860 Castelldefels. Barcelona

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El American Gastroenterological Association Institute no ha participado en la traducción del inglés al español de esta obra, por lo que declina cualquier responsabilidad derivada de posibles errores, omisiones o faltas en la traducción.

Coordinación científica y revisión médica: Dr. J. M. Piqué, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona, EspañaTraducción: Marisa Rodríguez y Estela GutiérrezEdición y coordinación editorial: Dr. Adolfo CassanPreimpresión: Continuing Medical Communication, S.L.Impresión y encuadernación: Tesys Industria Gráfica, S.L.U., SabadellDepósito legal: B. 23.043-2010Printed in Spain

Edición en español Vol. 3 - Núm. 2 - 2010Contents

review

5. Efectos de la erradicación del Helicobacter pylori en el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) gástrico en estadio temprano

Angelo Zullo, Cesare Hassan, Francesca Cristofari, Alessandro Andriani, Vincenzo De Francesco, Enzo Ierardi, Silverio Tomao, Manfred Stolte, Sergio Morini y Dino Vaira

11. Riesgo de adenocarcinoma esofágico y mortalidad en pacientes con esófago de Barrett: revisión sistemática y metaanálisis

Marjolein Sikkema, Pieter J. F. De Jonge, Ewout W. Steyerberg y Ernst J. Kuipers

22. Papel de la colonoscopia y los procedimientos radiológicos en el manejo de la hemorragia digestiva baja aguda

Lisa L. Strate y Christopher R. Naumann

eDUCATiON PrACTiCe35. Gastroparesia grave: tratamiento médico o estimulación eléctrica gástrica Savio C. Reddymasu, Irene Sarosiek y Richard W. Mccallum

43. Medidas dietéticas y de estilo de vida para el riesgo de cáncer colorrectal bajo Robert S. Sandler

OriGiNAL ArTiCLeS47. La dieta sin gluten y el tratamiento esteroideo son una terapia efectiva para la mayoría

de los pacientes con esprue colágeno Alberto Rubio-Tapia, Nicholas J. Talley, Suryakanth R. Gurudu, Tsung-Teh Wu, y Joseph A. Murray

56. Diagnóstico in vivo y clasificación de las neoplasias colorrectales por endomicroscopia láser confocal guiada por cromoendoscopia

Silvia Sanduleanu, Ann Driessen, Encarna Gomez-Garcia, Wim Hameeteman, Adriaan De Bruïne y Ad Masclee

ABSTrACTS64. Los algoritmos superan a las pruebas de metabolitos en la predicción de la respuesta de los pacientes con enfermedad

inflamatoria intestinal a las tiopurinas

64. Resultado a largo plazo de pacientes con hemorragia digestiva oscura estudiados mediante endoscopia de doble balón

64. Eficacia de la vigilancia con colonoscopia anual en individuos con cáncer colorrectal hereditario no polipósico

65. El tratamiento antiviral reduce el riesgo de carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis relacionada con el virus de la hepatitis C

65. Neoplasia mucinosa del páncreas: un análisis de las características clínicas y epidemiológicas distintivas

65. Relación coste-eficacia de las estrategias de técnicas de imagen alternativas para el diagnóstico de enfermedad de Crohn del intestino delgado

66. Una respuesta viral sostenida se asocia con reducción de la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el hígado en pacientes con infección por virus de la hepatitis C

66. Asociaciones entre factores de susceptibilidad relacionados con la conducta en la porfiria cutánea tarda

67. Correlación entre la actividad de la enfermedad de Crohn y el índice de Harvey-Bradshaw en la valoración de la gravedad de la enfermedad

67. La colonoscopia de alta definición tiene una mayos tasa de detección de pólipos colorrectales que la colonoscopia con luz blanca estándar

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY

REVIEW

Efectos de la erradicación del Helicobacter pylori en el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) gástrico en estadio temprano

ANGELO ZULLOa, CESARE HASSANa, FRANCESCA CRISTOFARIa, ALESSANDRO ANDRIANIb, VINCENZO DE FRANCESCOc,

ENZO IERARDIc, SILVERIO TOMAOd, MANFRED STOLTEe, SERGIO MORINIa y DINO VAIRAf

aGastroenterología y Endoscopia Digestiva, bHematología, Hospital «Nuovo Regina Margherita», Roma, Italia; cSección de Gastroenterología, Departamento de Ciencias Médicas, Universidad de Foggia, Foggia, Italia; dDepartamento de Medicina Experimental, Universidad «La Sapienza», Roma, Italia; eInstitut für Pathologie, Klinikum Kulmbach, Kulmach, Alemania, y fDepartamento de Medicina Interna y Gastroenterología, Universidad de Bolonia, Bolonia, Italia

Antecedentes y objetivos: Se han comunicado distintas tasas de remisión del linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) de células B gástrico de grado bajo después de la erradicación del Helicobacter pylori. Noso-tros evaluamos la remisión y las tasas de recidiva a largo plazo del linfoma MALT en estadio temprano en pacien-tes tratados únicamente con erradicación del H. pylori e identificamos factores que podrían predecir el resultado. Métodos: Esta revisión sistemática analizó datos de 32 estu-dios que incluían a 1.408 pacientes. Resultados: La tasa de remisión del linfoma MALT se situó en el 77,5 % (in-tervalo de confianza del 95%, 75,3-79,7) y fue significa-tivamente más elevada en los pacientes con linfoma en estadio I que en los pacientes con linfoma en estadio II1 (78,4 frente a 5,56 %; p = 0,0003) y en los grupos asiáticos que en los occidentales (84,1 frente a 73,8%; p = 0,0001). La neoplasia confinada a la submucosa experimentó re-gresión con mayor frecuencia que la neoplasia con inva-sión más profunda (82,2 frente a 54,5%; p = 0,0001); los pacientes con linfoma localizado en el estómago distal experimentaron regresión con más frecuencia que los que presentaban linfoma en el estómago proximal (91,8 fren-te a 75,7 %; p = 0,0037). La tasa de remisión fue mayor en los pacientes sin la translocación API2-MALT1 que en quienes no presentaban dicha translocación (78 frente a 22,2 %; p = 0,0001). En un análisis de los datos de 994 pacientes, el 7,2 % experimentaron recidiva del linfoma durante el seguimiento de 3,253 años/paciente, con una tasa de reci-diva anual del 2,2 %. La infección y el linfoma se curaron mediante terapia de erradicación adicional en todos los pacientes con recidiva del H. pylori (16,7%). Cinco (0,05 %) de los pacientes con curación inicial del linfoma desa-rrollaron linfoma de alto grado en un plazo de entre 6 y 25 meses del tratamiento. Conclusiones: La erradica-ción del H. pylori es eficaz en el tratamiento de aproxima-damente el 75 % de los pacientes con linfoma gástrico en estadio inicial. Es necesario el seguimiento a largo plazo de estos pacientes para detectar la recidiva o progresión del linfoma inicial.

La infección por Helicobacter pylori constituye el principal fac-tor patogénico subyacente a la aparición de linfoma de cé-

lulas B de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) de gra-do bajo en el estómago1,2. Las directrices internacionales hacen hincapié en la erradicación de la bacteria en todos los pacientes con linfoma MALT gástrico3-6; en más del 70 % de los pacientes se produce una remisión de la enfermedad cuando esta neoplasia se trata en un estadio inicial7,8.

Aunque la incidencia del linfoma gástrico primario ha aumen-tado en las últimas décadas9, sigue siendo una enfermedad in-frecuente. En consecuencia, por lo general los estudios de la eficacia de la curación de la infección por H. pylori en estos pa-cientes son pequeños y heterogéneos. Además, se ha observado recidiva de la enfermedad después de la remisión del linfoma, con recidiva bacteriana o sin ella1,8, Por tanto, es difícil deter-minar los verdaderos efectos de la erradicación bacteriana en la remisión a largo plazo del linfoma MALT. Nosotros realizamos una revisión bibliográfica sistemática con el fin de evaluar la tasa de remisión del linfoma después de la erradicación del H. pylori y las tasas de recidiva de la enfermedad tras períodos de seguimiento prolongado.

Métodos

Búsqueda bibliográfica

Se llevaron a cabo búsquedas informáticas independientes utilizando PubMed. Cada búsqueda abarcó todos los artículos en lengua inglesa desde junio de 2008 empleando los frecuentes tér-minos de títulos presentes en la bibliografía médica lymphoma, He-licobacter pylori, treatment, erradication, remission y follow up. También se utilizaron sucesivamente operadores booleanos (NOT, AND, OR) para estrechar y ampliar la búsqueda. Sólo se tuvieron en

Abreviaturas empleadas en este artículo: IC: intervalo de confian-za; MALT: tejido linfoide asociado a la mucosa.

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Vol. 3 - Núm. 2 - 2010ZULLO & COLS.6

recuperó y evaluó el texto completo de 79 estudios sobre erradi-cación del H. pylori en pacientes con linfoma gástrico. De ellos, 32 ensayos cumplían los criterios de inclusión para el análisis conjunto13-44; no se incluyeron 47 estudios (tabla 1). Los criterios de exclusión fueron los siguientes: 1) artículos que comunicaban datos preliminares ofrecidos en otro lugar (29 estudios), 2) ar-tículos que no ofrecían información sobre el estadio inicial del linfoma (ocho estudios) y 3) estudios que incluían a pacientes con estadios del linfoma superiores a IIE2 que habían recibido tratamientos además de la erradicación de la bacteria (quimio-terapia, radioterapia o cirugía) o que no determinaban la tasa de remisión de acuerdo con el estadio del linfoma (10 estudios).

Análisis descriptivo

De los 32 estudios analizados en este análisis de los datos agrupados, 23 eran prospectivos y nueve retrospectivos. El análi-sis incluyó 16 estudios de Europa (833 pacientes), 14 estudios de Asia (510 pacientes) y dos estudios de los Estados Unidos (93 pacientes). En total, se estudiaron datos de 1.436 pacientes trata-dos únicamente con erradicación del H. pylori, 1.380 de ellos con linfoma MALT en estadio I y 56 con linfoma MALT en estadio II. La mediana del tamaño de la muestra de estudio fue de 30 pacien-tes, con un rango entre 7 y 196 pacientes.

Remisión del linfoma

La erradicación del H. pylori después de uno o varios in-tentos terapéuticos se logró en 1.408 pacientes (98 %), incluyendo 1.354 casos de linfoma en estadio I y 54 casos de linfoma en es-tadio II. En total, se observó remisión completa del linfoma en 1.091 (77,5 %, intervalo de confianza [IC] del 95 % 75,3-79,7) pacientes. Se produjo remisión en 1.061 pacientes con enfermedad en estadio I (78,4 %, IC del 95 % 76,2-80,6) y 30 pacientes con enfermedad en estadio II (55,6 %, IC del 95 % 42,2-68,8); esta diferencia era estadísticamente significativa (p = 0,0003). Las tasas de remisión informada en los estudios seleccionados oscilaban entre el 45,5 y el 100 % en los pacientes con enfermedad en estadio I y entre el 0 y el 100 % en los pacientes con enfermedad en estadio II. Se logró remisión del linfoma en una mediana de tiempo de cinco meses; la remisión completa se alcanzó en menos de 24 meses de seguimiento en todos los pacientes menos en tres (en los cuales se produjo a los 33, 37 y 45 meses)15,18,35. Cuando los datos se ana-lizaron tomando como base la zona geográfica, la remisión del linfoma se logró en 668 de los 905 pacientes occidentales (73,8 %, IC del 95 % 71-76,7) y en 423 de los 503 pacientes asiáticos (84,1 %, IC del 95 % 80,9-87,3); la diferencia entre los subgrupos era estadísticamente significativa (tabla 2).

Se extrapolaron los datos de 13 estudios sobre los facto-res que podrían predecir la remisión del linfoma (tabla 3)18-22,

27,30,34,37,41. De los 387 pacientes analizados, la tasa de regre-sión fue significativamente superior en quienes presentaban linfoma confinado a la submucosa gástrica (82,2 %, IC del 95 % 78,2-86,3) que en quienes mostraban una invasión más pro-funda (54,5 %, IC del 95 % 39,8-69,2), según la ecografía en-doscópica (p = 0,0001). En un grupo independiente de 209 pacien-tes, una tasa de remisión significativamente mayor se asoció a la localización distal del linfoma (91,8 %, IC del 95 % 86,4-97,2) en

cuenta los estudios sobre el linfoma MALT de grado bajo del estó-mago asociado a infección por H. pylori; lo linfomas difusos de célu-las B grandes con rasgos de MALT fueron excluidos. Se tuvieron en cuenta los ensayos que incluían a pacientes con linfoma de estadio IE1-IE2 o IIE1, según la clasificación de Ann Arbor modificada por Musshof10; las series que también incluían casos de estadio IIE2 o superior fueron excluidas a menos que fuera posible extrapolar correctamente los datos de un subgrupo de pacientes con linfo-mas estadios iniciales. En concreto, estos estadios corresponden al linfoma confinado a la pared gástrica (estadio I) o los ganglios linfáticos perigástricos (estadio IIE1). Se tuvieron en cuenta los da-tos de los pacientes tratados únicamente con erradicación del H. pylori. Se recuperaron los artículos completos de todos los estu-dios relevantes y se llevaron a cabo búsquedas manuales de listas de referencias a partir de los artículos relevantes identificados con el fin de encontrar cualquier estudio adicional que pudiera haberse pasado por alto. Cuando se disponía de más de una publicación del mismo investigador o grupo, en el análisis de los datos agru-pados sólo se tenía en cuenta la versión más actualizada, incluyen-do el tamaño muestral completo. No se incluyeron en los análisis los estudios que incluían pacientes a pediátricos o trasplantados, los publicados sólo en forma de resumen, los informes de casos úni-cos o estudios de menos de cinco pacientes ni las revisiones y los estudios no publicados en inglés.

Extracción de los datos

Dos investigadores (A. Z. y C. H.) extrajeron los datos de los estudios que cumplían los criterios de selección. Se obtuvieron los datos relativos a los siguientes puntos: 1) el número de pacientes tratados únicamente con tratamiento de erradicación del H. pylori, 2) el número de pacientes con erradicación eficaz de la infección (ya fuera directa o estimada), 3) el número de pacientes que en última instancia lograron la remisión completa del linfoma (no se tuvo en cuenta la remisión parcial) y 4) el número de pacientes con recidiva del linfoma en la evaluación de seguimiento. La recidiva del H. pylori (nueva infección o recrudecimiento) se definió como la reaparición de bacterias tras una erradicación comprobada con diferentes prue-bas al menos un mes después del tratamiento antibiótico11,12. Los dos investigadores de este estudio aprobaron el método de extrac-ción de los datos y se alcanzó un acuerdo final para los dos ensa-yos con interpretación discordante de los datos.

Análisis estadístico

Se calcularon el porcentaje y los intervalos de confianza del 95% de la remisión completa del linfoma posterior a erradica-ción del H. pylori. Se compararon los datos de diferentes subgru-pos de pacientes mediante la prueba de χ2 o la prueba exacta de Fisher. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p inferior a 0,05.

Resultados Resultados de la búsqueda

Después de una revisión exhaustiva de los títulos, los re-súmenes y el texto de los estudios potencialmente relevantes, se

REVIEW EfECTOS DE LA ERRADICACIóN DEL HelicobActer pylori EN EL LINfOMA DE TEjIDO LINfOIDE ASOCIADO A MUCOSAS (MALT) GáSTRICO EN ESTADIO TEMPRANO

7

un seguimiento prolongado incluían a 994 pacientes; la mediana del período de seguimiento era de 28 meses (intervalo, 10-75 me-ses). En total, se observaron 72 recidivas del linfoma (7,2 %, IC del 95 % 5,6-8,8) en un seguimiento de 3.253 años/paciente (la tasa de recidiva anual fue del 2,2%). De éstos, 12 casos (16,7 %) se asociaron a recidiva del H. pylori, 49 casos (68,1 %) se dieron en pacientes no infectados y no había datos sobre infección de los 11 casos restantes. Nueve de los 12 pacientes con recidiva del lin-foma y de la infección recibieron un nuevo tratamiento que dio lugar a la erradicación del H. pylori y la desaparición del linfoma. No se disponía de información sobre los tres pacientes restantes. Cabe observar que 13 pacientes (26,5 %) con recidiva neoplásica sin recidiva bacteriana lograron la remisión del linfoma sin más tratamientos. En otros ocho pacientes, la infección por H. pylori

comparación con la localización proximal (cuerpo y/o fundus gástrico) (75,7 %, IC del 95 % 67,7-83,6) en la endoscopia (p = 0,0037). Se disponía de datos del estado de la transloca-ción API2-MALT1 de 123 pacientes incluidos en cuatro estu-dios16,23,30,44. La tasa de remisión del linfoma era significativa-mente superior en los pacientes sin dicha translocación (78 %, IC del 95 % 70,2-85,8) que en quienes la presentaban (22,2 %, IC del 95 % 3-41,4) (p = 0,0001).

Recidiva del linfoma

Se disponía de los datos sobre la tasa de recidiva del lin-foma después de un período de seguimiento prolongado de to-dos los estudios excepto cuatro35,38,39,42. Los estudios con datos de

Tabla 1. Datos de los estudios seleccionados que cumplen los criterios de inclusión

País (estudio)Diseño

del estudioPacientes incluidosa

Estadio del linfoma

Período de seguimiento,

meses (intervalo)Remisión

del linfoma, %b

Italia13 P 76 I 28 (12-63) 93,4Italia14 P 7 I 42 (20-54) 100Corea15 R 28 I 24 (2-74) 88,9Alemania16 P 120 I 75 (2-116) 80Japón17 P 38 I 37 (6-132) 76,3Estados Unidos18 P 28 I-II 41 (18-70) 56,5Corea19 P 90 I-II 45 (15-109) 100Francia20 P 34 I-II 35 (10-47) 79Alemania21 P 90 I 44,6 (12-89) 66Portugal22 P 17 I 12 (2-39) 100España23 P 24 I 51 (20-112) 91Italia24 R 13 I 24 (14-36) 92Estados Unidos25 P 65 I 22 (3-73) 63,8Italia-Suiza26 R 45 I 22 (2-66) 68Taiwán27 P 31 I 70 (20-85) 80Austria28 R 22 I 25 (2-27) 68,2Europa29 P 62 I ND (1-48) 74,2Japón30 P 74 I-II 47 (12-108) 94,2Italia31 R 9 I ND 100Países Bajos32 R 23 I-II 37 (20-60) 455Japón33 P 18 I 35 (9-85) 77,8Corea34 P 99 I 41 (11-125) 84,8Países Bajos35 R 35 I-II ND 45,5Japón36 P 21 I 10 (3-21) 95,2Japón37 P 13 I-II 16 (3-32) 100Japón38 P 10 I ND (6-36) 90Japón39 P 15 I 21 (6-49) 60Alemania40 R 196 I 27 (1-120) 75,6Líbano41 R 19 I-II 21 (6-40) 47Japón42 P 33 I-II NA (16-58) 90,9Italia43 R 60 I-II 65 (7-156) 79.2China44 P 21 I 18 (1-51) 61,9

a Todos los pacientes incluidos eran positivos para H. pylori. b Tasa de remisión observada en los pacientes con erradicación del H. pylori. ND: no disponible; P: prospectivo; R: retrospectivo.

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Vol. 3 - Núm. 2 - 20108

enfermedad en estadio I, la neoplasia desapareció en más del 50 % de los pacientes con enfermedad en estadio II1 tratados únicamente con erradicación del H. pylori. Estos datos indi-can que la erradicación bacteriana es eficaz en los pacientes con linfoma confinado a los ganglios linfáticos perigástricos. Según los cálculos, la remisión completa del linfoma se pro-ducía en una mediana de cinco meses, aunque algunos pa-cientes necesitaban un período de seguimiento mucho más largo (3-4 años).

Se han hallado diferentes factores predictores de la remi-sión del linfoma, entre los que se incluyen la profundidad de la penetración en la pared gástrica46, el estado de la translo-cación API2-MALT147, el sitio gástrico afectado34, la inestabi-lidad de microsatélites48, la edad de los pacientes20, el estado MIB-149 y los valores del antígeno Fa soluble en plasma50. Este análisis de los datos agrupados de un amplio conjunto de da-tos acumulados pone de manifiesto que es posible determi-nar la probabilidad de regresión del linfoma basándose en los resultados de la ecografía endoscópica o la situación del linfoma en el estómago; la tasa de remisión del linfoma es sig-nificativamente inferior en los pacientes con células neoplá-sicas más allá de la capa submucosa, aunque más del 50 % de los mismos experimentaron regresión. Los pacientes con una lesión neoplásica importante en el estómago proximal tienen una probabilidad de remisión significativamente inferior que quienes presentan neoplasias del estómago distal. La presen-cia de la translocación API2-MALT1 en las células del linfoma reduce la probabilidad de remisión del paciente a menos del 25 %.

Inesperadamente, se observó una tasa significativamente superior (> 10 %) de remisión del linfoma en los pacientes asiá-ticos, en comparación con las poblaciones europeas/estadouni-denses, especialmente en los pacientes asiáticos con linfoma en estadio II1, que lograron una tasa de remisión nada menos que del 88 %. Esta observación podría explicarse por las diferencias

reapareció sin recidiva del linfoma. Por último, cinco pacientes (0,05 %) que en un inicio habían experimentado la resolución de la infección por H. pylori y el linfoma desarrollaron linfoma de alto grado (a los 6, 13, 16, 18 y 25 meses de seguimiento).

Discusión El linfoma MALT gástrico primario es una neoplasia que

se asocia a infección por H. pylori. La erradicación del H. pylori lleva a una remisión completa del linfoma gástrico de bajo gra-do en el 35 al 100 % de los pacientes, según diferentes estudios1. Una revisión sistemática reciente describió una tasa elevada de remisión (68,8 % en 61 casos) en pacientes con linfoma de alto grado después de un tratamiento consistente únicamente en la erradicación de la bacteria45. Las directrices internacionales ac-tuales proponen el tratamiento de erradicación bacteriano para todos los pacientes con linfoma MALT3-6.

Éste fue un análisis exhaustivo de los datos agrupados sobre las tasas de remisión del linfoma en estadio inicial en una gran serie de pacientes tratados con erradicación del H. pylori. Después de un período de seguimiento prolongado, el linfoma desapareció en más del 75 % de los pacientes tratados con erradicación bacteriana. Aunque la tasa de remisión del linfoma fue significativamente superior en los pacientes con

Tabla 2. Tasa de remisión del linfoma tras erradicación del H. pylori en diferentes regiones

País

Valor de pAsiáticos, n (%) Occidentales, n (%)

Estadio I 401/478 (83,9) 660/876 (75,3) 0,0005

Estadio II1 22/25 (88,0) 8/29 (27,5) 0,0001

Total 423/503 (84,1) 668/905 (73,8) 0,0001

Tabla 3. Remisión del linfoma según diferentes factores

Estudio

Profundidad de la neoplasia Ubicación gástrica Mutación API2-MALT1

< Submucosa > Submucosa Proximal Distal Presente Ausente

16 — — — — 3/10 (30) 43/56 (77)

18 — — 4/10 (40) 5/5 (100) — —

19 79/79 (100) 6/6 (100) — — — —

20 17/25 (68) 2/9 (22) — — — —

21 23/42 (55) 4/9 (44) — — — —

22 14/14 (100) 3/3 (100) — — — —

23 — — — — 0/0 (0) 11/13 (85)

27 12/18 (67) 1/3 (33) — — — —

30 56/64 (87) 2/2 (100) 49/57 17/17 0/3 (0) 21/23 (91)

34 62/73 (85) 4/8 (50) 19/29 (66) 62/67 (93) — —

37 11/11 (100) 2/2 (100) 9/9 (100) 3/3 (100) — —

41 8/17 (47) 0/2 (0) 3/6 (50) 3/6 (50) — —

44 — — — — 1/5 (20) 10/13 (77)

NOTA. Número de pacientes que lograron la remisión del linfoma de entre los pacientes tratados (%).

ZULLO & COLS.

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La recidiva del linfoma tras erradicación del H. pylori puede producirse con recidiva de la infección bacteriana o sin ella1; se observó una tasa de recidiva anual del 2,2 %. La recidiva del linfoma asociada a recidiva bacteriana puede tratarse con una nueva terapia de erradicación. Es interesante que el 25 % de los pacientes con recidiva experimentaron regresión espontánea del linfoma sin recidiva de la infección; esta observación refuer-za la estrategia de «observar y esperar» que se propuso reciente-mente para los pacientes con residuos histológicos mínimos de linfoma MALT gástrico tras la erradicación eficaz del H. pylori51. Basándose en los hallazgos de que algunos pacientes sufren un linfoma gástrico de alto grado después de la regresión tanto de la infección bacteriana como del linfoma, se recomienda efec-tuar visitas programadas de seguimiento a largo plazo.

En conclusión, la erradicación del H. pylori es eficaz en un gran número de pacientes con linfoma gástrico de grado bajo con enferme-dad en estadios I y II1, especialmente cuando la lesión neoplásica está confinada en la submucosa, la lesión principal está situada en el estó-mago distal y la translocación API2-MALT1 está ausente (figura 1).

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Figura 1. Factores predictores de la remisión del linfoma gástri-co tras erradicación del Helicobacter pylori.

• Ausencia de mutación API2MALT1 • Ubicación distal en el estómago • Neoplasia confinada en la submucosa

Negativos• Presencia de mutación API2MALT1 • Ubicación proximal en el estómago • Neoplasia más allá de la submucosa

Positivos

EfECTOS DE LA ERRADICACIóN DEL HelicobActer pylori EN EL LINfOMA DE TEjIDO LINfOIDE ASOCIADO A MUCOSAS (MALT) GáSTRICO EN ESTADIO TEMPRANO


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ZULLO & COLS.


Riesgo de adenocarcinoma esofágico y mortalidad en pacientes con esófago de Barrett: revisión sistemática y metaanálisis

MARJOLEIN SIKKEMAa, PIETER J. F. DE JONGEa, EWOUT W. STEYERBERGb y ERNST J. KUIPERSa,c

Departments of aGastroenterology and Hepatology, bPublic Health and cInternal Medicine, Erasmus MC – University Medical Center, Rotterdam, Países Bajos

Antecedentes y objetivos: Dado que el riesgo de adenocar-cinoma esofágico (AE) y la mortalidad en los pacientes con esófago de Barrett (EB) constituyen determinantes impor-tantes del posible rendimiento y la relación coste-beneficio (rentabilidad) de la vigilancia del EB, es esencial clarificar estos factores. Por lo tanto, llevamos a cabo una revisión sis-temática y un metanálisis para determinar la incidencia del AE y la mortalidad por AE en el EB bajo vigilancia. Métodos: Se buscaron en las bases de datos los estudios de cohortes relevantes en lengua inglesa que comunicaron el riesgo de EA y mortalidad por AE en el EB. Los estudios tenían que incluir a pacientes con EB demostrado histológicamente, se-guimiento documentado y AE demostrado histológicamente en la vigilancia. Se empleó un modelo de efectos aleatorios con evaluación de la heterogeneidad mediante el estadístico I2 y del sesgo de publicación mediante las pruebas de Begg y Egger. Resultados: En el análisis principal se incluyeron 51 estudios. La media de edad global de los pacientes con EB era de 61 años; la proporción global media de varones era del 64 %. La estimación agrupada de la incidencia de AE fue de 6,3/1.000 años/persona de seguimiento (intervalo de confianza del 95 %, 4,7-8,4) con una heterogeneidad conside-rable (p < 0,001; I2 = 79 %). Diecinueve estudios publicaron datos sobre mortalidad debida a AE. La estimación agrupada de la incidencia de AE mortal fue de 3,0/1.000 años/persona de seguimiento (intervalo de confianza al 95 %, 2,2-3,9) sin indicios de heterogeneidad (P < 0,4; I2 = 7 %). No se hallaron in-dicios de sesgo de publicación. Conclusiones: Los pacien-tes con EB presentan un riesgo bajo de progresión maligna y mueren predominantemente por causas distintas del AE. Esto socava la rentabilidad de la vigilancia del EB y respalda la investigación de instrumentos válidos para la estratifica-ción del riesgo con el fin de identificar a la minoría de los pacientes que probablemente se beneficien de la vigilancia.

El esófago de Barrett (EB) es un trastorno precanceroso bien conocido1 que comporta un riesgo de sufrir adenocarcinoma

esofágico (AE) entre 30 y 125 veces superior al de la población general2,3. La incidencia del EB, así como la del AE, están aumen-tando en el mundo occidental4-6. Habitualmente, el AE supone un peor pronóstico, con una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 15 %7. De ahí que se recomiende una vigilancia endos-cópica de los pacientes con EB con el fin de detectar neoplasia de estadio inicial y, consiguientemente, mejorar la supervivencia8.

Se ha publicado que los pacientes con EB en los cuales se de-tecta AE en un programa de vigilancia presentan una enferme-dad de estadio más inicial y una mejor supervivencia que los pa-cientes cuyo AE se detecta fuera de programas de vigilancia9. No obstante, no hay muchos datos que respalden que los programas de vigilancia hayan evitado muertes por AE10,11, ya que la mayo-ría de los pacientes con EB mueren por causas distintas del AE12. Esto pone en tela de juicio la rentabilidad de una estrategia de vigilancia estricta, que depende sobre todo del riesgo de cáncer y del riesgo de mortalidad específica por cáncer13. La verdadera in-cidencia anual del AE en los pacientes con EB sigue sin estar cla-ra, dado que muestra una variación considerable entre estudios de cohortes, situándose entre el 2 % y casi el 3,5 % anual14,15. Estas tasas podrían haberse sobreestimado como consecuencia de un sesgo de publicación en los estudios de vigilancia del EB, con da-tos de la publicación selectiva de estudios pequeños con tasas ele-vadas de incidencia del cáncer16. Además, algunos estudios han observado una mortalidad elevada global en los pacientes con EB en comparación con la población general17,18, mientras que otros no han podido confirmar este punto19. Por otra parte, las tasas de mortalidad específica por AE en los pacientes con EB presentan resultados distintos en diversos estudios18,20.

La clarificación de estos factores es esencial para reevaluar la utilidad de la vigilancia endoscópica en el EB. Puesto que es im-probable que se realicen ensayos controlados y aleatorizados que comparen la vigilancia y la no vigilancia en el EB en términos de muertes relacionadas con el cáncer, un metanálisis del ries-go de cáncer y las muertes debidas al cáncer en el EB constituye una alternativa para responder esta pregunta. Hasta la fecha, se han publicado cuatro revisiones sobre el riesgo de cáncer en el EB16,21-23. Una de ellas incluyó a pacientes que se habían sometido a cirugía y evaluó la diferencia de la incidencia del cáncer entre los pacientes con EB tratados quirúrgica y no quirúrgicamente23. La revisión más reciente reveló una tasa de incidencia del AE de 6,1/1.000 años/persona de seguimiento (a/p)21. Sin embargo, los cuatro análisis del riesgo se limitaron a las tasas de incidencia del cáncer en el EB y ninguno investigó las tasas de mortalidad glo-

Abreviaturas utilizadas en este artículo: EB: esófago de Barrett; IC: intervalo de confianza; EEC: esófago con epitelio columnar; AE: adeno-carcinoma esofágico; DGA: displasia de grado alto; DGB: displasia de grado bajo; EBSL: esófago de Barrett de segmento largo; a/p: años/persona de seguimiento; MIE: metaplasia intestinal especializada; EBSC: esófago de Barrett de segmento corto.

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Vol. 3 - Núm. 2 - 2010SIKKEMA & COLS.12

guimiento; a/p; media de edad en el inicio de la vigilancia; propor-ción de sexos; número de cánceres prevalentes y nuevos; número de DGA prevalentes y nuevas; número de pacientes que murieron durante el estudio, y número de pacientes que murieron por AE. Además, cuando los había, también se extrajeron los datos sobre la proporción de los pacientes con esófago de Barrett de segmento corto (EBSC) y displasia de grado bajo en el diagnóstico inicial de EB. Siempre que era posible, se descartaron los pacientes con DGA inicial en el análisis. En caso de desacuerdo, se solicitó una revisión a un tercer investigador independiente (EJK).

Análisis de los datos

Las tasas de incidencia de AE y AE/DGA combinados en el EB se calcularon dividiendo el número de AE/DGA por el número total de a/p. En caso de que la última no se diera en un estudio, se calculaba multiplicando el número de pacientes que se sometieron a vigilancia por su período medio de seguimiento. Para este análisis se emplearon únicamente los cánceres y DGA nuevos. Las tasas de mortalidad por AE (o la incidencia de AE mortal) en el EB se calcularon de igual modo. Los intervalos de confianza (IC) del 95 % correspondientes se calcularon utilizan-do métodos exactos y dando por supuesta una distribución de Poisson. Cuando el número 0 estaba presente en los datos, se empleó una corrección de continuidad de 0,5 para realizar los cálculos, tal como se ha descrito previamente24.

La heterogeneidad24,25 entre los estudios se calculó utilizan-do la prueba de χ2 y se midió con el estadístico I2. Las estima-ciones agrupadas con un IC del 95 % se obtuvieron a partir de un modelo de efectos aleatorios, utilizando tasas de incidencia logarítmicas de EA/DGA y EA mortal con los errores estándar correspondientes26.

La evaluación del sesgo de publicación se llevó a cabo median-te las pruebas de Begg y Egger y la exploración de diagramas en embudo27,28. Todos los análisis estadísticos se realizaron median-te el uso del programa informático STATA (versión 10.0; Stata Corporation, College Station, TX, Estados Unidos), empleando los comandos «metan» y «metabias».

Resultados La estrategia de búsqueda dio lugar a 7.200 resúmenes,

de los cuales 190 eran relevantes para el tema de la revisión y se analizaron posteriormente. Tras el estudio del texto completo de los artículos, 51 cumplían los criterios de inclusión y se emplea-ron en el análisis final2,11,12,14,15,17,18,29-69.

Características del estudio

De los 51 estudios incluidos, 20 eran del Reino Unido, 16 de Estados Unidos, 13 de otros países europeos y dos de Australia. Cuarenta estudios aportaban datos sobre la media de edad, cuya cifra global era de 61,3 años (intervalo, 40,0-70,0)2,11,12,14,15,17,18,20,

29-37,39,41,46-53,56-59,61-67,69-71 El porcentaje de los sexos se daba en 37 estu-dios y la proporción global de varones era del 64 %2,11,12,14,15,17,18,20,29,

33-39,41,44,46-49,51,54,55,57-59,61-65,67,69,70. La longitud inicial de Barrett se daba en 23 estudios, con una longitud media de 5,3 cm (interva-lo, 1,5-8,1 cm)11,12,31,34-36,39,41,43,46,48-52,54,59,62,63,67,69,70,72. En 49 estudios

bal en el EB ni el riesgo de muerte específicamente por AE. Por lo tanto, realizamos una revisión sistemática actualizada y un me-taanálisis de varios estudios de vigilancia con el fin de determinar no sólo el riesgo de AE y de AE y displasia de grado alto (DGA) combinados, sino también de determinar el riesgo de muertes por cáncer en los pacientes con EB.

Materiales y métodos

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas sistemáticas en las bases de da-tos PubMed, EMBASE y Web of Science de estudios de cohortes sobre el riesgo de AE y muerte por AE en los pacientes con EB publicados entre 1966 y septiembre de 2008. Se emplearon las siguientes palabras clave: 1) EB: esófago de Barrett, metaplasia de Barret, mucosa de Barrett, epitelio de Barrett, esófago con epi-telio columnar, metaplasia intestinal especializada; 2) AE: ade-nocarcinoma esofágico, cáncer esofágico, neoplasia esofágica; y 3) mortalidad: mortalidad, muerte. Se aplicaron las ortografías norteamericana y británica y los resultados de las búsquedas de las palabras clave se combinaron utilizando los términos boolea-nos «y/o». Cada resumen fue revisado independientemente por dos investigadores (MS, PdJ) y, en los que comunicaban el riesgo de AE o la mortalidad en los pacientes con EB, se revisó el texto completo. Se examinó la bibliografía de los artículos seleccio-nados en búsqueda de artículos adicionales para su inclusión. Además, en los metaanálisis previos sobre riesgo de cáncer en el EB se buscaron artículos que no hubieran sido identificados con nuestra estrategia de búsqueda16,21-23.

Selección de estudios

Se incluyeron los estudios que cumplían los siguientes criterios: 1) estaban escritos en inglés; 2) EB demostrado histoló-gicamente (esófago con epitelio columnar [EEC] o metaplasia in-testinal especializada [MIE]); 3) datos de seguimiento documen-tados en años/persona o período de seguimiento medio, y 4) AE demostrado histológicamente en la vigilancia. Se descar-taron los estudios disponibles únicamente en forma de resumen porque los éstos no permitían la extracción de todos los datos. En la estrategia de búsqueda primaria se identificaron los artículos es-critos en cualquier lengua extranjera, pero en última instancia se excluyeron porque no se podía realizar una traducción completa de los manuscritos. También se excluyeron los estudios en que faltaban datos del seguimiento o sólo proporcionaban los datos de los pacientes sometidos a ablación endoscópica o cirugía. Si una serie de estudios de un único centro comunicaba el riesgo de cáncer o la mortalidad de la misma cohorte, sólo se incluía la publicación más reciente.

Extracción de los datos

Dos investigadores (MS y PdJ) recopilaron de manera independiente los siguientes datos de cada estudio: país, año y tipo del estudio; definición de EB empleada; número de pacientes en el estudio con seguimiento documentado; período medio de se-

REVIEW RIESGO DE ADENOCARCINOMA ESOfáGICO Y MORTALIDAD EN PACIENTES CON ESófAGO DE BARRETT: REVISIóN SISTEMáTICA Y METAANáLISIS

13

nuevos de AE y 91 casos nuevos de DGA durante el seguimiento. La estimación agrupada de la incidencia de AE y DGA combina-dos fue de 10,2/1.000 a/p (IC del 95 %, 7,5-14,10). De nuevo, se observaron indicios notables de heterogeneidad (χ2 = 83; gl = 25, p < 0,001; I2 = 70 %) (figura 2).

La incidencia global de DGA/AE fue inferior en otros países europeos (7,3/1.000 a/p; IC del 95 % 3,6-15,0) que en el Reino Unido (13,0/1.000 a/p; IC del 95 % 7,4-22,8) y más elevada en Estados Unidos. (11,0/1.000 a/p; IC del 95 % 6,9-17,5).

Mortalidad por AE

Diecinueve estudios comunicaron la mortalidad por AE en los pacientes con EB (tabla 1)11,12,14,17,18,20,29,30,32,34,41,46,50,51,61,64,71,

73,74. Estos estudios incluían a 7,930 pacientes con un seguimiento de 33.022 a/p, con 88 muertes por AE y 1.271 muertes por otras causas. La incidencia agrupada de AE mortal fue de 3,0/1.000 a/p (IC del 95 % 2,2-3,9), sin indicios de heterogeneidad (χ2 = 19,3; gl = 18; p = 0,4; I2 = 7 %) (figura 3).

Mortalidad específica por causa

En 17 estudios se publicó el número total de los pacientes que murieron durante la vigilancia11,12,14,17,18,20,29,30,32,34,41,46,49-51,61,73. Sólo 12 estudios ofrecieron la mortalidad específica por cau-sa11,12,14,17,18,20,29,30,32,34,41,46,50,51,61,64,71,73,74. Estos estudios incluían a 4.207pacientes con un seguimiento de 24.959 a/p, con 921 muer-tes. Sesenta y cuatro de las 921 muertes (7 %) se debieron a AE y 857 (93 %) se debieron a otras causas. La estimación agrupada de la tasa de mortalidad debida a causas distintas de AE fue de 37,1/1.000 a/p (IC del 95 % 31,6-43,6), con indicios de una gran he-terogeneidad (χ2 = 91,7; gl = 17; p < 0,001; I2 = 82 %). En la figura 4 se proporciona la mortalidad específica por causa en los pacientes con EB. La enfermedad cardiovascular fue la causa más frecuente de muerte, con 320 muertes (35 %) en pacientes con EB.

Sesgo de publicación

En la figura 5 se ofrece una proyección de las tasas de incidencia de AE frente a los a/p. El gráfico en embudo demostró menores tasas de incidencia en los estudios más amplios, lo cual fue confirmado en gran parte por las pruebas de asimetría del gráfico en embudo (prueba de Begg, p = 0,075; prueba de Egger, p = 0,051). El sesgo de publicación estaba presente en los estudios de Estados Unidos (p = 0,001), pero no se observó en los estudios del Reino Unido y otros países europeos. No se hallaron indicios de sesgo de publicación en los estudios que comunicaban la inci-dencia de DGA y AE y la mortalidad.

Discusión Tanto la tasa de incidencia de la progresión a AE como

la mortalidad por AE son factores críticos para establecer la rela-ción coste/beneficio de la vigilancia13,19. El presente metaanálisis puso de manifiesto que la estimación global de la incidencia de AE en los pacientes con EB era de 6,3 casos por cada 1.000 a/p y que la incidencia global de AE y DGA juntos era de 10,2/1.000 a/p, lo que correspondía a un riesgo anual del 0,6 y el 1,0 %, respecti-

se empleaba una longitud de 3 cm como valor de corte para cla-sificar a los pacientes con esófago de Barrett de segmento largo (EBSL) o EBSC. Treinta y siete estudios incluyeron únicamente pacientes con EBSL, con un total de 13.948 pacientes. Un estu-dio sólo incluyó pacientes con EBSC (n = 32). Once estudios in-cluyeron pacientes tanto con EBSL como con EBSC (n = 1.229 y n = 608, respectivamente). La definición de EB variaba entre los estudios. En 21 estudios la definición implicaba positividad para MIE11,12,18,29,37,39,40,43,44,48,50,52,57,59,61-64,66 69,70; en seis estudios, positivi-dad para MIE y EEC15,17,20,53-55; en 18 estudios, como EEC o MIE solamente2,14,30-36,41,45-47,49,51,67,68,72, y en seis estudios no estaba cla-ra38,42,56,58,60,65. En total, 9.897 pacientes (78 %) tenían MIE positi-va. La presencia de displasia de grado bajo (DGB) en el inicio del estudio se comunicó en 30 ensayos, con una prevalencia global del 11 %2,11,12,29,30,32-34,36,38-41,43,45-48,52,54-57,59,61,62,65,66,69,71. La DGA en el inicio del estudio se comunicó en 10 ensayos y no pudo excluir-se en el análisis inicial2,12,29,32,33,39,47,48,55,65,69. La prevalencia global en el inicio del estudio de la DGA fue del 3 %. Las características iniciales de las cohortes del estudio se presentan en las tablas 1 y 2.

Incidencia de AE

Cincuenta estudios comunicaron la incidencia del AE y se utilizaron en el análisis (tabla 1). En total, estos estudios in-cluían a 14.109 pacientes que se sometieron a un seguimiento de 61.804 años/persona. Durante este seguimiento, se produjeron 344 AE nuevos. Un modelo de efectos aleatorios produjo una es-timación agrupada de la incidencia de AE en el EB de 6,3/1.000 a/p (IC del 95 % 4,7-8,4) (figura 1). No obstante, había una heteroge-neidad considerable en las tasas de incidencia (χ2 = 238,2; grados de libertad [gl] = 49; p < 0,001; I2 = 79 %).

La incidencia media de EA en los estudios del Reino Unido fue de 6,3/1.000 a/p (IC del 95 % 4,2-9,3), en los de Estados Unidos fue de 6,5/1.000 a/p (IC del 95 % 3,4-12,4), en otros estudios eu-ropeos fue de 5,6/1.000 a/p (IC del 95 % 3,5-9,2) y en los estudios australianos fue de 6,5/1.000 a/p (IC del 95 %, 3,5-12,2). Cuando se excluyeron los estudios con menos de 500 a/p de seguimiento, la incidencia global de AE fue de 5,3/1.000 a/p (IC del 95 % 3-7-7,6). Si sólo se incluían los estudios con pacientes con EB con EEC o MIE-positivos o se incluían los EB bien definidos, la incidencia global del AE era de 5,0/1.000 a/p (IC del 95 % 3,4-7,3).

La exclusión de los estudios en los cuales no era posible separar los casos con DGA de las cohortes de estudio reveló una estimación agrupada del AE de 6,3/1.000 a/p (4,9-8,2). Como cabe esperar, estas tasas de incidencia presentaban una heteroge-neidad considerable (χ2 = 98; gl = 39; p < 0,001; I2 = 60 %). La tasa de incidencia agrupada del AE en el análisis que incluyó los 10 estudios antes mencionados con pacientes con DGA fue similar, excepto por el hecho de que la heterogeneidad era muy superior en los 50 estudios que en los 40 empleados en el análisis de sensibilidad (50 estudios, I2 = 79 % frente a 40 estudios, I2 = 60 %).

Incidencia de DGA y AE

Veintiséis estudios publicaron tanto la incidencia de DGA como la de AE en los pacientes con EB (tabla 1)2,11,12,15,30,

38-41,45,48,50,52,54,57,59,61-67,69,70,72. En total, estos estudios incluyeron a 4.528 pacientes con un seguimiento de 22.559 a/p, con 103 casos


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vamente. Además, la estimación global de la mortalidad por AE en los pacientes con EB era de 3,0/1.000 a/p. Es una cifra baja, como era de esperar, y está correlacionada con un caso mortal de AE por cada 333 a/p. La tasa de mortalidad debida a causas dis-tintas de AE era 12 veces superior, con una estimación de 37 muertes por cada 1.000 a/p, en comparación con la tasa de mor-talidad por AE.

Hasta la fecha, se han publicado cuatro revisiones sistemáticas sobre el riesgo de cáncer esofágico en los pacientes con EB16,21-23. No obstante, ninguna de ellas calculó las tasas de mortalidad en los pacientes con EB y dos no emplearon la DGA como resultado16,23. La revisión más reciente incluía publicaciones de hasta 200621. Nuestra revisión de la incidencia de AE fue una actualización de esa revisión con la inclusión de estudios de hasta octubre del 2008. Los presentes hallazgos concuerdan con estas revisiones, que revelan un riesgo anual de AE de entre el 0,5 y el 0,7 %16,21-23. Además, dos estudios pusieron de manifiesto un descenso de la incidencia de AE hasta 5/1.000 a/p22 y 4,4/1.000 a/p21 cuando los estudios pequeños se excluían del análisis, como también fue el caso de nuestro estudio. Otros habían sugerido anteriormente la presencia de variación geográfica en el riesgo de cáncer en el EB5,75. Se hallaron diferencias muy pequeñas en la incidencia del AE entre distintas regiones geográficas, con sólo una inciden-cia ligeramente superior en Estados Unidos y Reino Unido en comparación con otros países europeos, lo cual concuerda con otros estudios21,22.

Según los conocimientos de los autores, ésta es la primera re-visión sistemática que analiza los estudios que publican las tasas de mortalidad de los pacientes con EB. Aunque el riesgo de AE es claramente superior en los pacientes con EB en comparación con la población general, la mayoría no desarrollarán AE. Además, se ha sugerido que pocos morirán por esa causa20,74. La estimación agrupada global del AE mortal en esta revisión se situó en 0,3 por cada 1.000 a/p, lo cual corresponde a un riesgo anual del 0,3 %. Al no haber indicios de heterogeneidad en este análisis, se trata de una estimación fiable de la tasa de mortalidad por AE en los pa-cientes con EB bajo vigilancia. Cuando se examina la mortalidad específica por causa en los pacientes con EB, sólo el 7 % del nú-mero total de pacientes murieron por AE y el 93 % lo hicieron por

Tabla 2. Resumen de las características de los pacientes con esófago de Barrett (EB) incluidos en el análisis

VariableNúmero

de estudios

Número acumulado de pacientes

Número de pacientes con la variable seleccionada

Porcentaje total

Varones 37 13.930 8.904 64

MIE positiva 35 12.641 9.897 78,3

DGB inicial 26 7.539 860 11,4

DGA inicial 8 4.505 127 2,8

EBSL 11 1.837 1.229 67

EBSC 608 33

Sólo EBSL 37 13.948 13.948 100

Sólo EBSC 1 32 32 100

DGA: displasia de grado alto; DGB: displasia de grado bajo; EBSC: esófago de Barrett de segmento corto; EBSL: esófago de Barrett de segmento largo; MIE: metaplasia in-testinal especializada.

RIESGO DE ADENOCARCINOMA ESOfáGICO Y MORTALIDAD EN PACIENTES CON ESófAGO DE BARRETT: REVISIóN SISTEMáTICA Y METAANáLISIS


Estudio (año) Tasa de incidencia (IC del 95 %)

Spechler (1984)

Cameron (1985)

Roberison (1988)

Ovaska (1989)

Hameeteman (1989)

Miros (1991)

Williamson (1991)

Iftikhar (1992)

Attwood (1992)

Ortiz (1996)

Wright (1996)

Komorowski (1996)

Sharma (1997)

Younes (1997)

Katz (1998)

Streitz (1998)

Schoenfeld (1998)

Teodori (1998)

Wilkinson (1999)

MacDonald (2000)

Reid (2000)

Srinivasan (2000)

Bani Hani (2000)

Eckardt (2001)

Conio (2001)

Rana (2000)

Fitzgerald (2001)

Spechler (2001)

Conio (2003)

Parilla (2003)

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Hurschler (2003)

Hillman (2003)

Hage (2004)

Solaymani-Dodaran (2004)

Basu (2004)

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Dulai (2005)

Murphy (2005)

Oberg (2005)

Gladman (2006)

Vieth (2006)

Sharma (2006)

Cook (2007)

Olithselvan (2007)

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Musana (2008)

Moayyedi (2008)

Martinek (2008)

5,7 (0,7; 20,6)

2,3 (0,3; 8,2)

18,5 (3,8; 54,0)

18,1 (3,7; 52,8)

19,2 (6,2; 44,9)

10,4 (2,1; 30,3)

10,1 (3,3; 23,5)

8,7 (2,4; 22,2)

11,1 (0,3; 61,9)

7,9 (0,2; 43,9)

13,0 (4,8; 28,3)

28,6 (3,5; 103,2)

10,1 (0,3; 56,2)

24,8 (8,1; 58,0)

5,3 (1,1; 15,6)

13,7 (5,5; 28,3)

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11,4 (3,1; 29,3)

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35,0 (25,2; 47,3)

0,0 (0,0; 83,2)

9,3 (4,8, 16,2)

3,4 (0,4; 12,2)

6,8 (1,9; 17,5)

4,8 (0,6; 17,3)

0,0 (0,0; 8,0)

3,9 (1,1; 9,9)

4,6 (1,5; 10,6)

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2,6 (1,8; 3,8)

10,4 (5,0; 19,0)

5,7 (2,6; 10,8)

4,5 (1,7; 9,8)

5,0 (2,7; 8,5)

2,5 (0,1; 13,8)

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0,7 (0,09; 2,6)

4,9 (1,0; 14,3)

3,2 (0,7; 9,3)

3,8 (1,0; 9,6)

3,1 (1,7; 5,1)

4,7 (2,4;8,2)

2,7 (1,5; 4,5)

4,7 (0,6; 17,1)

5,9 (3,7; 8,8)

5,8 (1,6; 14,8)

8,2 (6,1; 11,0)

2,9 (0,4; 10,3)

Tasa de incidencia del AE por 1.000 años

Total 6,3 (4,7, 8,4)

1 2 5 10

Figura 1. Gráfico de bosque que muestra la incidencia total del adenocarcinoma esofágico (AE) en 50 estudios. La tasa de incidencia del cáncer es una escala logarítmica en el eje de abscisas (1, 2 y 5 indican 1/1.000, 2/1.000 y 5/1.000 años/persona de seguimiento respectivamente).

SIKKEMA & COLS.

REVIEW 17

puede ser mayor que la incidencia acumulada total de DGA y AE en estos pacientes. Cuando se observa que la incidencia total de estas lesiones es limitada, esto ofrece información sobre el efecto máximo de la vigilancia y, por lo tanto, proporciona también un límite inferior de las estimaciones de rentabilidad. Un riesgo ver-daderamente bajo de muerte por AE socavaría la rentabilidad de la vigilancia generalizada del EB.

La incidencia de AE estimada en este metaanálisis se aproxima a las utilizadas en análisis publicados de la rentabilidad de la vigi-lancia del EB13,19 y confirma que el beneficio de la vigilancia gene-ralizada del EB es cuestionable. Nuestras conclusiones respaldan la investigación de instrumentos válidos para la estratificación del riesgo con el fin de identificar a la minoría de los pacientes que probablemente se beneficien de la vigilancia.

Los artículos sobre la incidencia combinada de DGA y AE pue-den ser todavía más valiosos que los del riesgo de AE solo, dado que la detección de DGA es un resultado importante de los programas de vigilancia. En estos momentos, la DGA puede erradicarse mediante técnicas endoscópicas avanzadas, que son menos invasivas que la esofagectomía y podrían evitar la progre-sión posterior a cáncer76,77. La estimación agrupada global de la incidencia combinada de DGA/AE en nuestro estudio fue de 10,2 por 1.000 a/p, lo cual equivalía a un caso por 98 a/p. Esta cifra es

otras causas. La enfermedad cardiovascular (incluyendo ictus) re-presentó el 34 % del número total de los pacientes que murieron, seguida del 20 % por enfermedad pulmonar y el 16 % por otros cánceres. Esto pone de relieve que la mortalidad por AE en los pacientes con EB bajo vigilancia es relativamente baja. A partir de este análisis, sólo se puede especular que la evolución espontánea del AE en los pacientes con EB es benigna o que hay otras expli-caciones más importantes de la baja mortalidad observada. Una explicación podría ser el sesgo de la longitud del tiempo. Otra explicación podría ser que se evitó la progresión a AE invasivo gracias a un tratamiento endoscópico o quirúrgico inicial. La-mentablemente, carecemos de datos exactos sobre la magnitud del efecto preventivo de la vigilancia en la mortalidad debida a AE. Según los conocimientos de los autores, no hay ensayos con-trolados aleatorizados que comparen la vigilancia con la ausencia de vigilancia en pacientes con EB. Un método alternativo para abordar esta cuestión consiste en examinar las series que comu-nican la mortalidad por AE en pacientes con EB sin vigilancia. Un estudio del propio centro de los autores del presente trabajo3 halló una incidencia baja de mortalidad por AE en los pacientes con EB sin vigilancia. Aun suponiendo que la vigilancia de los pacientes con EB permite la prevención completa de la mortali-dad por AE, el impacto de la vigilancia en la mortalidad global no

1 2 5 10

Tasa de incidencia del DGA/AE por 1.000 años


Robertson (1988)

Hameeteman (1989)

Komorowski (1996)

Sharma (1997)

Younes (1997)

Katz (1998)

Schoenfeld (1998)

Wilkinson (1999)

Srinivasan (2000)

Fitzgerald (2001)

Conio (2001)

Parilla (2003)

Conio (2003)

Hillman (2003)

Basu (2004)

Hage (2004)

Aldulaimi (2005)

Dulai (2005)

Murphy (2005)

Oberg (2005)

Gladman (2006)

Vieth (2006)

Sharma (2006)

Olithselvan (2007)

Musana (2008)

Martinek (2008)

24,6 (6,7; 63,1)

30,8 (13,3; 60,6)

28,6 (3,5; 103,2)

20,2 (2,4; 72,8)

24,8 (8,1; 58,0)

10,7 (3,9; 23,2)

4,0 (0,5; 14,6)

0,0 (0,0; 52,6)

0,0 (0,3; 83,2)

2,7 (0,1; 14,9)

12,0 (4,8; 24,7)

7,8 (0,9; 28,0)

7,3 (3,1; 14,3)

8,2 (4,4; 14,0)

2,5 (0,1; 13,8)

8,3 (4,1; 14,8)

38,5 (20,5; 65,8)

5,4 (3,0; 8,9)

14,7 (6,7; 27,9)

7,4 (3,0; 15,3)

5,6 (2,1; 12,2)

3,1 (1,7; 5,1)

13,4 (9,3; 18,7)

16,5 (6,7; 34,1)

17,4 (9,0; 30,3)

5,7 (1,6; 14,6)Total 10,2 (7,5, 14,0)

Figura 2. Gráfico de bosque que muestra la incidencia total de displasia de grado alto (DGA) y adenocarcinoma esofágico (AE) en 26 estudios. La tasa de inci-dencia de DGA/AE es una escala logarítmica en el eje de abscisas (1, 2 y 5 indican 1/1.000, 2/1.000 y 5/1.000 años/persona de se-guimiento respectivamente).




1 2 5

Tasa de incidencia del AE mortal por 1.000 años

2,9 (0,1; 15,9)

1,1 (0,03; 6,3)

0,0 (0,0; 18,5)

6,9 (0,8; 25,0)

2,2 (0,05; 12,1)

1,2 (0,03; 6,7)

3,6 (0,4; 12,8)

4,8 (1,0; 13,9)

0,0 (0,0; 5,0)

1,7 (0,04; 9,5)

4,8; (0,06; 17,3)

2,7 (0,6; 8,0)

1,6 (0,8; 2,8)

3,0 (0,8; 7,7)

1,1 (0,2; 3,2)

5,0 (2,7; 8,5)

0,9 (0,02; 5,2)

2,5 (1,3; 4,2)

4,4 (2,8; 6,5)

Total 3,0 (2,3; 3,9)

Spechler (1984)

Cameron (1985)

Robertson (1988)

Miros (1991)

Iftikhar (1992)

Drewitz (1997)

Katz (1998)

MacDonald (2000)

Eckardt (2001)

Conio (2001)

Rana (2000)

Conio (2003)

Anderson (2003)

Hage (2004)

Dulai (2005)

Solaymani-Dodaran (2004)

Gladman (2006)

Cook (2007)

Moayyedi (2008)

Figura 3. Gráfico de bosque que muestra la incidencia total de adenocarcinoma esofágico (AE) mortal en 19 estudios. La tasa de incidencia de AE mortal es una escala logarítmica en el eje de abscisas (1, 2 y 5 indican 1/1.000, 2/1.000 y 5/1.000 años/persona de seguimiento respectivamente).

Adenocarcinoma esofágico

Enfermedad cardiovascular

Enfermedad pulmonar

Otros cánceres Enfermedades digestivas relacionadas Otros trastornos

Figura 4. Mortalidad en los pacientes con esófago de Barrett (EB): causas de muerte en los pacientes con esófago de Barrett

12000

10000

8000

6000

4000

2000

00 5 10 15 20 25 30 35 40

a/p

de s

egui

mie

nto

Tasa de incidencia del AE por 1.000 a/p

Figura 5. Gráfico de embudo de la tasa de incidencia del adeno-carcinoma esofágico (AE) frente a los años/persona de seguimien-to (a/p)

ligeramente superior a los de otras revisiones, que revelaron tasas de 9/1.000 a/p22 y 10,0/1.000 a/p21. En comparación con estos es-tudios, se incluyó un gran número de estudios en los cuales la pro-gresión a DGA se utilizó como resultado, lo que podría explicar la pequeña diferencia en la tasa de incidencia de DGA/AE.

En los análisis de la incidencia de AE y la incidencia combina-da de DGA/AE se observó una heterogeneidad notable. Esto no podría

explicarse claramente por un sesgo de publicación, pero po-dría deberse a diferencias en las composiciones de las cohortes en lo referente a la edad, el sexo y el período de inclusión, o a diferencias en las endoscopias de vigilancia y los protocolos bióp-sicos. Otra posible explicación es que en los estudios pequeños se incluyeron determinados grupos de pacientes con un riesgo elevado de cáncer. Además, cabe la posibilidad de que en los es-

SIKKEMA & COLS.

REVIEW 19

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tudios amplios no se identificaran todos los AE. En el presente metaanálisis, los resultados de la valoración del sesgo de publicación fueron marginalmente significativos. Esto implica que la inci-dencia de AE puede ser menor de lo que se creía previamente, lo cual significaría que el beneficio de los costosos programas de vi-gilancia está exagerado. La mezcla de estimaciones heterogéneas de estudios grandes y pequeños también dio lugar a estimaciones infladas del riesgo de cáncer.

Es necesario tener en cuenta varias limitaciones de este estudio. En primer lugar, no se incluyeron resúmenes ni informes en lenguas no inglesa en el análisis debido a la imposibilidad de realizar una extracción de datos completa. Dado que la cantidad total de estudios adicionales era mínima (n = 4), no creemos que la exclusión de estos estudios del análisis alterara de manera sig-nificativa los resultados. En segundo lugar, puesto que la mayoría de los estudios incluidos no presentaba con exactitud las caracte-rísticas demográficas y clínicas de los pacientes, no se pudo hacer un ajuste para variables de confusión. En tercer lugar, el número de estudios incluidos en este análisis de la mortalidad era bastan-te pequeño, a pesar de que se realizó una búsqueda concienzuda en la bibliografía con el fin de localizar todos los estudios que mencionaran la mortalidad por AE y la mortalidad por cualquier causa en los pacientes con EB. Esto respalda la idea de que es necesario llevar más investigaciones sobre esta importante cues-tión. Respecto a nuestro análisis de las tasas de mortalidad en los pacientes con EB, fuimos incapaces de comparar las incidencias con las tasas de mortalidad global en la población general. Esto limita la interpretación de la magnitud de este riesgo. Por último, las causas de muerte distintas de AE podrían haberse clasificado incorrectamente, ya que no se empleó la Clasificación Internacio-nal de Enfermedades (CIE) ni se utilizaron certificados de muerte en todos los estudios que daban los datos de mortalidad.

En conclusión, la tasa de progresión a AE o DGA y AE com-binados en el EB es baja (0,6 y 1,0 % anual respectivamente), y la tasa de mortalidad por AE es inferior aún (0,3 % anual). Nuestras conclusiones ponen en cuestión la eficacia de los programas ge-neralizados de vigilancia del EB y hacen hincapié en la necesidad de estudios amplios con otras poblaciones no seleccionadas para elaborar una estratificación del riesgo válida.

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Papel de la colonoscopia y los procedimientos radiológicos en el manejo de la hemorragia digestiva baja aguda

LISA L. STRATE y CHRISTOPHER R. NAUMANN

Department of Medicine, Division of Gastroenterology, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington, Estados Unidos

Existen múltiples estrategias para evaluar y tratar la hemorra-gia digestiva baja (HDB). La colonoscopia se ha convertido en la prueba inicial de elección para la mayoría de los pa-cientes con HDB debido a sus capacidades diagnósticas y te-rapéuticas y a su seguridad. Sin embargo, algunos estudios han comparado directamente la colonoscopia con otras téc-nicas y existe controversia acerca del momento óptimo de la colonoscopia, la importancia de la preparación del colon, la prevalencia de los estigmas de hemorragia y la eficacia de la he-mostasia endoscópica. La angiografía, la gammagrafía con radionúclidos y la tomografía computarizada multidetector son modalidades complementarias, pero la necesidad de que haya una hemorragia activa en el momento de la exploración limita su uso sistemático. Además, la angiografía puede pro-vocar complicaciones graves. Esta revisión resume los datos disponibles acerca de la colonoscopia y los estudios radioló-gicos en el manejo de la HDB aguda.

La hemorragia digestiva baja (HDB) es un problema frecuen-te en las sociedades occidentales que generalmente requiere

hospitalización y pruebas invasivas. Se calcula que la incidencia anual de hospitalización se sitúa en 21 por cada 100.000 perso-nas, aproximadamente entre una tercera y una quinta parte de las correspondientes a la hemorragia digestiva alta (HDA)1,2. Sin embargo, la incidencia de la HDB aumenta de manera signifi-cativa con la edad (200 por 100.000 para los 80 años)2, y en los ancianos la HDB puede ser más frecuente que la HDA3.

A pesar de la edad avanzada y de las enfermedades concurren-tes significativas, la mayoría de los pacientes con HDB tienen desenlaces favorables. La mortalidad hospitalaria es inferior al 5 %, y en la mayoría de las ocasiones se debe a una enfermedad con-currente o a complicaciones nosocomiales y no a hemorragia in-controlada2,4. En realidad, la mayoría de los pacientes (al menos el 75 %) con HDB dejarán de sangrar de manera espontánea5-8. No obstante, los costes del tratamiento de la HDB son sustancia-les debido a la necesidad de hospitalización y de intervenciones invasivas. El coste estimado de la hemorragia diverticular sola, la causa más frecuente de HDB, fue de 1.300 millones de dólares en Estados Unidos en el año 20019.

Los objetivos generales del manejo de la HDB son la reanima-ción, el diagnóstico, la hemostasia y, en algunos casos, la prevención de hemorragia recidivante. En última instancia, la importancia de estas medidas depende del origen de la hemorragia. Las causas vasculares, como hemorragia diverticular, angiodisplasia y hemo-

rragia posterior a polipectomía, pueden provocar la pérdida de un gran volumen de sangre y son las que tienen más probabilida-des de beneficiarse de las intervenciones urgentes y el control de la hemorragia. Por otro lado, el diagnóstico y el tratamiento del trastorno subyacente constituyen una prioridad en el tratamien-to de algunas enfermedades, como pueden ser la colitis isquémi-ca y las lesiones neoplásicas sangrantes. Sin embargo, predecir el origen y la gravedad de la hemorragia en el momento de la presentación es complicado. De hecho, entre el 10 y el 20 % de los pacientes con presunta HDB sufren una hemorragia del tubo di-gestivo superior o medio10. Recientemente se han llevado a cabo intentos para ayudar en la valoración sistemática del riesgo y la selección de los pacientes con HDB (descritos posteriormente), pero las estrategias terapéuticas actuales deben abordar diversas formas de presentación y una amplia lista de posibles diagnósti-cos (tabla 1).

Se dispone de varias estrategias e intervenciones para el trata-miento de la HDB. Éstas incluyen la colonoscopia, la sigmoidos-copia flexible, la angiografía, la gammagrafía con radionúclidos o la gammagrafía con eritrocitos marcados y las técnicas de ima-gen. Aunque la colonoscopia tiene varias ventajas, su empleo en la HDB plantea diversos problemas sin resolver. La falta de ensa-yos aleatorizados y la variabilidad de los métodos de estudio en la bibliografía dificultan la extracción de conclusiones firmes acer-ca de la eficacia de la colonoscopia y otras intervenciones para la HDB. Este artículo aborda el manejo de la HDB centrándose en los problemas que rodean el uso de la colonoscopia.

Colonoscopia La colonoscopia constituye la estrategia terapéutica de

elección para la mayoría de los pacientes con HDB11,12. Una ven-taja clara de la colonoscopia respecto a otras pruebas radica en su capacidad de ofrecer tanto un diagnóstico como la práctica de hemostasia. El diagnóstico se realiza aproximadamente en el 75 al 100 % de los pacientes, en función de la definición de la causa de la hemorragia, los criterios de la selección de pacientes y el momento de la colonoscopia (tabla 2)8,13-17. El rendimiento diagnóstico de la colonoscopia es más elevado que el de las prue-


Abreviaturas utilizadas en este artículo: TC: tomografía computariza-da; HDB: hemorragia digestiva baja; TCM: tomografía computarizada multidetector; HDA: hemorragia digestiva alta.

REVIEW PAPEL DE LA COLONOSCOPIA Y LOS PROCEDIMIENTOS RADIOLóGICOS EN EL MANEjO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA BAjA AGUDA

23

las causas de HDB, se produjeron dos complicaciones en 664 pa-cientes (0,3 %) (tabla 2)8,14-16. Ambas fueron perforaciones, una tras biopsia de una úlcera cecal y otra tras electrocauterización bipolar de una angiodisplasia cecal8,14. La tasa de complicacio-nes fue del 0,6 % en los pacientes sometidos a colonoscopia en las 12 horas posteriores al ingreso (1 de 171 colonoscopias)14,15.

Aunque el preparado intestinal de polietilenglicol es una solu-ción salina equilibrada, se ha observado sobrecarga de líquido, insuficiencia cardíaca congestiva y anomalías electrolíticas en pacientes con patologías concurrentes subyacentes10,20. La neu-monía por aspiración es un posible riesgo con las purgas rápidas de gran volumen, sobre todo en los pacientes con estado mental alterado. Se cree que el preparado intestinal no desaloja coágulos ni provoca hemorragia.

Existe gran controversia acerca de si la colonoscopia mejora los resultados clínicos principales en la HDB. Jensen y colabora-

bas diagnósticas, que requieren que haya una hemorragia activa en el momento de la exploración, y la sigmoidoscopia flexible, que sólo visualiza el colon izquierdo7,17. En series publicadas, el tratamiento endoscópico se aplica en el 10-40 % de los pacientes sometidos a colonoscopia por HDB y se consigue la hemostasia inmediata en el 50-100 % de estos casos8,10,13-15,18.

La colonoscopia con tratamiento endoscópico para la HDB parece ser segura. En una revisión de 13 estudios (1.561 pacientes) llevada a cabo en 1998, la tasa de complicaciones global fue del 1,3 %19. Las complicaciones fueron perforación intestinal (cinco pacientes), insuficiencia cardíaca congestiva (cuatro pacientes), empeoramiento de la hemorragia (dos pacientes) y septicemia (un paciente). De las perforaciones, se advirtió que dos eran se-cundarias al tratamiento endoscópico (láser neodimio itrio-alu-minio-granate [Nd-Yag] y una polipectomía) En cuatro estudios más recientes sobre colonoscopia tras purga colónica para todas

Tabla 1. Causas de hemorragia digestiva baja

Causa Frecuencia Tratamiento endoscópico Rectorragia indoloraa Otros comentarios

Diverticulosis 30-65% Sí Sí Gran volumen, hemorragia intermitente

Angiodisplasia 4-15% Sí Sí Hemorragia oculta con mayor frecuencia que aguda

Hemorroides 4-12% Sí Sí Puedeprovocarhemorragiasignificativa

Colitis isquémica 4-11% No No Hemorragia leve con diarrea

Colitis, otra 3-15% A vecesb No Hemorragia leve con diarrea

Neoplasia 2-11% A veces Sí

Posterior a polipectomía 2-7% Sí Sí Puede diferirse 3-4 semanas

Úlcera rectal 0-8% Sí Sí Los anticoagulantes y el mal estado funcional están asociados a hemorragia118

Lesión de Dieulafoy Rara Sí Sí Normalmente situada en el recto

Varices rectales Rara A vecesc Sí Normalmente estigmas de enfermedad hepática crónica

NOTA. Datos provenientes de referencias 2, 8,10, 14, 15, 36 y 117. aLaexploraciónabdominalpuedeayudaradiferenciarlostrastornosinflamatorios,comolacolitisisquémica,quecursanconsensibilidadalapal-pación pero en general producen una hemorragia leve, de los trastornos vasculares como los divertículos, que no causan sensibilidad a la palpación perosíunahemorragiasignificativa(deahíladistinciónrectorragia indolora)36. b La proctitis por radiación puede tratarse con terapia endoscópica. También pueden tratarse las úlceras con estigmas hemorrágicos. c Es posible el cerclaje o la escleroterapia para las varices rectales, pero las intervenciones de derivación portosistémica intrahepática transyugular se recomiendan con mayor frecuencia.

Tabla 2. Colonoscopia en hemorragia digestiva baja

Estudio Pacientes, nMomento medio,

h Diagnóstico, n (%)Diagnóstico

definitivo,n (%)Tratamiento

endoscópico, n (%)Complicaciones,

n (%)

Jensen y cols.15 2000 121 < 12 121 (100) 107 (88)a 10 (37)b 0

Angtuaco y cols.13 2001 39 < 24 29 (74) 3 (8) 3 (8) —

Schmulewitz y cols.8 2003 415 46 369 (89) — 42 (10) 1 (0,2)

Smoot y cols.16 2003c 78 18 78 (100) 38 (49) 7(9) 0

Strate y Syngal17 2003 144 25d 128 (89) 62 (43) 14 (10) —

Green y cols.14 2005 50 7 48 (96) 21 (42) 17 (34) 1 (2)

Total 847 773 (91) 231 (53) 93 (12) 2 (0,3)

NOTA. Se incluyeron los estudios sobre la colonoscopia posterior a la purga colónica en la HDB desde el 2000. a En 14 pacientes el origen de la hemorragia era alto (nueve) o se encontraba en el intestino delgado (cinco). b Sólo se comunicó el tratamiento de 27 pacientes con hemorragia diverticular. c Hemorragia diverticular únicamente. d Mediana del tiempo transcurrido hasta la colonoscopia.

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Vol. 3 - Núm. 2 - 2010STRATE Y NAUMANN24

destacar que este estudio, similar a la mayoría de los estudios so-bre HDB, carecía de la potencia suficiente para detectar una dife-rencia clínicamente importante y estadísticamente significativa en los resultados principales y, por lo tanto, no puede emplearse para extraer conclusiones sobre la equivalencia de estas interven-ciones. Además, ha sido criticado por el uso de preparaciones colónicas insuficientes (el 64 % eran de débiles a malas)22, no em-pleó un tratamiento endoscópico o angiográfico de vanguardia y se publicó 10 años después de la finalización del estudio.

En última instancia, son necesarios ensayos aleatorizados, multicéntricos y a gran escala con el fin de determinar la mejor estrategia para los pacientes con HDB. Mientras tanto, la biblio-grafía disponible, aunque imperfecta, puede utilizarse para abor-dar varias cuestiones importantes acerca de la colonoscopia en la HDB, como son la relativa importancia del momento de la interven-ción frente a la preparación colónica, la prevalencia de estigmas de alto riesgo, la modalidad terapéutica endoscópica óptima y el impacto global de la hemostasia en el colon.

Momento de la colonoscopia

La endoscopia temprana es la actuación de referencia en la HDA, aunque el intervalo temporal óptimo no se ha definido aún. La intervención temprana permite la identificación y el tra-tamiento de las causas de la hemorragia, reduce tanto la necesi-dad de transfusión de sangre como la prolongación del ingreso hospitalario y facilita la distinción entre pacientes de alto y bajo ries-go23. Tradicionalmente, la colonoscopia se ha llevado a cabo de ma-nera electiva tras la detención de la hemorragia debido al temor de incrementar las complicaciones, la necesidad de preparación colónica y la falta de un beneficio demostrado. Estudios recien-tes indican que realizar la colonoscopia poco después del ingreso tiene ventajas, pero los estudios que comparan este método con la colonoscopia diferida son limitados8,14,15,17.

La indicación primaria para realizar una colonoscopia tem-prana, como ocurre en caso de HDA, es identificar y tratar las fuentes de la hemorragia. Los datos disponibles indican que la colonoscopia temprana produce diagnósticos más definitivos y, por lo tanto, más oportunidades para la intervención terapéuti-ca10,14,15,24. En general, se habla de colonoscopia urgente la reali-zada en las 12 horas posteriores al ingreso14,15, pero en algunos estudios se han logrado buenos resultados utilizando un inter-valo temporal menos estricto de 24 horas24. En un estudio retros-pectivo, la colonoscopia más temprana, analizada como variable continua, se asoció a una cantidad significativamente superior

dores15 compararon dos cohortes de pacientes prospectivas y se-cuenciales con hemorragia diverticular grave que se sometieron a colonoscopia en las 6-12 horas posteriores al ingreso tras una preparación intestinal agresiva. La hemorragia recidivan-te (0 frente a 53 %; p = 0,005) y las intervenciones quirúrgicas (0 frente a 35 %; p = 0,03) fueron significativamente menos fre-cuentes en los pacientes sometidos a colonoscopia urgente con tratamiento endoscópico que en quienes recibieron colonosco-pia urgente sin tratamiento respectivamente. Como en la úlcera gastroduodenal, los estigmas de hemorragia reciente eran predic-tores de recidiva; la hemorragia activa suponía un riesgo especial-mente elevado (67 %), seguida de vasos visibles no sangrantes (50 %) y coágulos adheridos (43 %). No se comunicaron complicaciones. Este estudio pone de relieve el carácter prometedor de la colo-noscopia, especialmente cuando se lleva a cabo en las primeras etapas de la hemorragia diverticular grave. Sin embargo, también plantea varias cuestiones, entre las que se incluye el hecho de si los resultados pueden generalizarse en clínicas sin equipos es-pecializados en hemorragias y a otros tipos de hemorragia. El uso de controles históricos también puede haber influido en los resultados. Otros artículos sobre el tratamiento endoscópico de la hemorragia diverticular han sido contradictorios. Se ha obser-vado hemorragia recidivante temprana en entre el 0 y el 38 % de los pacientes y hemorragia recidivante tardía en entre el 0 y el 18 %14,21. Al revisar los 137 casos de tratamiento endoscópico para la he-morragia diverticular publicados, se produjo recidiva temprana en el 8 % y recidiva tardía en el 12 % (tabla 3).

En 2005, Green y colaboradores14 publicaron el primer ensayo controlado aleatorizado sobre la HDB. En este estudio, 100 pacien-tes con HDB grave fueron aleatorizados a colonoscopia en un plazo de ocho horas o al tratamiento de referencia, que incluía colonoscopia programada en todos los pacientes con gammagra-fía de eritrocitos marcados seguida de angiografía si el resultado era positiva en los pacientes con hemorragia continua (36 pacien-tes). La identificación de la causa definitiva de la hemorragia fue significativamente más frecuente en el grupo de la colonoscopia urgente (42 frente a 22 %; odds ratio [OR] 2,6; p = 0,03). No se ob-servaron diferencias estadísticamente significativas en la recidiva de la hemorragia (22 frente a 30 %), intervención quirúrgica (14 frente a 12 %), mortalidad (2 frente a 4 %), transfusión de sangre (4,2 frente a 5,0 unidades) y prolongación del ingreso (5,8 frente a 6,6 días) entre los grupos de colonoscopia y de tra-tamiento de referencia, respectivamente, incluyendo un subaná-lisis de los pacientes que recibían intervenciones. Sin embargo, se halló una tendencia general a favor de la colonoscopia. Cabe

Tabla 3. Tratamiento endoscópico de la hemorragia diverticular

Modalidad de tratamiento endoscópico Pacientes, n Recidiva temprana, n (%) Recidiva tardía, n (%) Complicaciones, n (%)

Bandas45 4 0 0 0

Contacto térmico15,21,47,48,58 17 2 (12) 0 0

Adrenalina16,21,46,50-53,56 20 3 (15) 1 (5) 0

Contacto térmico e inyección14-16,21,55 25 6 (24) 4 (16) 0

Endoclip16,41,42,49,54,57,59 71 0 12 (17) 0

Total 137 11 (8) 17 (12) 0

REVIEW 25

exploración completa bajas, de entre el 55 y el 70 %29-31. Además, la presencia de sangre y heces en el colon puede aumentar el ries-go de perforación y afectar negativamente a la identificación de los estigmas de la hemorragia. En el estudio sobre colonoscopia de urgencia de Jensen y colaboradores15, las intervenciones se lle-varon a cabo en la hora posterior a la eliminación de las heces después de la administración de 5-6 l de polietilenglicol durante 3-4 horas, a menudo mediante sonda nasogástrica. Probable-mente la gran atención prestada a la preparación contribuyera a los ejemplares resultados obtenidos; en general, el tiempo hasta la colonoscopia no debe reducirse a expensas de la preparación intestinal. Idealmente, la colonoscopia se realiza entre una y dos horas después de la eliminación del material intestinal. El uso de fármacos procinéticos, como la metoclopramida, puede facilitar la preparación y prevenir las náuseas, pero no se ha estudiado for-malmente28. Durante la limpieza rápida del colon deben tomarse precauciones contra la aspiración. Es necesario utilizar un cho-rro de agua o una irrigación con jeringa para eliminar la sangre y los restos de materia fecal y puede ser útil el uso de un colonos-copio terapéutico de canal largo. Posiblemente no sea necesaria una preparación adicional para hemorragia recidivante una vez limpiado el colon, porque en este caso la hemorragia activa pue-de mejorar la localización32. Una preparación rápida y eficaz del colon requiere la coordinación del personal médico, de enferme-ría y de farmacia, así como la cooperación del paciente.

Puede llevarse a cabo una sigmoidoscopia flexible y anoscopia en las primeras fases de la evaluación de la HDB para evaluar y tratar las lesiones izquierdas o anorrectales sin necesidad de una preparación del colon completa. Esto puede ser especialmente útil en los pacientes en los que la hemorragia tiene muy proba-blemente un origen distal. No obstante, el rendimiento de este método en la bibliografía ha sido bastante bajo (~ 10 %)7,25,33, y en última instancia la mayoría de los pacientes necesitarán una colonoscopia completa para descartar patología proximal.

Estigmas de hemorragia reciente

La indicación principal para realizar intervenciones ur-gentes y preparaciones colónicas meticulosas es la identificación y el tratamiento de hemorragia reciente o activa. Sin embargo, es difícil identificar los estigmas en el colon. La gran superficie del colon, las heces y la sangre residuales, la hemorragia intermi-tente y las múltiples lesiones posibles (p. ej., diverticulosis) son factores que lo complican. Además, sólo alrededor de la mitad de las HDB tienen causas tratables mediante endoscopia, como la diverticulosis y la angiodisplasia (tabla 1)2,8,17. Otras causas, entre las que se incluyen la colitis isquémica y la enfermedad inflama-toria intestinal, tienden a producir lesiones difusas. Además, más de una tercera parte de los pacientes tendrán más de una causa posible, como diverticulosis y hemorroides24.

Se desconoce la incidencia de los estigmas de hemorragia re-ciente en la HDB. En ensayos prospectivos sobre la úlcera gastro-duodenal, se observan estigmas de hemorragia reciente de media en el 17 % de los pacientes34. Los estudios de todas las causas de HDB revelan estigmas en el 8 al 35 % de los pacientes13,14,17. No obstante, los resultados del extremo superior de este inter-valo son reflejo de pacientes muy determinados que participan en el estudio durante un largo período15. El momento de la colo-

de intervenciones diagnósticas y terapéuticas17. El tratamiento endoscópico se empleó con éxito en el 29 % de las colonoscopias realizadas en las 12 horas posteriores al ingreso, en el 13 % de las realizadas en un plazo de entre 12 y 24 horas, en el 4 % de las reali-zadas de 24 a 48 horas y en el 0 % de las realizadas después de 48 horas17. No obstante, éste fue un análisis no ajustado y es posible que los pacientes con más probabilidades de presentar estigmas fueran seleccionados de manera preferente para las exploraciones tem-pranas. De hecho, la mayoría de los estudios sobre colonoscopia de urgencia sólo han incluido a pacientes con hemorragia signifi-cativa14,15, y probablemente un intervalo de tiempo específico no tiene tanta importancia como la presencia de hemorragia signi-ficativa o continua. En un estudio, el rendimiento de la colonos-copia aumentó desde el 20 hasta el 85 % cuando ésta se llevó a cabo durante la hemorragia activa y no de manera programada25. Otros estudios han puesto de manifiesto un rendimiento eleva-do cuando se realiza una colonoscopia repetida de manera inme-diata para una hemorragia recidivante26. Cabe destacar que en el ensayo aleatorizado de Green y colaboradores14 no se hallaron estigmas hemorrágicos en los pacientes sometidos a colonosco-pia programada después de una gammagrafía de eritrocitos mar-cados (el tiempo medio hasta la colonoscopia en este grupo fue de 38 horas).

La colonoscopia inmediata también ofrece la oportunidad de identificar a los pacientes de bajo riesgo y, por lo tanto, de reducir la necesidad de hospitalización y los costes asistenciales. Varios estudios han revelado que el tiempo hasta la colonoscopia es un predictor potente de la duración del ingreso hospitalario tras ajustar para otros factores, entre los que se incluyen las enferme-dades concurrentes8,17. En conjunto, ello parece ser consecuencia del diagnóstico temprano de los pacientes de bajo riesgo y no de las intervenciones terapéuticas17. La duración del ingreso hospi-talario constituye un importante determinante de los costes en la hemorragia digestiva y, por lo tanto, probablemente la colo-noscopia temprana se traduce en un menor coste asistencial7,27. En un análisis de los costes retrospectivo, la colonoscopia de ur-gencia se asoció a un ahorro medio de 10.065 dólares por pacien-te, en comparación con la angiografía urgente y la colonoscopia programada28. Sin embargo, este importante ahorro probable-mente sea reflejo de otras tendencias asistenciales, incluyendo la prolongación de la estancia hospitalaria y el uso de cirugía.

Tomados en conjunto, los datos indican que la colonoscopia debe realizarse en un plazo de entre 12 y 24 horas en la mayoría de los pacientes con HDB, un objetivo que en general es adecuado para la preparación del colon y la disponibilidad del equipo en-doscópico. En los pacientes con signos de hemorragia grave, la colonoscopia próxima al momento de la hemorragia después de una preparación intestinal rápida probablemente será especial-mente eficaz. Sin embargo, como en la HDA, el umbral temporal óptimo no se ha determinado aún y no se sabe con seguridad cómo afecta a la rapidez a los resultados clínicos principales, como la recidiva de la hemorragia y la mortalidad.

Preparación del colon

Una preparación suficiente del colon es un componente importante de la colonoscopia para la HDB. Estudios iniciales sobre la colonoscopia sin preparación para la HDB dan tasas de

PAPEL DE LA COLONOSCOPIA Y LOS PROCEDIMIENTOS RADIOLóGICOS EN EL MANEjO DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA BAjA AGUDA


Strate y colaboradores36,37 elaboraron y validaron una sencilla re-gla predictiva para la hemorragia grave basándose en siete facto-res de riesgo independiente (taquicardia, hipotensión, síncope, abdomen sin sensibilidad a la palpación, hemorragia rectal en las cuatro horas posteriores al ingreso, uso de ácido acetilsalicílico y ≥ 2 enfermedades concomitantes importantes). El número de factores de riesgo predecía el riesgo de hemorragia grave o recidi-vante, así como la necesidad de transfusiones de sangre, cirugía y muerte37. Los pacientes con cuatro factores de riesgo o más (17 % de los pacientes) conformaban el grupo de mayor riesgo (80 % de probabilidad de hemorragia grave o continua) y representarían los objetivos más adecuados para las intervenciones urgentes. Los pacientes con entre uno y tres factores de riesgo (considerados de riesgo moderado) tenían una probabilidad del 43 % de sufrir una hemorragia grave o recidivante y también puede estar justificado realizarles intervenciones urgentes. Sin embargo, la capacidad de la regla para ayudar a estratificar el riesgo está limitada por el hecho de que el grupo de riesgo moderado comprende el 78 % de la población. Velayos y colaboradores38 identificaron un hema-tocrito inferior al 35 %, las constantes vitales anormales después de una hora y la presencia de sangre evidente en la exploración rectal inicial como predictores independientes de hemorragia continua o recidivante. Sufrieron hemorragia continua o recidi-vante el 79 % de los pacientes con tres factores de riesgo, el 54 % de los pacientes con dos factores de riesgo, el 17 % de los pacientes con un factor de riesgo y el 0 % de los pacientes sin factores de riesgo. El 52 % de los pacientes presentaban dos o tres factores de riesgo y son candidatos lógicos para las intervenciones urgentes. Das y colaboradores5 elaboraron y validaron una red neural artificial para predecir el riesgo de muerte, recidiva de la hemorragia y ne-cesidad de intervención. Este instrumento mostró una exactitud elevada en la predicción de estos resultados, especialmente en el grupo de validación externa (97, 93 y 94 %, respectivamente). Además, los valores predictivos negativos de estos resultados su-peraron el 98 % en las cohortes de validación externa y externa, lo que indica que esta red neural artificial podría utilizarse con el fin de seleccionar a los pacientes de bajo riesgo para un tratamiento ambulatorio. En general, los modelos de redes neurales artificia-les parecen superiores a las reglas predictivas desarrolladas me-diante técnicas de regresión logística estándar. En la actualidad, los requisitos de programas informáticos específicos e introduc-ción de datos limitan su aplicación clínica, pero con el uso ex-tendido de las historias clínicas informatizadas probablemente las redes neurales adquieran una mayor aplicabilidad clínica. Son necesarios nuevos estudios para determinar prospectivamente el impacto de las reglas predictivas en los resultados clínicos y validar los resultados en diferentes entornos más amplios. Quizá la tarea de mayor envergadura será la aplicación sistemática de la estra-tificación del riesgo en la práctica clínica, algo que ha resultado difícil incluso en la HDA40.

Técnicas de hemostasia endoscópica

Aunque la hemostasia endoscópica en el colon parece ser eficaz, no se ha delineado el procedimiento óptimo. El arsenal te-rapéutico para la hemostasia endoscópica en el colon es similar al de la HDA e incluye tratamiento con inyección (p. ej., adrenalina o solución salina), contacto térmico (sonda de calor, electrocoa-

noscopia, la calidad de la preparación del colon, la selección de los pacientes con hemorragia grave o continua y la experiencia y diligencia del endoscopista son factores que afectan al rendi-miento de la colonoscopia en la HDB. Los instrumentos de estra-tificación del riesgo que ayudan a seleccionar a los pacientes con más probabilidades de presentar estigmas de hemorragia y de be-neficiarse de las intervenciones urgentes probablemente también mejoren la utilidad de la colonoscopia urgente.

Estratificación del riesgo

Una de las principales dificultades del tratamiento de la HDB es predecir la probabilidad de una hemorragia grave y la necesidad de controlar la hemorragia en base a la forma de pre-sentación inicial. La estratificación del riesgo es especialmente importante en la HDB porque las intervenciones diagnósticas y terapéuticas requieren mucho tiempo y recursos y con frecuencia suponen riesgos e incomodidades (como la preparación intesti-nal) para el paciente. Además, el 75 % de los pacientes dejarán de sangrar de manera espontánea y tienen pocas probabilidades de beneficiarse de las intervenciones agresivas. En la HDA, se han realizado decenas de intentos por predecir el riesgo de un mal re-sultado y la necesidad de intervenciones endoscópicas5. La apli-cación sistemática de estos instrumentos puede reducir el uso de recursos, principalmente mediante un alta temprana, sin efectos perjudiciales en otros resultados clínicos35.

Recientemente, se han elaborado tres instrumentos de estrati-ficación del riesgo específicos para la HDB5,36-38. La inestabilidad hemodinámica, la rectorragia continua y la enfermedad concu-rrente se han asociado invariablemente a un mal resultado, con hallazgos similares a los de la HDA. Los estudios también han puesto de manifiesto que los pacientes que sufren una hemorra-gia durante una hospitalización por otro proceso tienen un pro-nóstico especialmente desfavorable2,39. En la tabla 4 se muestran los otros factores de riesgo identificado en uno o varios estudios.

Tabla 4. Factores de riesgo de un mal resultado en la hemorragia digestiva baja

Inestabilidad hemodinámica5,36-38

Hipotensión, taquicardia, ortostatismo, síncope

Hemorragia continua5,36-38

Sangre en la exploración rectal, rectorragia, hemorragia rectal en las cuatro horas posteriores a la presentación

Edad5

Enfermedad concurrente5,36,37

Hemorragia secundaria (hemorragia durante una hospitalización por otro proceso)2,39

Anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios5,36,37

Antecedentes de enfermedad diverticular o angiodisplasia5

Internado en residencia de ancianos5

Exploración abdominal sin sensibilidad a la palpación5,36,37

Anemia (hematocrito < 35 %)38

Nivel de creatinina anormal 5

Cifra de leucocitos anormal 5

STRATE Y NAUMANN

REVIEW 27

morragia diverticular después de cuatro años de seguimiento2. Se produjo hemorragia recidivante tardía en 17 de los 137 pacientes (12 %) tratados endoscópicamente por hemorragia diverticular. No obstante, con frecuencia la hemorragia recidivante es un fenó-meno tardío49 y el seguimiento de los pacientes varió de manera sustancial en estos estudios. Tampoco está clara la manera en que el tratamiento de un divertículo afecta a la hemorragia recidivante en presencia de numerosos divertículos en el colon.

Opciones de manejo radiológico Existen varias estrategias radiológicas que se emplean

para el manejo de la HDB grave, incluyendo angiografía, gam-magrafía con radionúclidos (gammagrafía con eritrocitos marca-dos) y tomografía computarizada. Normalmente, estas pruebas se reservan a los pacientes con hemorragia muy activas que no puede estabilizarse para una colonoscopia o bien para hemorra-gias continua de etiología oscura. Pueden ser especialmente úti-les en la hemorragia de gran actividad porque no hay necesidad de preparar el intestino. Las modalidades radiológicas tienen un uso limitado en los contextos más habituales, porque requieren que exista una hemorragia activa en el momento de la explora-ción para su diagnóstico y tratamiento. Al igual que ocurre con la bibliografía sobre la colonoscopia, los estudios que evalúan las modalidades radiológicas para el manejo de la HDB están limi-tados con frecuencia por tamaños muestrales pequeños, criterios de inclusión variables y escasez de ensayos prospectivos aleato-rizados. Además, hay pocas comparaciones directas con la colo-noscopia. El rendimiento de estas modalidades sigue mejorando a medida que se producen avances tecnológicos.

Angiografía

La angiografía es la única modalidad radiológica que puede ser diagnóstica y terapéutica al mismo tiempo. Median-te angiografía pueden detectarse hemorragias de al menos 0,5-1 ml/min60. La localización eficaz de la hemorragia depende en gran medida de la tasa de hemorragia en el momento de la ex-ploración61,62. Se ha demostrado que una presión arterial sistólica < 90 mmHg y la necesidad de al menos cinco unidades de con-centrado de eritrocitos en un período de 24 horas predicen una angiografía positiva63. La angiografía fue positiva en alrededor del 85 % de los pacientes con estos dos criterios, en comparación con el 15 % en los pacientes más estables. En general, las explora-ciones son positivas en el 15 al 70 % de los casos citados en la bi-bliografía25,61,64-66. Este amplio intervalo probablemente es reflejo de la ausencia de estandarización de la selección de pacientes y la técnica angiográfica.

La angiografía con provocación mediante vasodilatadores, anticoagulantes y trombolíticos se ha estudiado como medio de aumentar la sensibilidad de la prueba. Los estudios realizados con técnicas de provocación en pacientes con hemorragia ocul-ta revelan un rendimiento global en torno del 30 %, con pocas complicaciones67-69. No obstante, el número de casos publicados es pequeño y el riesgo de complicaciones graves es elevado. Por lo tanto, es necesaria una gran pericia técnica y una cuidadosa se-lección de pacientes para obtener buenos resultados y minimizar las complicaciones.

gulación bipolar o electrocoagulación monopolar), coagulación por plasma de argón, hemoclips endoscópicos y ligadura con bandas. A diferencia de la HDA, en la cual numerosos ensayos (aunque muchos relativamente pequeños) y metaanálisis han in-vestigado las técnicas de hemostasia endoscópica, los datos sobre la HDB se basan en gran parte en ensayos pequeños no aleatori-zados o series de casos retrospectivas. Además, es difícil comparar la eficacia del tratamiento endoscópico para las distintas causas de hemorragia debido a las diferencias existentes en la necesidad de tratamiento endoscópico y la evolución espontánea de la hemo-rragia. En general, el tipo y la situación de la lesión, la experien-cia del endoscopista y la presencia de defectos de la coagulación deben determinar la modalidad terapéutica. Puede emplearse un segundo procedimiento si fracasa el primer intento.

La endoscopia con hemoclips se promociona como una alter-nativa más segura que los métodos de contacto térmico26,41,42. Los endoclips pueden aplicarse directamente en los estigmas, los vasos afe-rentes o para enfrentar los lados de los divertículos pequeños o los defectos posteriores a polipectomía26,32. Debe tenerse cuidado para no dañar o pinzar parcialmente un vaso. La electrocauteri-zación en el colon debe realizarse con potencias moderadamente bajas (10-15 W) en impulsos de entre uno y tres segundos con una presión de leve a moderadas14,15. Esta técnica parece ser segu-ra (en la bibliografía reciente se ha comunicado una perforación cecal)14, pero debe emplearse con cautela en el colon derecho, en la bóveda de los divertículos y en presencia de alteraciones de la mucosa. En modelos caninos de experimentación, la electrocoa-gulación fue segura para lesiones mucosas incluso en localiza-ciones altas, pero no para úlceras en las cuales el grosor del co-lon estaba comprometido43. En presencia de hemorragia activa, puede inyectarse adrenalina (dilución, 1:10.000 o 1:20.000) en alícuotas de entre 1 y 2 ml en cuatro cuadrantes en torno a la lesión. La inyección no sólo ayuda a limpiar el campo de la hemo-rragia activa, sino que además puede emplearse para dejar más expuestos los estigmas desde el interior de un divertículo (a la inversa, una inyección distal a una lesión puede dificultar el acce-so)32. La coagulación mediante plasma de argón es especialmente útil para las lesiones difusas como la proctitis por radiación y la angiodisplasia amplia o múltiple44. La ligadura con bandas se he empleado también en la hemorragia diverticular y para otras lesiones focales45.

Al revisar los 137 casos procedentes de la bibliografía (inclu-yendo los que están en forma de resumen) sobre el tratamiento endoscópico de la hemorragia diverticular, la hemostasia se lo-gró en el 92 % de todos los casos y no se comunicaron compli-caciones (tabla 3)14-16,21,26,41,42,46-59. Cuatro pacientes fueron trata-dos con éxito con ligadura con bandas endoscópicas. De los 20 casos tratados con inyección de adrenalina únicamente, el 15 % experimentaron recidiva hemorrágica temprana. Cuarenta y dos pacientes recibieron tratamiento por contacto térmico más/me-nos inyección de adrenalina para hemorragia activa. La tasa de recidiva temprana en este grupo fue del 19 % y se vio muy influida por un estudio de 13 pacientes de los cuales cinco (38 %) experi-mentaron hemorragia recidivante21. Se han publicado un total de 71 casos tratados con hemoclips endoscópicos, con un éxito del 100 %, lo que indica que se trata de una modalidad muy eficaz para la hemorragia diverticular. Se ha observado hemorragia re-cidivante tardía en el 25 % de la totalidad de los pacientes con he-



selectivo se debe sobre todo a la presencia de vasoespasmo, tor-tuosidad o estenosis71. En una revisión de 20 estudios con técni-cas superselectivas actuales, se logró la hemostasia inmediata en el 96 % de los pacientes y se produjo recidiva de la hemorragia en un plazo de 30 días en el 22 % (tabla 5)72-90. Los estudios indican que la hemorragia diverticular puede ser más adecuada para el trata-miento con embolización que otras causas hemorrágicas, como la angiodisplasia62,63. En un metanálisis sobre embolización como tratamiento de primera línea para la HDB, la embolización con-troló con éxito la hemorragia diverticular en el 85 % de los casos a los 30 días, en comparación con el 50 % de las hemorragias no di-verticulares (p < 0,01)91. No hay estudios que hayan demostrado la superioridad de ninguno de los tres fármacos empleados para la embolización: microespirales, partículas de alcohol polivinílico y

Históricamente, la intervención angiográfica para la HDB requería la infusión de vasoconstrictores, como la vasopresina. Este método se empleaba a menudo para estabilizar al paciente antes de la resección quirúrgica del segmento responsable y no como intervención definitiva, porque hasta el 50 % de los casos sufrían una recidiva de la hemorragia y entre el 10 y el 20 % expe-rimentaban complicaciones graves61,62. Los avances tecnológicos en microcatéteres coaxiales y materiales embólicos han permi-tido la embolización de ramas arteriales distales específicas. La embolización superselectiva ha producido un aumento del éxito y una reducción de las complicaciones, especialmente en el infar-to intestinal. La embolización es factible aproximadamente en el 82 % de los pacientes con angiografías positivas en el contexto de HDB70. El fracaso a la hora de lograr un posicionamiento super-

Tabla 5. Angiografía con embolización en hemorragia digestiva baja aguda

EstudioPacientes/pacientes

embolizados, nHemostasia

inmediataa, n (%)Recidiva tempranab,

n (%)Complicaciones menoresc, n (%)

Complicaciones mayoresd, n (%)

Guy y cols., 199282 9/9 9 (100) 3 (33) 3 (33) 3 (33)

Gordon y cols., 199781 17/14 13 (93) 2 (15) 4 (31) 2 (15)

Lederman y cols., 199885

7/7 6 (86) 1 (17) 1 (17) 0 (0)

Nicholson y cols., 1998119

38/13 12 (92) 2 (17) 4 (33) 1 (8)

Bulakbasi y cols., 199973

10/9 9 (100) 3 (33) 7 (78) 0 (0)

Evangelista y Hallisey, 200078

17/17 15 (88) 2 (13) 3 (20) 1 (7)

Luchtefeld y cols., 200086

48/16 13 (81) 1 (8) 6 (46) 1 (8)

Bandi y cols., 200172 48/35 33 (94) 11 (33) 9 (27) 8 (24)

Funaki y cols., 200179 27/25 25 (100) 3 (1) 3 (12) 3 (12)

Defreyne y cols., 200176

11/11 11 (100) 1 (9) 0 (0) 1 (9)

Patel y cols., 200188 10/10 10 (100) 2 (20) 1 (10) 1 (10)

DeBarros y cols., 200275

27/27 27 (100) 6 (22) 2 (7) 6 (22)

Kuo y cols., 200384 22/22 22 (100) 3 (14) 4 (18) 0 (0)

Gady y cols., 200380 10/10 10 (100) 3 (30) 0 (0) 4 (40)

Burgess y Evans, 200474

15/15 14 (93) 8 (57) 10 (71) 6 (43)

Waugh y cols., 200490 33/27 26 (96) 6 (23) 7 (27) 3 (12)

Neuman y cols., 200587

23/23 23 (100) 5 (22) 11 (48) 3 (13)

Silver y cols., 200589 77/11 10 (91) 1 (10) 2 (20) 6 (60)

d’Othee y cols., 200677 19/17 17 (100) 5 (29) 6 (35) 4 (24)

Kickuth y cols., 200883 71/20 20 (100) 2 (10) 2 (10) 2 (10)

Total 539/338 325 (96) 70 (22) 85 (26) 55 (17)a Los cálculos de la hemostasia inmediata se limitaron a los pacientes embolizados. bLarecidivatempranasedefiniócomohemorragiaenlos30díasposterioresalaembolizacióninicial.Loscálculosselimitaronalospacientesem-bolizados que lograron la hemostasia. c Las complicaciones menores no requirieron cirugía ni provocaron la muerte en los pacientes embolizados con hemostasia inmediata; las recidivas tardías se excluyeron porque la mayoría no estaban relacionadas con la intervención inicial. d Las complicaciones mayores requirieron cirugía o provocaron la muerte en los pacientes embolizados con hemostasia inmediata.

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REVIEW 29

pacientes con inestabilidad hemodinámica tenían más proba-bilidades de someterse a angiografía, mientras que los factores logísticos (el momento del día y el día de la semana) y la hemorragia tras polipectomía eran predictivos de colonoscopia de urgencia92. El hecho de que la angiografía pueda realizarse sin preparación intestinal probablemente afecte de manera significativa a las de-cisiones terapéuticas. No obstante, en este estudio, las medianas de los momentos de ingreso para la intervención inicial eran si-milares en los pacientes sometidos a angiografía (14 horas) y que a colonoscopia (17 horas)92, lo que centra la atención en el hecho de que la angiografía, especialmente cuando está precedida por una prueba de medicina nuclear, también puede necesitar un tiempo de preparación. En ausencia de datos de ensayos aleato-rizados amplios, por lo general la elección de la intervención en los pacientes con hemorragia masiva se basa en la experiencia del centro. Sin embargo, en pacientes que pueden ser estabilizados para la preparación intestinal, la colonoscopia parece la estrate-gia más eficaz y segura.

Gammagrafía con radionúclidos

La gammagrafía con radionúclidos, o gammagrafía con eritrocitos marcados, se emplea con frecuencia como prueba de cribado antes de la angiografía, porque no es invasiva y ofrece una gran sensibilidad (puede detectar una hemorragia de 0,05-0,1 ml/min)64. Además, puede repetirse en caso de hemorragia inter-mitente. Sin embargo, la capacidad de las pruebas con radionú-clidos de localizar el origen de la hemorragia correctamente varía ampliamente en la bibliografía, debido en parte a las diferencias de los criterios empleados para confirmar el origen y para la se-lección de pacientes. Al revisar los siete últimos estudios sobre la gammagrafía con radionúclidos para HDB (447 pacientes) en las que los datos se confirmaron con una prueba diferente, la exactitud de las pruebas positivas fue del 66 % (tabla 6)93-99. La localización parece mejorar cuando las pruebas son positivas en las dos horas posteriores a la inyección (95-100 %) en lugar de más tarde (55-65 %)100, probablemente como reflejo de la tendencia de la sangre a extenderse tanto en sentido anterógrado como retrógrado en el colon. La gammagrafía de sustracción también puede mejorar la exactitud de la gammagrafía con radionúclidos. Con esta técnica,

Gelfoam. No obstante, las partículas de alcohol polivinílico pue-den inyectarse corriente atrás en un lugar sangrante cuando no es posible un posicionamiento superselectivo. El Gelfoam permi-te la recanalización en días o semanas, pero se utiliza en contadas ocasiones.

El potencial de complicaciones graves constituye una impor-tante limitación para el uso de angiografía en la HDB, sobre todo en los ancianos y en los pacientes con enfermedad concurrente. Al revisar a 338 pacientes sometidos a embolización superselec-tiva para HDB, se observaron complicaciones menores en el 26 % y complicaciones mayores en el 17 % (tabla 5). La complicación mayor más frecuente fue infarto intestinal. Otras complicaciones son alergias al medio de contraste y nefrotoxicidad, hematomas, trombosis y disecciones vasculares72-90.

Los estudios que comparan la colonoscopia y la angiografía en el manejo de la HDB son limitados. Como se ha mencionado anteriormente, sólo ha habido un ensayo controlado aleatoriza-do que haya comparado la colonoscopia con la gammagrafía de eritrocitos marcados seguida de angiografía en caso de resultado positivo14. Este ensayo halló que la colonoscopia era una prue-ba diagnóstica superior, pero carecía de potencia suficiente para poder sacar conclusiones sobre otros parámetros. En un ensayo prospectivo, 22 pacientes con rectorragia grave se sometieron a angiografía y panendoscopia10. En última instancia, se halló que en 17 casos el origen de la hemorragia estaba en el colon. Sólo en el 14 % el diagnóstico definitivo se determinó mediante angiogra-fía, en comparación con el 86 % en el caso de la panendoscopia. El tratamiento endoscópico se empleó en el 39 %, frente al 1 % de la angiografía. Se produjeron complicaciones en el 9 % de las angiografías y el 4 % de las colonoscopias. Otros estudios retros-pectivos han puesto de manifiesto que la colonoscopia ofrece un mejor rendimiento diagnóstico y terapéutico que la angiogra-fía7,25,92. En todos estos estudios, la angiografía se basó en infu-sión de vasopresina, no en embolización. Es importante tener en cuenta que la mayoría de los pacientes que se someten a angio-grafía necesitarán una colonoscopia programada para confirmar el origen de la hemorragia y descartar una neoplasia.

En la práctica, la angiografía probablemente se emplea con mayor frecuencia que la colonoscopia en los pacientes con he-morragia grave. En un estudio retrospectivo unicéntrico, los

Tabla 6. Gammagrafía nuclear en hemorragia digestiva baja

EstudioGammagrafías totales,

nGammagrafías positivas,

n (%)Localizaciónconfirmadaa,

n (%)Exactitud de las gammagrafías

positivas, n (%)

Zink y cols., 200899 41 19 (46) 17 (89) 6 (35)

Czymek y cols., 200894 20 8 (40) 8 (100) 8 (100)

Lee y cols., 200896 22 9 (41) 4 (44) 3 (75)

Brunnler y cols., 200893 92 67 (73) 30 (45) 20 (67)

Olds y cols., 200598 127 49 (39) 42 (86) 23 (55)

Levy y cols., 200397 40 28 (70) 28 (100) 18 (64)

Gutierrez y cols., 199895 105 42 (40) 23 (55) 22 (96)

Total 447 222 (50) 152 (68) 100 (66)

NOTA. La tabla incluye los estudios realizados desde 1998. aLocalizaciónconfirmadamedianteendoscopia,angiografíaocirugía.



en los pacientes con HDB continua grave99,110-114. Las ventajas ge-nerales de la TC son su amplia disponibilidad y el rendimiento diagnóstico añadido de las imágenes transversales. El principal inconveniente de la TC, como en el caso de la gammagrafía con radionúclidos, es la imposibilidad de administrar tratamiento. Otros inconvenientes son la exposición a radiación, la capaci-dad limitada de realizar pruebas positivas, los resultados falsos positivos generados por objetos metálicos o suturas, las alergias al medio de contraste y la posible nefrotoxicidad del medio de contraste intravenoso, especialmente si la TC se sigue de una an-giografía108. En total, en la bibliografía se han comunicado dos complicaciones114. Ambos pacientes presentaban insuficiencia renal previa secundaria a nefropatía diabética y experimentaron nefrotoxicidad inducida por el medio de contraste que requirió hemodiálisis después de TCM seguida de angiografía.

Un estudio reciente evaluó prospectivamente la TCM segui-da de angiografía en 26 pacientes consecutivos que presentaban hemorragia digestiva masiva aguda114. La TCM detectó la extra-vasación del medio de contraste en la luz intestinal en 16 de los 19 pacientes con el origen de la hemorragia en el tubo digestivo bajo. La hemorragia fue confirmada en los 16 casos por angio-grafía (100 %). Cuando se incluyeron tanto las causas altas como las bajas, la TCM ofreció una sensibilidad del 91 % y una especifi-cidad del 99 %. Hubo dos falsos negativos y un falso positivo. La localización del sitio de la hemorragia fue exacta en el 100 % de los casos. Tal como se ha comentado anteriormente, se observó nefropatía inducida por el medio de contraste en dos pacientes con aumentos iniciales del valor de la creatinina. No se sabe con seguridad si la TCM afecta a las tasas de recidiva, la necesidad de intervención quirúrgica o la mortalidad. Otro estudio comparó la TCM con la gammagrafía con radionúclidos en 41 pacientes con HDB99. La TCM identificó 10 casos (25 %) de hemorragia ac-tiva y la gammagrafía con radionúclidos lo hizo con 19 (46 %). El rendimiento de la gammagrafía nuclear fue superior porque era posible repetir la prueba en caso de hemorragia intermitente. Los resultados fueron discordantes en 13 casos: 11 TCM negativas con gammagrafía positiva y dos TCM positivas con gammagrafía negativa. Ambos métodos identificaron con exactitud la ubica-ción de la hemorragia, aunque la TCM ofreció un mayor detalle y datos complementarios. Aunque los datos son alentadores, son

el marco inicial se sustrae de las imágenes posteriores, lo cual, en teoría, mejora la visualización del marcado de radionúclidos gracias a la eliminación de las estructuras sobreimpuestas del fondo101,102. En un estudio retrospectivo de 49 pruebas procesadas mediante gammagrafía convencional y de sustracción, descendió la tasa de falsos positivos (del 9,6 al 3,6 %) y mejoró la fiabilidad de los resultados102.

A pesar de su sensibilidad para las hemorragias y su seguri-dad, el papel de la gammagrafía con radionúclidos en la HDB sigue siendo motivo de controversia. No se han realizado ensayos aleatorizados de la angiografía con y sin gammagrafía con radio-núclidos. Algunos estudios revelan un aumento del rendimiento diagnóstico de la angiografía cuando se realiza después de una prueba positiva (del 22 al 53 % en un estudio)103, pero otros no han hallado diferencia alguna62,104,105. De igual modo, la capaci-dad de esta prueba de localizar la hemorragia con exactitud antes de la resección quirúrgica es objeto de debate105-107. Un inconve-niente significativo de la gammagrafía con radionúclidos viene dado por la ausencia de posibilidades terapéuticas. El intervalo transcurrido entre la gammagrafía positiva y la angiografía o co-lonoscopia posterior puede reducir las oportunidades terapéu-ticas debido a la naturaleza intermitente de la HDB. Por tanto, si la gammagrafía con radionúclidos debe emplearse en la HDB, hay que prestar atención a la coordinación para que un resultado positivo se siga inmediatamente de una angiografía.

Tomografía computarizada

Hasta hace poco, la tomografía computarizada (TC) te-nía un uso limitado en la evaluación de la hemorragia digestiva. No obstante, con la introducción de la TC multidetector (TCM), se está investigando como posible instrumento terapéutico. La TCM reduce de manera significativa la duración de la prueba, lo que permite la adquisición exacta de imágenes arteriales que pue-den revelar la extravasación del contraste a cualquier parte del tubo digestivo108. Se han detectado tasas de apenas 0,3-0,5 ml/min en un modelo de cerdo109. En general, en los 124 pacientes mencio-nados en la bibliografía, el rendimiento medio de la TCM para la HDB es del 60 %, con rendimientos que oscilan entre el 25 y el 95 % (tabla 7)93-99. El rendimiento de la TCM es especialmente elevado

Tabla 7. Tomografía computarizada multidetector (TCM) en hemorragia digestiva baja

Estudio TCM totales, n TCM positivas, n (%)Lugar de la hemorragia confirmadoa, n (%)

Localización correctab, n (%) Complicaciones, n (%)

Jaeckle y cols., 2008111 17 16 (94) 16 (100) 16 (100) 0

Zink y cols., 200899 41 10 (24) 5 (50) 5 (100) 0

Scheffel y cols., 2007112 8 5 (63) 5 (100) 5 (100) 0

Yoon y cols., 2006114 19 16 (84) 16 (100) 16 (100) 2 (11)

Sabharwal y cols., 2005120 7 5 (71) 2 (40) 2 (100) 0

Tew y cols., 2004113 13 7 (54) 7 (100) 7 (100) 0

Ernst y cols., 2003110 19 15 (79) 15 (100) 15 (100) 0

Total 124 74 (60) 61 (82) 66 (100) 2 (2)aConfirmacióndellugardelahemorragiamedianteangiografía,endoscopiay/ocirugía.bDelospacientesconconfirmacióndellugardelahemorragia.

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REVIEW 31

eludido el diagnóstico y/o el tratamiento endoscópico. Mientras esperamos ensayos más definitivos, es lógico apuntar a una colo-noscopia en las 12-24 horas posteriores al ingreso en la mayoría de los pacientes con HDB. Con una preparación intestinal con-cienzuda y una técnica meticulosa, podríamos hallar los escurri-dizos estigmas de la hemorragia en el colon.

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Cirugía En general, la cirugía se reserva para los pacientes con he-

morragia potencialmente mortal en los que han fracasado otras opciones terapéuticas. Farrell y Friedman115 resumen las siguien-tes indicaciones para cirugía de urgencia para la HDB grave: hi-potensión y shock a pesar de reanimación; hemorragia continua (transfusión de > 6 unidades de concentrado de eritrocitos) y ausencia de diagnóstico a pesar de estudio diagnóstico concien-zudo de causas altas, medias y bajas; hemorragia activa de una lesión digestiva segmentaria susceptible de curación o hemosta-sia permanente mediante cirugía, y si el paciente es un candidato quirúrgico con una esperanza de vida razonable. No obstante, normalmente es difícil tomar decisiones basadas sólo en criterios. Como medida de precaución, debe obtenerse una interconsulta quirúrgica en las primeras etapas de la hemorragia grave. Ade-más, la cirugía se emplea con frecuencia en caso de hemorragia diverticular recidivante, aunque hay pocos datos que respalden esta práctica6. Los modelos de análisis de decisiones que emplean da-tos poblacionales ponen en cuestión la práctica de la resección quirúrgica después de dos episodios de diverticulitis116. Se han observado complicaciones de la cirugía para HDB nada menos que en el 60 % de los pacientes94, y la tasa de mortalidad alcan-za el 10 %115. La localización del origen de la hemorragia antes de la operación es importante para prevenir la morbimortalidad excesiva que se da en la colectomía subtotal ciega y también para prevenir la resección de un segmento de intestino incorrecto6.

Conclusiones La colonoscopia es la intervención de elección en la ma-

yoría de los pacientes con HDB debido a su elevado rendimiento diagnóstico, sus diversas capacidades terapéuticas y su baja tasa de complicaciones. En base a la bibliografía disponible, parece que la realización de una colonoscopia poco después del ingreso puede aumentar la identificación y el tratamiento de los estigmas de la hemorragia y, potencialmente, reducir la recidiva temprana. Sin embargo, probablemente la identificación de los estigmas de-pende tanto de la hemorragia continua o grave y la preparación meticulosa del colon como del momento de la exploración. Una colonoscopia inmediata en todos los pacientes con HDB, inde-pendientemente de la intervención endoscópica, probablemente reduzca la duración del ingreso hospitalario y, por lo tanto, el coste del tratamiento. La necesidad de preparar el colon, la di-ficultad que supone realizar una colonoscopia inmediata y la relativa infrecuencia de los estigmas en la hemorragia del colon son inconvenientes para el uso de la colonoscopia urgente en la práctica habitual. Los instrumentos de estratificación del riesgo dirigidos a los pacientes de alto riesgo, así como las intervencio-nes sistémicas que abordan problemas logísticos, prometen me-jorar la utilidad de las intervenciones urgentes. Las modalidades radiológicas, especialmente la angiografía, desempeñan un papel complementario en los pacientes con hemorragia masiva que no pueden ser estabilizados para la preparación del colon o que han



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STRATE Y NAUMANN


EDUCATION PRACTICE

Gastroparesia grave: tratamiento médico o estimulación eléctrica gástrica

SAVIO C. REDDYMASU, IRENE SAROSIEK y RICHARD W. McCALLUM

Center for the Gastrointestinal Nerve and Muscle Function, Division of Gastrointestinal Motility, Department of Medicine, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas, Estados Unidos

Cuadro clínico

Una mujer de 32 años es derivada para evaluación por náuseas y vómitos refractarios de ocho meses de duración. Tiene antecedentes de 20 años de diabetes mellitus tipo 1 complica-da con retinopatía y neuropatía periférica. Su control glucémico es subóptimo y ocasionalmente la glucemia se encuentra en el rango 20 mmol/l (360 mg/dl) y el nivel de hemoglobina glicada reciente es de 9,8 %. Los síntomas ocurren en el período pospran-dial, unos 30 minutos después de la comida, y se caracterizan por náuseas, plenitud epigástrica, hinchazón y dolor. Con me-nor frecuencia presenta vómitos (2-3 días/semana); sin embargo, cuando los presenta, suele ocurrir de dos a cuatro horas después de comer y en diversas ocasiones la paciente ha identificado en el vómito alimentos que ingirió el día anterior. Sus náuseas y vó-mitos graves han desembocado en 12 visitas a urgencias y cuatro hospitalizaciones en el último año. No puede trabajar ni cuidar de su familia por culpa de estos síntomas. Se pasa casi todo el día en la cama o sentada en una silla. Además ha perdido 9 kg en este período.

La paciente pesa aproximadamente 50 kilos y mide 158 cm de altura (índice de masa corporal: 20 kg/m2). Su examen abdomi-nal revela plenitud epigástrica y dolor a la palpación. No se ad-vierten déficits neurológicos focales. Las investigaciones iniciales, que incluyeron recuento sanguíneo completo, panel metabólico completo, pruebas de función tiroidea (tirotropina, 2 mUI/l; T4 libre, 6 mg/dl) y niveles de cortisol aleatorios (18 μg/dl) fue-ron normales. Las pruebas posteriores, como serología para Helicobacter pylori y enfermedad celíaca, fueron negativas; una ecografía abdominal, seriadas del intestino delgado y una endos-copia gastrointestinal alta no mostraron ninguna anormalidad. Más tarde, se realizó un gammagrafía de 90 minutos para medir el vaciamiento gástrico con una comida de huevo radiomarcado, cuyo resultado fue consistente con el diagnóstico de gastropare-sia (t1/2, 180 minutos; normal, < 100 minutos).

Las recomendaciones de manejo para la gastroparesia diabética de su gastroenterólogo incluyeron modificación de la dieta (comi-das pequeñas y frecuentes, dieta baja en fibra), inicio de tratamien-to con metoclopramida por vía oral en dosis de 10 mg cuatro veces

al día y prometacina en dosis de 25 mg por vía oral cada cuatro ho-ras, según fuera necesario. También se le recomendó controlar su glucemia de forma estricta. Aunque inicialmente la paciente obser-vó cierta mejoría en los síntomas con estas medidas terapéuticas, la respuesta parecía disminuir en los siguientes meses.

Como la paciente presentaba una respuesta clínica menor de la deseada a las medidas descritas anteriormente y no logra-ba mejorar, su gastroenterólogo la derivó a un centro médico de atención terciaria para una evaluación más exhaustiva. La pacien-te requiere un alivio para las náuseas, que considera el síntoma más discapacitante, y busca opinión referente a la estimulación eléctrica gástrica frente a otros posibles agentes terapéuticos para la gastroparesia.

El problema

Presentación clínica

El cuadro clínico presentado anteriormente es muy con-sistente con gastroparesia diabética. Esta enfermedad está consi-derada como el estadio final en el espectro de deterioros sensitivos y neuromusculares gástricos causados por la diabetes. El término genérico preferido es gastropatía diabética, caracterizada por episo-dios frecuentes de náusea posprandial, vómitos, dolor y plenitud epigástricos, saciedad precoz e hinchazón sin obstrucción mecá-nica de la salida gástrica o el intestino delgado proximal. Estos síntomas suelen estar provocados por la ingesta de alimentos, aunque también pueden estar presentes de forma continuada en diversos grados de intensidad. Ocasionalmente, los episodios de vómitos no remiten y los pacientes acuden a urgencias con des-hidratación, síndrome de Mallory-Weiss y cetoacidosis diabética. Estos episodios de vómitos graves y continuos en ocasiones pue-den explicarse por hiperglucemia, infecciones, migrañas, ciclos menstruales, estrés y el uso de narcóticos, pero en otras ocasiones no hay motivo aparente para la aparición de los síntomas pese a es-tar tomando una dosis estable de antieméticos y procinéticos.

Entre las etiologías comunes para el retraso en el vaciamiento gástrico se incluyen la diabetes mellitus (como en la paciente pre-

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Vol. 3 - Núm. 2 - 2010REDDYMASU & COLS.36

eléctricas y contráctiles del estómago (figura 1). La recepción de alimentos ingeridos, una buena trituración y el vaciamiento de los nutrientes en el intestino delgado son las funciones motoras más esenciales del estómago. La contractilidad gástrica está contro-lada por las ondas gástricas lentas que se originan en las células intersticiales de Cajal (CIC). La actividad eléctrica generada por las CIC comienza en la unión del fundus y el cuerpo del estómago a un ritmo de aproximadamente tres ciclos por minuto (rango, 2-4 ciclos/minuto) y es conducida circunferencialmente y distal-mente hacia el píloro. Las CIC arrastran las células del músculo liso gástrico, que también son inervadas a través del sistema ner-vioso entérico. Siempre que haya estimulación posprandial del estómago, las células del músculo liso pueden lograr el nivel de despolarización para que ocurra el acoplamiento electromecánico y se genere un potencial de acción que provoque la contractilidad gástrica a un ritmo de hasta tres veces por minuto, lo que propi-cia el vaciamiento gástrico de nutrientes. Esta respuesta también está modulada por péptidos intestinales, como motilina, grelina, colecistocinina, además del nervio vago. Cualquier proceso que interrumpa la sincronización o la fuerza de la contractilidad gás-trica normal puede provocar gastroparesia (figura 1).

Se cree que la gastroparesia en los pacientes diabéticos es una manifestación de neuropatía autonómica diabética. Las biopsias de grosor completo del músculo profundo con una tinción espe-cial muestran el agotamiento de las fibras simpáticas y una evi-dencia de incremento de la función colinérgica como proceso de sobrecompensación. La neuropatía autonómica que afecta al ner-vio vago provoca una reducción de la frecuencia de contracciones antrales, reducción del tono gástrico, descoordinación antroduo-denal, hipomotilidad antral y piloroespasmo que producen un retraso en el vaciamiento de sólidos. Hay también evidencia que sugiere que las disritmias eléctricas gástricas ocurren debido a la interrupción del entramado de las CIC, que, a su vez, puede provocar una pérdida del acoplamiento electromecánico. Otros factores que predisponen a los pacientes diabéticos a la gastro-paresia incluyen los efectos crónicos de la toxicidad de la glucosa sobre el metabolismo del mioinositol y las vías del sorbitol que afectan a la función neuromuscular gástrica. El deterioro de la liberación posprandial de hormonas gastrointestinales, como polipéptido pancreático, motilina y grelina, también puede des-empeñar un papel importante en la patogénesis de la gastropare-sia (figura 1). El papel del nervio vago en el vaciamiento gástrico normal se ve potenciado por el hecho de que la lesión inadverti-da del nervio vago durante intervenciones como fundoplicatura o trastornos desmielinizantes como la esclerosis múltiple que afectan al núcleo del nervio vago puede causar gastroparesia. La hiperglucemia aguda retrasa el vaciamiento gástrico y causa dis-ritmias eléctricas gástricas que derivan en síntomas dispépticos en pacientes diabéticos.

Estrategias de tratamiento

Diagnóstico y valoración de la gravedad

Antes de formular un plan de tratamiento para los pa-cientes con sospecha de gastroparesia, es esencial establecer el diagnóstico de vaciamiento gástrico retardado. El criterio de

sentada anteriormente); causas posquirúrgicas, con frecuencia como consecuencia de daños en el nervio vago, y causas idiopá-ticas (incluyendo las que se creían que retrasaban el vaciamiento gástrico como consecuencia de una enfermedad vírica). Otras causas menos frecuentes son la enfermedad vascular del coláge-no, problemas neurológicos tales como enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple, seudoobstrucción intestinal y categorías di-versas que incluyen endocrinopatías, factores relacionados con la medicación o una manifestación del síndrome paraneoplásico.

Las claves importantes que apuntan hacia la gastroparesia como el diagnóstico probable residen en la historia clínica e inclu-yen las siguientes: 1) cronicidad de los síntomas que diferencian la gastroparesia de una causa aguda de náuseas y vómitos, como gastroenteritis vírica o episodios recurrentes, como síndrome de vómitos cíclicos, en los que los pacientes suelen tener intervalos libres de síntomas entre ataques de náuseas, vómitos y dolor ab-dominal; 2) sincronización de los síntomas en relación a una comida; los pacientes con gastroparesia normalmente presentan un empeoramiento de las náuseas y aparición de síntomas de mo-lestias posprandiales poco después de comer, y los vómitos sue-len ocurrir de una a cuatro horas después de una comida, por la noche o por la mañana antes de desayunar (cuando los alimentos ingeridos en comidas anteriores puede identificarse en el vómito), mientras que el síndrome de rumiación o vómito condicionado im-plica una regurgitación sin esfuerzo de líquidos o sólidos de 1 a 20 minutos después de la ingestión y normalmente no ocurre de noche; 3) ausencia de evidencia de obstrucción de la salida gástri-ca en la endoscopia y seriadas gastrointestinales altas que excluye otras entidades, como síndrome de arteria mesentérica superior y obstrucción del intestino delgado; y 4) síntomas no explicados por los estudios por imagen transabdominales, que también podrían incluir un angiograma por resonancia magnética a fin de descartar el síndrome del ligamento arqueado medio. La dispepsia funcional siempre es un diagnóstico diferencial para gastroparesia. Los sínto-mas dominantes en pacientes con dispepsia funcional son moles-tias epigástricas, plenitud posprandial, saciedad precoz y náuseas; a diferencia de lo que ocurre en los pacientes con gastroparesia, los vómitos graves, la deshidratación y las hospitalizaciones no son la norma. Curiosamente, se ha documentado que del 30 al 40 % de los pacientes con dispepsia funcional presentan diversos grados de retraso en el vaciamiento gástrico y en ocasiones se considera que están en un espectro de gastroparesia idiopática. En pacientes con diabetes, también sería prudente descartar la enfermedad ce-líaca por medio de serología o biopsia duodenal.

No es raro ver que los pacientes con gastroparesia diabética tienen comorbilidades, como neuropatía periférica, retinopatía, neuropatía o enfermedad vascular. Las principales complicacio-nes relacionadas con la gastroparesia grave incluyen pérdida de peso y malnutrición, disminución de la calidad de vida, incapa-cidad para mantener el empleo, mal control glucémico, incapaci-dad para absorber los fármacos orales requeridos para otras en-fermedades y la carga económica y morbilidad relacionadas con las repetidas visitas al servicio de urgencias y hospitalizaciones.

Fisiopatología

La función gástrica normal está regulada por una com-pleja interacción entre las propiedades neurohormonales, mio-

EDUCATION PRACTICE GASTROPARESIA GRAVE: TRATAMIENTO MéDICO O ESTIMULACIóN ELéCTRICA GáSTRICA 37

chas sobre otras etiologías de náuseas y vómitos (entre las que figura el síndrome de vómitos cíclicos y causas relacionadas con el sistema nervioso central) o también podría interpretarse como recuperación tras una gastroparesia vírica. Los fármacos proci-néticos (vaciamiento acelerado) y los inhibidores de la bomba de protones (vaciamiento lento) deberían mantenerse durante al menos 72 horas y los analgésicos narcóticos (vaciamiento lento) durante más de 12 horas antes de la prueba. Los niveles de gluce-mia antes y durante la prueba deberían ser inferiores a 250 mg/dl para evitar los efectos inhibidores de la hiperglucemia

Una vez establecido el diagnóstico de vaciamiento gástrico retardado, el siguiente paso es valorar la gravedad de la gastro-paresia. Revicki y colaboradores han propuesto el uso del Gas-troparesis Cardinal Symptom Index, un cuestionario de nueve puntos basado en la plenitud posprandial, la saciedad precoz, las náuseas, los vómitos y la hinchazón, como método validado para valorar la gravedad de los síntomas en pacientes con gastropare-sia. El Patient Assessment of Upper Gastrointestinal Symptom Severity Index Questionnaire (Revicki y cols.) es un cuestionario de 20 puntos que mide los síntomas gastrointestinales comunes, como pirosis/regurgitación, plenitud/saciedad precoz, náuseas/vómitos, hinchazón y dolor abdominal superior e inferior. La calidad de vida puede medirse con el cuestionario SF-36, que contiene puntuaciones físicas además de mentales. Con suerte, éstas u otras metodologías serán adoptadas en la práctica clínica para estandarizar una clasificación de síntomas para pacientes

referencia actual es la gammagrafía gástrica. La American Neurogastroenterology and Motility Society junto con la Society of Nuclear Medicine recomiendan una valoración del vaciamiento gástrico de cuatro horas utilizando una comida con un conteni-do bajo en grasa (2 %) tipo huevina (como Egg Beaters®, Conagra Foods, Omaha, Nebraska, Estados Unidos) radiomarcada, prac-ticando un estudio del estómago antes y después de la ingesta y posteriormente cada hora, con el paciente de pie, caminando o sentado entre cada obtención de imágenes. El criterio diagnósti-co para la gastroparesia es la retención de más del 10 % al final de las cuatro horas, aunque una retención de más del 60 % al cabo de dos horas sirve de apoyo adicional al diagnóstico. Lo más ha-bitual es que los especialistas reciban a pacientes a los que se ha diagnosticado un retraso en el vaciamiento gástrico basándose en el estudio de vaciamiento gástrico de 90 minutos realizado con diversas composiciones alimentarias que, sin embargo, ob-tienen resultados normales en la gammagrafía de vaciamiento gástrico de cuatro horas usando la comida estandarizada descri-ta con anterioridad. Por lo tanto, los autores hacen hincapié en que realizar un estudio de vaciamiento gástrico estandarizado de cuatro horas es el estándar de atención actual para realizar el diagnóstico de gastroparesia. El estudio de vaciamiento gástrico en ocasiones revela un síndrome de vaciamiento gástrico rápido (el criterio varía de < 50 % a < 35 % de retención de isótopo al final de una hora), lo que es otra causa de síntomas posprandiales. Un tiempo de vaciamiento gástrico normal debería despertar sospe-

Figura 1. Resumen de la función moto-ra gástrica normal (panel superior) y los cambios fisiopatológicos presentes en la gas-troparesia diabética (panel inferior). Producido con ayuda de Sarah Williamson, MA, del AGA Institute.

Pérdida de acoplamiento electromecánico y deterioro de las contracciones gástricas

Función gástrica

normal

Motilidad gástrica controlada por ondas gástricas lentas que se originan en las células intersticiales de Cajal (CIC) y

arrastran células del músculo liso gástrico

La actividad eléctrica comienza en la unión del fundus y el cuerpo del estómago

(3 ciclos/minuto)

Papel de la motilidad del intestino delgado

para aceptar contenidos gástricos

triturados

Las ondas avanzan circunferencialmente y distalmente hacia el píloro con potenciales

de acción* que marcan el acoplamiento electromecánico (contracción muscular)

Motilina

Colecistocinina

GrelinaEl sistema nervioso entérico integra el control

neurohormonal y la coordinación de la contractilidad muscular, la relajación y la función del esfínter Los péptidos gastrointestinales modulan el vaciamiento

gástrico posprandial de nutrientes

GastroparesiaNeuropatía del nervio vago:

pMenos contracciones antrales

pReducción del tono gástrico

pDeterioro de la coordinación

antroduodenal

pHipomotilidad astral

pPiloroespasmo que provoca retraso

en el vaciamiento de sólidos

Efectos crónicos de la toxicidad directa de la glucosa sobre el metabolismo del

mioinositol y las vías del sorbitol

Alimentos retenidos (bezoar)

Agotamiento e interrupción del entramado de CIC

Disritmias eléctricas gástricas (taquigastria y conductividad errática)

Deterioro de la motilidad del intestino delgado y

sobrecrecimiento bacterianoMotilina Grelina

Desequilibrio de la liberación posprandial de hormonas


dado su perfil de coste; sin embargo, el uso intravenoso de estos agentes es útil en el servicio de urgencias o en pacientes hospitali-zados. Otros agentes utilizados de forma ocasional para náuseas incluyen el aprepitant, un antagonista del receptor-1 de la neu-rocinina; el delta-9-tetrahidrocannabinol, un cannabinoide, y el droperidol, una butirofenona, administrado por vía intravenosa en pacientes hospitalizados cuando las náuseas y los vómitos no se controlan con otros agentes de primera línea. En pacientes con síntomas persistentes o en aquellos que experimentan efectos se-cundarios con metoclopramida y no responden a domperidona, podría probarse con eritromicina. La dosis de 1,5-3 mg/kg por vía intravenosa cada seis horas se reserva para pacientes hospi-talizados, mientras que una dosis de 125 mg tres veces al día en forma líquida es la dosis preferida en el contexto de pacientes ex-ternos para reducir la taquifilaxia. Si parece que los pacientes están desarrollando tolerancia a la dosis de eritromicina, entonces po-dría interrumpirse e intentarse de nuevo después de un descanso farmacológico. Su mejor papel es en combinación con domperi-dona. Dados los resultados de muerte cardíaca súbita, la eritro-micina no debería usarse de forma concurrente con inhibidores de CYP-3A como diltiazem o verapamilo (la azitromicina podría sustituirse en esta circunstancia; sin embargo, la dosis requerida es dos veces mayor).

En pacientes con gastroparesia con predominancia de hincha-zón abdominal y meteorismo, debería investigarse el sobrecreci-miento bacteriano en el intestino delgado con una prueba del aliento con glucosa. También debería considerarse la patología de vesícula biliar en pacientes en los que el dolor abdominal su-perior es prominente; en cuyo caso debería plantearse un tomo-grafía computarizada hepatobiliar con ácido iminodiacético. Los enfoques para tratar el dolor abdominal epigástrico acompañan-te podrían incluir antidepresivos tricíclicos, duloxetina, pregaba-lina o tramadol, así como el uso de narcóticos analgésicos sólo como último recurso.

Según la experiencia de los autores en la University of Kansas (un centro de referencia académica para gastroparesia), aproxi-madamente el 80-90 % de los pacientes responden a una dosis agresiva de estas diferentes combinaciones y permutaciones de tratamientos médicos resumidos anteriormente con un control razonable de sus síntomas y una calidad de vida aceptable. Sin embargo, hay un subgrupo de pacientes con gastroparesia diabé-tica, idiopática o posquirúrgica que no parecen responder a estas medidas y para los que la hospitalización es un acontecimiento común y pacientes que con frecuencia precisan de alimentación enteral o parenteral; también se considera la descompresión gás-trica en algunos de estos pacientes para controlar los síntomas. Las discusiones sobre estimulación eléctrica gástrica normal-mente comienzan en este marco temporal.

Estimulación eléctrica gástrica

El uso clínico de la estimulación eléctrica gástrica como una posible opción de tratamiento para pacientes con gastro-paresia se basa en el trabajo experimental llevado a cabo por Familoni y colaboradores en la década de 1990 en animales y seres humanos que demostró que la estimulación eléctrica con frecuencias más altas que la frecuencia de onda lenta gástrica intrínseca y con una duración del pulso corta o de baja energía

con gastroparesia que permita formular un plan de tratamiento apropiado basado en la gravedad de la enfermedad.

Tratamiento médico

Debería obtenerse una historia detallada relativa a ensa-yos terapéuticos que se hayan llevado a cabo para síntomas de gastroparesia. También debería revisarse el perfil de la medica-ción de los pacientes para garantizar que ninguno de los fárma-cos utilizados para tratar otras enfermedades coexistentes tenga el potencial de retrasar el vaciamiento gástrico e intentar evitar o sustituir dichos fármacos. En esta lista destacan los analgésicos narcóticos. Se recomienda a los pacientes que tomen comidas pequeñas y frecuentes, eviten una dieta rica en fibra y usen suple-mentos nutricionales líquidos si fuera necesario. Los pacientes diabéticos deben tratar de mantener los niveles de glucemia en niveles inferiores a 180 mg/dl, a fin de limitar los efectos adversos de la hiperglucemia sobre la motilidad gastrointestinal. También es conveniente garantizar que los pacientes se hayan sometido a un ensayo de combinación de agentes procinéticos y antieméti-cos durante un mínimo de tres a seis meses antes de clasificarlos como no respondedores al tratamiento médico.

En los pacientes con gastroparesia que no responden a la modificación de la dieta con frecuencia se comienza a prescribir metoclopramida en dosis de 10 a 20 mg, 30 minutos antes de las comidas y por la noche, y antieméticos, normalmente feno-tiazinas, según requieran las náuseas. Los pacientes deben recibir asesoramiento en lo referente a los posibles episodios adversos derivados del consumo de metoclopramida y sobre la adverten-cia de riesgo emitida por la Food and Drug Aministration (FDA) que pone de manifiesto una preocupación existente de que el uso crónico o en dosis elevadas de metoclopramida se ha asociado con discinesia tardía. Si los pacientes no logran una respuesta deseada a las medidas previamente descritas o desarrollan efec-tos secundarios con el uso de metoclopramida, se cambia la me-toclopramida por domperidona, que se administra a dosis de 20 mg cuatro veces al día para aumentar hasta 30 mg cuatro veces al día durante un ensayo de al menos dos meses. El protocolo de la FDA para la domperidona recomienda que el nivel de potasio sérico se confirme como normal y que el intervalo QT sea menor de 475 microsegundos en el electrocardiograma anterior al inicio de la medicación.

Podría considerarse que la metoclopramida subcutánea en dosis de 10 mg (2 ml) hasta cuatro veces al día y un parche transdérmico de escopolamina (1,5 mg cada 72 horas) logran una biodisponibilidad más consistente en pacientes con vómitos frecuentes en los que la absorción de medicamentos orales es du-dosa. La metoclopramida subcutánea también puede utilizarse como estrategia de rescate para poner fin a los vómitos y evitar la hospitalización. El siguiente paso sería plantear un antidepresivo tricíclico: amitriptilina, nortriptilina o desipramina (10-100 mg por la noche según la tolerancia).

Aunque la inyección endoscópica de toxina botulínica en el píloro se ha utilizado con éxito variable para el tratamiento de gastroparesia, no se ha demostrado su eficacia mostrada en en-sayos doble ciego. Los antagonistas del receptor de la serotonina (5-hidroxitriptamina 3), como el ondansetrón, deberían conside-rarse más como refuerzo para uso en pacientes externos crónicos,

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los pacientes con gastroparesia diabética puedan convertirse en candidatos para trasplante renal y de páncreas si fuera necesario, porque el control de los síntomas gastroparésicos garantiza una biodisponibilidad más fiable de inmunosupresores. Aparte de la gastroparesia diabética e idiopática, la estimulación eléctrica gástrica se ha evaluado en pacientes con gastroparesia posvago-tomía y parece ser igualmente eficaz. En casos de cirugía gástri-ca previa, los datos disponibles indican que más del 50 % de los estómagos estarían pendientes de aliviar las náuseas y vómitos. Recientemente se completó un extenso ensayo doble ciego con estimulación eléctrica gástrica en gastroparesia diabética e idio-pática; se han analizado los datos y los hallazgos se presentaron en la Digestive Disease Week de 2009, donde se demostró que la estimulación eléctrica gástrica era beneficiosa en pacientes con gastroparesia diabética refractaria.

El dispositivo de estimulación eléctrica gástrica Enterra (figu-ra 2) disponible en el contexto clínico consta de un par de elec-trodos que se suturan a la capa muscular de la curvatura mayor del estómago, a 8,5 cm y 9,5 cm en sentido proximal al píloro, y se conectan a un generador de pulsos, llamado el neuroestimulador, que se implanta en una bolsa subcutánea practicada en la pared abdominal, normalmente en el cuadrante superior derecho. El generador de pulsos puede ser activado y programado de forma externa y cuenta con una pila cuya duración suele ser de 8 a 10 años dependiendo de los parámetros de energía programados. El sis-tema puede implantarse mediante laparotomía o laparoscopia; el primer enfoque ofrece un mayor control para la implantación en la ubicación correcta en el estómago y la oportunidad de coloca-ción de un tubo de yeyunostomía de refuerzo y de obtención de biopsias de la pared gástrica. La laparoscopia se ha asociado con algunos informes de daños en los cables y el material aislante que podrían provocar ondas de choque y notificaciones de dolor.

Aunque los datos iniciales doble ciego sugerían cierta mejoría en el vaciamiento gástrico con estimulación eléctrica gástrica, en un estudio reciente realizado con un mayor número de pacientes se ha demostrado que la mejoría de los síntomas es independien-te del vaciamiento gástrico. Tomando como base los estudios en animales y los datos recientes en seres humanos, los mecanismos de acción del dispositivo de estimulación eléctrica gástrica (figu-ra 3) propuestos son los siguientes: 1) activación de los meca-nismos centrales para controlar las náuseas y vómitos, 2) mayor relajación del fundus que favorece la acomodación gástrica y re-duce la sensibilidad a la distensión, 3) aumento de la amplitud de onda lenta gástrica posprandial, y 4) incremento de la función vagal, como evidencia el cambio en la relación baja frecuencia/

(300 microsegundos) inducía contracciones gástricas en perros y produjo mejorías en las náuseas, vómitos y también un mejor vaciamiento gástrico en humanos. Estas observaciones relativas a la contractilidad gástrica y la peristalsis no han podido ser con-firmadas o reproducidas en estudios posteriores. El otro tipo de estimulación eléctrica gástrica corresponde a una duración de pul-so más larga de alta energía/baja frecuencia (o frecuencia de onda lenta intrínseca) (300 milisegundos); este sistema también se conoce como marcapasos gástrico. El sistema de marcapasos gás-trico sí induce contracciones gástricas y acelera el vaciamiento gástrico, y actualmente está siendo evaluado en un ensayo que utiliza un generador de pulsos externo.

Hasta la fecha, sólo un estudio doble ciego (Worlwide Anti-Vomiting Electrical Stimulation Study) ha evaluado la eficacia de la estimulación eléctrica gástrica de alta frecuencia/baja energía en pacientes con gastroparesia. Los parámetros utilizados en este estudio fueron frecuencia de estimulación de 12 ciclos por mi-nuto, 0,1 segundos conectada y cinco segundos desconectada, y ensayos de frecuencias de pulso de 14 Hz con una fuerza de 5 mA. Este estudio contaba con 33 pacientes (17 diabéticos y 16 idiopáticos) que inicialmente fueron sometidos a un mes de estimulación «on» u «off» en un diseño cruzado doble ciego y que más tarde fueron seguidos durante 11 meses con el dispositivo conectado. Durante la fase de ciego del estudio, la estimulación eléctrica gástrica logró una reducción significativa en la frecuencia de vó-mitos semanal y la mayoría de los pacientes preferían la versión «on». En los siguientes 11 meses, el 80 % de los pacientes comu-nicaron una mejoría superior al 50 % en los vómitos y la calidad de vida. Aunque la mayoría de los pacientes habían mejorado en lo relativo al vaciamiento gástrico, todavía no habían regresado a la normalidad. Basándose en los resultados de este estudio, la FDA otorgó la aprobación de exención de dispositivo humanita-rio del dispositivo para la terapia Enterra en abril de 2000 para pacientes con gastroparesia diabética e idiopática. Esta categoría hace referencia a dispositivos que se emplean para tratar enfer-medades que afectan a menos de 4.000 pacientes al año a falta de otros tratamientos eficaces. Bajo las directrices de la FDA, la implantación del dispositivo de estimulación eléctrica gástrica debería limitarse únicamente a centros que han obtenido apro-bación institucional previa. La mayoría de las compañías de se-guro y Medicare reembolsan la implantación de Enterra cuando se usa bajo esta condición. Actualmente, en Estados Unidos, se han colocado más de 4.000 dispositivos durante los últimos 10 años.

Aparte de este ensayo de doble ciego, toda la bibliografía pu-blicada sobre la eficacia de la estimulación eléctrica gástrica con-siste en estudios abiertos de centros con experiencia dilatada con este dispositivo. Los datos de seguimiento durante períodos de hasta 10 años tras la implantación del dispositivo informan de una me-joría sostenida en los síntomas durante muchos años. Una mejoría inicial de los síntomas puede apreciarse en los primeros tres a seis meses tras la colocación del dispositivo, y normalmen-te predice un control a largo plazo de los síntomas durante mu-chos años. La estimulación eléctrica gástrica mejora también la calidad de vida, reduce la necesidad del uso de atención médi-ca, mejora el control glucémico en pacientes diabéticos, reduce la dependencia de alimentación enteral o parenteral y también mejora el estado nutricional. Además, también es posible que

Figura 2. Sistema Enterra con generador de pulsos y programador.

GASTROPARESIA GRAVE: TRATAMIENTO MéDICO O ESTIMULACIóN ELéCTRICA GáSTRICAEDUCATION PRACTICE


de una buena respuesta clínica a la estimulación eléctrica gástri-ca incluyen pacientes con gastroparesia diabética, pacientes con predominancia de náuseas y vómitos en la presentación clínica y pacientes que no toman analgésicos opiáceos.

En pacientes con una respuesta subóptima a la estimulación eléctrica gástrica, cambiar las preferencias del generador de pul-sos incrementando el voltaje y aumentando el tiempo de conexión podría ayudar a algunos pacientes, especialmente a aquellos en los que la respuesta inicial deseada se ha desvanecido con el paso del tiempo. Algunas de las complicaciones relacionadas con la coloca-ción del dispositivo estimulación eléctrica gástrica son: infección en la bolsa del generador de pulsos, dolor, erosión del generador de pulsos en la pared abdominal y, en raras ocasiones, desprendi-miento y/o desplazamiento de los electrodos con posible penetra-ción de los cables por las paredes del estómago hacia la luz. Aproxi-madamente el 10 % de los dispositivos deben retirarse debido a estas complicaciones, basándose en las observaciones en más de 220 pacientes a lo largo de los últimos 10 años. Puede intentarse la reimplantación si resulta apropiado a nivel clínico.

Resumen

En lo referente al tratamiento médico frente a estimula-ción eléctrica gástrica en el caso de pacientes con gastroparesia lo bastante grave como para requerir la atención de gastroente-rólogos, existe solamente un estudio de 18 pacientes de Abell y colaboradores que compara el tratamiento médico intensivo con la estimulación eléctrica gástrica, y los investigadores considera-ron que la estimulación eléctrica gástrica era más efectiva que el tratamiento médico para mejorar los síntomas gastrointestinales altos y la calidad de vida. A la espera de más estudios que valoren este dilema, se recomienda un régimen riguroso inicial de trata-miento médico (como se indica en la figura 4), que parece ayudar a la mayoría de los pacientes con gastroparesia (documentada en un estudio de vaciamiento gástrico de cuatro horas). Sin embar-go, en el subgrupo que no responde a un ensayo robusto de tra-tamiento médico con una duración de tres a seis meses (10-20 % de gastroparésicos derivados a un centro médico académico), la estimulación eléctrica gástrica parece tener un papel para mejo-rar los síntomas gastroparésicos y la calidad de vida durante un período prolongado (> 5 años). Aunque el dispositivo Enterra no es el sistema ideal para acabar con la gastroparesia, es el único sistema disponible actualmente para uso clínico que mejora los síntomas gastroparésicos. La selección de pacientes parece ser la clave para obtener una buena respuesta con el dispositivo Ente-rra, y los continuos avances en esta tecnología llevarán al desarro-llo de un sistema estimulación eléctrica gástrica que acelere el va-ciamiento gástrico y ponga fin a las disritmias gástricas además de mejorar los síntomas gastroparésicos.

Áreas de incertidumbreLas áreas de incertidumbre en el tratamiento de los pa-

cientes con gastroparesia son las siguientes.En primer lugar, no existe una metodología diagnóstica unifor-

me para los trastornos de vaciamiento gástrico. Es de esperar que la adopción de las guías de práctica clínica recientemente publi-cadas de la American Neurogastroenterology and Motility Society

alta frecuencia documentada durante las pruebas autonómicas. Se ha sugerido una mejoría en el vaciamiento gástrico como me-canismo para la mejoría en los síntomas gastroparésicos con es-timulación eléctrica gástrica; sin embargo, los informes no han sido concluyentes.

La respuesta deseada para el dispositivo de estimulación eléc-trica gástrica es la mejoría de las náuseas, los vómitos y la calidad de vida, así como la eliminación de la necesidad de alimentación enteral y parenteral de tres a seis meses después de la cirugía. Los pacientes no respondedores se definen como aquellos que presentan una mejoría de sus síntomas inferior al 25 %. Según la experiencia de los autores, el 21 % de los pacientes con gas-troparesia diabética, el 16 % de los pacientes con gastroparesia posquirúrgica y el 35 % de los pacientes con gastroparesia idiopá-tica son no respondedores un año después de la valoración. Los predictores de respuesta subóptima, tal como demostró el grupo de los autores, incluyen los siguientes: 1) pacientes con gastropa-resia idiopática, 2) uso crónico de analgésicos narcóticos, 3) predominancia de dolor abdominal en la presentación clínica, 4) historia de migrañas, 5) disritmias de ondas gástricas lentas marcadas (taquigastria) que representan una pérdida grave de CIC, y 6) diagnóstico fallido de enfermedades tales como síndro-me de vómitos cíclicos, anorexia nerviosa y síndrome de rumia-ción que continúan después de la implantación del dispositivo de estimulación eléctrica gástrica. Estas observaciones fueron similares a los resultados del grupo de Filadelfia publicados por Maranki y colaboradores, que concluyeron que los predictores

Figura 3. Mecanismos de acción propuestos de la estimulación eléctrica gástrica (dispositivo Enterra). Producido con ayuda de Sarah Williamson, MA, del AGA Institute.

Dos electrodos en el músculo liso gástrico

Mecanismos de acción propuestos del neuroestimulador gástrico

*Incremento de la recaptación de núcleos

talámico y caudado documentada en la

tomografía por emisión de positrones (PET):

indica el efecto sobre los centros de control de las náuseas y los

vómitos.

Cerebro

Cerebelo

Médula espinal con tractos nerviosos

*Neuroestimulación que asciende desde el estómago hacia el cerebro a través de las fibras vagales aferentes

*Relajación del fundus

*Incremento en la función autonómica

eferente del nervio vago

Generados de pulsos en la pared abdominal

*Efectos demostrados

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EDUCATION PRACTICE 41

En tercer lugar, es preciso evaluar el papel de la nueva gene-ración de dispositivos de estimulación eléctrica gástrica, que in-cluyen los enfoques de estimulación multicanal, para establecer el verdadero ritmo del estómago con aceleración del vaciamiento gástrico y también una reversión de las disritmias gástricas.

En cuarto término, aunque haya un subgrupo de pacientes que parecen mostrar una excelente respuesta al dispositivo En-terra, es necesario definir mejor los predictores preoperatorios para el «paciente perfecto». La posibilidad de colocar por medio de endoscopia electrodos gástricos temporales para realizar una estimulación de prueba durante una o dos semanas a fin de selec-cionar posibles respondedores para estimulación eléctrica gástrica también debe ser explorada.

Por último, no se dispone de datos precisos sobre la prevalen-cia, la morbilidad y la mortalidad asociada a la gastroparesia. Pronto aparecerán estudios que nos ayuden a comprender mejor el impacto de esta enfermedad en la comunidad procedentes de la base de datos del National Institutes of Health Gastroparesis Consortium.

y la Society of Nuclear Medicine resolverá este asunto. Se están obteniendo datos sobre técnicas más novedosas en evolución para medir el vaciamiento gástrico, como una cápsula no di-gerible sensible a la presión (SmartPill, Buffalo, Nueva York, Estados Unidos) y la prueba del aliento con ácido octanoico-13C; estas técnicas se convertirán en los criterios de referen-cia a menos que la gammagrafía de vaciamiento gástrico de cuatro horas sea aceptada universalmente por los departamen-tos de medicina nuclear.

En segundo término, podría avanzarse un papel para la estimulación eléctrica gástrica como complemento al tra-tamiento médico en los contextos de náuseas y vómitos en muchas otras áreas en las que se puede dar la gastroparesia, como enfermedades del tejido conectivo, seudoobstrucción y trastornos neurológicos. Un área en evolución es el uso de estimulación eléctrica gástrica para tratar las náuseas y vómitos refractarios en pacientes con vaciamiento gástrico normal.

Figura 4. Algoritmo de tratamiento sugerido para la gastroparesia. Reimpreso con permiso del Expert Opinion in Pharmacotherapy Journal.

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Diagnóstico clínico de gastroparesia (documentado por > 10 % de retención de comida estandarizada marcada con radionúclido al final de cuatro horas)

Procinéticos

Metoclopramidaoral/SC/IV

Monitorizar efectos secundarios

Apoyo nutricional/Modificación

de la dieta

Antieméticos Analgésicos

a) Suplementos calóricos líquidos b) Estimulantes del apetito:

megestrol/cannabinoides/mirtazapina

a) Prometazina oral/PR/IVb) Proclorperazina oral/IV/rectal c) Trimetobenzamida oral/rectald) Parche de escopolamina

transdérmico

Paracetamol/analgésicos no

esteroideos

Sin respuesta

Tramadol oral

Sin respuesta

Sin respuesta

Sin respuestaSí No

Paran Continúan

Domperidona oral Sin respuesta

Se prefiere la yeyunostomía para

nutrición y medicamentos

frente a NPT

Optimizar algoritmo de procinéticos

Sin respuesta

Eritromicina oral/IV

Sin respuesta

a) Antidepresivos tricíclicos b) Inhibidotes selectivos de la

recaptación de serotonina c) Inhibidores de la recaptación

de serotonina y noradrenalina

a) Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina, desipramina)

b) Mirtazapina

Antagonistas de 5 HT-3 oral/IV

Derivar a centro especializado para una evaluación exhaustiva/

ensayos clínicos/estimulador eléctrico gástrico/gastrectomía

Sin respuesta

Gastrectomía total y yeyunostomía para

alimentación

Sin respuesta

Lorazepam Oral/IV

Cannabinoidesoral

Aprepitantoral

Ketorolac oral/IV

Sin respuesta

Derivar a un especialista en el

tratamiento del dolor←← ← ←

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*Las cuatro estrategias deberían iniciarse de manera concomitante** IV uso reservado para entorno hospitalarios o del servicio de urgencias ***Podría plantearse terapia conductual, terapia de relajación o hipnosis en pacientes sospechosos de tener consecuencias psicológicas debido a náuseas, vómitos y dolor abdominal persistentes

GASTROPARESIA GRAVE: TRATAMIENTO MéDICO O ESTIMULACIóN ELéCTRICA GáSTRICA


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Guías clínicas publicadas

La figura 4 muestra un abordaje sugerido para el trata-miento de la gastroparesia. Ofrece un resumen de las recomenda-ciones de la revisión técnica de la American Gastroenterological Association sobre diagnóstico y tratamiento de la gastroparesia (2004), las del equipo de trabajo de la American Motility Society sobre la revisión clínica de la gastroparesia (2006) y las recomen-daciones de consenso para gammagrafía de vaciamiento gástri-co de la American Neurogastroenterology and Motility Society (2008) y la Society of Nuclear Medicine (2008).

Recomendaciones para esta pacienteLa paciente presentada tenía un estudio de vaciamiento

gástrico de cuatro horas que mostraba una retención del 33 % de la comida al final de cuatro horas (normal, < 10 % de retención). Comenzó a tomar 10 mg de domperidona cuatro veces al día en lugar de metoclopramida y la dosis aumentada hasta 30 mg cua-tro veces al día. También se le recetó un parche transdérmico de escopolamina de 1,5 mg cada tres días y 20 mg de nortriptilina por la noche. La paciente estuvo bien durante cuatro meses, con una mejoría de los síntomas y una reducción de su necesidad de hospitalización. Sin embargo, después de aproximadamente seis meses sus síntomas comenzaron a empeorar de nuevo y continuó la pérdida de peso. En ese momento, se comentó con la paciente la posibilidad de implantación quirúrgica del dispositivo Enterra, con los riesgos y ventajas de la intervención, y ella accedió a la intervención. El dispositivo de estimulación eléctrica gástrica se implantó con éxito, y durante la cirugía también se colocó un tubo de yeyunostomía de refuerzo. Se obtuvo un resultado favo-rable con la intervención y la paciente comunicó una mejoría su-perior al 75 % en los síntomas en la visita de seguimiento después de seis meses, aunque el estudio de vaciamiento gástrico todavía mostraba una retención del 30 % de la comida al final de cuatro horas. Durante su visita, se le retiró el tubo en J y su control glu-cémico fue mejor (HbA1c de 7,5 %). La respuesta de los síntomas se mantuvo incluso un año después, y la paciente consiguió dejar los antieméticos, el parche de escopolomina y la nortriptilina. Sin embargo, se le recomendó continuar con 20 mg de domperi-dona cuatro veces al día como procinético de fondo en vista del retraso continuado en el vaciamiento gástrico.

Lecturas recomendadas 1. de la Loge C, Trudeau E, Marquis P, et al. Cross-cultural develop-

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REDDYMASU & COLS.


Medidas dietéticas y de estilo de vida para el riesgo de cáncer colorrectal bajo

ROBERT S. SANDLER

Division of Gastroenterology and Hepatology, University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina

Cuadro clínico

Un contable de 64 años es derivado para una colonos-copia de acceso abierto para cribado de cáncer colorrectal. No se ha sometido a ninguna colonoscopia anterior. No presenta molestias gastrointestinales salvo un estreñimiento leve. Tiene hiperlipemia, tratada con estatinas, y diabetes de inicio en la edad adulta tratada con agentes hipoglucemiantes. Su hermano mayor tiene antecedentes de adenomas colorrectales. Habitual-mente almuerza hamburguesas que adquiere en establecimien-tos de comida rápida y consume en su despacho. En el examen, se aprecia que está obeso (índice de masa corporal = 32 kg/m2), con un perímetro de cintura de 132 cm. La colonoscopia revela una lesión circunferencial en el colon sigmoideo que corresponde a un cáncer colorrectal en estadio II. En una nueva visita, el pacien-te pregunta qué factores causan el cáncer de colon y qué puede hacer para reducir su riesgo.

El problemaExiste un gran cuerpo de evidencia que sugiere que el

cáncer colorrectal es básicamente prevenible. Esta evidencia procede de la marcada variación geográfica de la incidencia del cáncer colorrectal en todo el mundo. Hay una diferencia más de 20 veces entre los países con gran incidencia y poca incidencia. Curiosamente, cuando las personas migran de zonas de baja in-cidencia a zonas de alta incidencia, su riesgo de incidencia se ele-va hasta alcanzar el del país de adopción en una generación. La experiencia de los inmigrantes demuestra que debe de haber algo en el entorno que sea responsable del riesgo de cáncer de colon. Las implicaciones son claras: sería posible prevenir en mayor me-dida el cáncer colorrectal si pudiéramos identificar y modificar los factores medioambientales responsables. De hecho, algunos expertos, como Walter Willett, han sugerido que el 70 % de los cánceres colorrectales podrían prevenirse con cambios en la dieta y el estilo de vida.

Estrategias de prevención y evidencia de apoyo

Carne

Se cuenta con evidencias que sugieren que comer carne roja y carne procesada incrementa el riesgo de cáncer colorrectal.

La evidencia procede de estudios epidemiológicos, de cohortes y de casos y controles. Un metaanálisis de datos de estudios de co-horte demuestra que el riesgo se ve incrementado tanto en hom-bres como en mujeres. Se desconoce el mecanismo para el incre-mento del riesgo debido a la carne. Anteriormente se creía que el responsable era el contenido en grasa de la carne, posiblemente mediante la acción de las sales biliares liberadas por la vesícula biliar tras una comida grasa. Las investigaciones más recientes han demostrado que cocinar carne a temperatura elevada produ-ce aminas heterocíclicas e hidrocarburos poliaromáticos que son mutagénicos y carcinógenos. Evitar la carne roja chamuscada es un buen abordaje para reducir el riesgo.

Fibra

La hipótesis de la fibra, inicialmente popularizada por De-nis Burkitt, es inmensamente atractiva. Hay un número de mecanis-mos verosímiles por los que la fibra podría proteger contra el cáncer colorrectal, y la hipótesis se acepta en todo el mundo. Sin embargo, los datos recientes sugieren que la hipótesis de la fibra no es correc-ta. Los datos combinados de 13 estudios de cohorte no muestran ningún efecto protector derivado de una dieta rica en fibra. Ha habi-do dos ensayos aleatorizados de dieta rica en fibra que no mostraron protección frente al desarrollo de adenomas. Es poco probable que seguir una dieta rica en fibra o tomar suplementos de fibra tengan un efecto importante para prevenir el cáncer colorrectal.

Fitoquímicos

El hecho de que la fibra no sea protectora no significa que los alimentos que contienen fibra no sean beneficiosos. Ade-más de la fibra, las frutas y verduras contienen fitoquímicos que pueden ser protectores. Los químicos han aislado decenas de de productos naturales compuestos del reino vegetal que son poten-cialmente anticarcinógenos. Entre estas sustancias químicas se incluyen carotenoides (zanahorias, boniatos), terpenos (cítricos), fenoles (uvas, manzanas) y tioéteres (ajo): todos ellos han mos-trado tener propiedades protectoras. Los estudios de casos y con-troles demuestran un posible efecto protector derivado de comer ajo. Un reciente estudio de prueba de concepto demostró que dos fitoquímicos –quercetina y curcumina– provocaron la regresión de pólipos en cinco pacientes con poliposis familiar. Aunque el estu-dio era pequeño, abre la perspectiva de que la neoplasia colorrectal podría prevenirse con fotoquímicos. La evidencia de que las frutas y verduras reducen el riesgo de cáncer colorrectal es inequívoca.

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Vol. 3 - Núm. 2 - 2010SANDLER44

mecanismo, pero podría estar relacionado con ciertas hormonas, como la insulina, en lugar de con el tránsito intestinal.

Estreñimiento

Durante mucho tiempo se ha creído que la estasis co-lónica provoca enfermedad, especialmente cáncer colorrectal. Diversos estudios bien desarrollados han fracasado a la hora de demostrar el riesgo derivado del estreñimiento. De igual forma, el uso de laxantes no se ha asociado de forma coherente con el riesgo de cáncer colorrectal.

Áreas de incertidumbrePese a la gran cantidad de investigaciones realizadas, ape-

nas hay ensayos controlados aleatorizados sobre factores de dieta y estilo de vida en relación con cáncer colorrectal. En consecuen-cia, debemos confiar en la evidencia más débil de estudios obser-vacionales para hacer recomendaciones. Esto no quiere decir que los estudios observacionales bien desarrollados no sean valiosos. Cuando los resultados de estudios de cohorte extensos son con-sistentes con sus descubrimientos, se puede tener una seguridad razonable sobre las conclusiones y el uso de la información para desarrollar guías de práctica clínica, especialmente cuando los ensayos aleatorizados son imposibles o improbables.

Existe discrepancia entre estudios de dieta y estudios de su-plementos alimenticios. Por ejemplo, los datos observacionales sugieren de forma aplastante que el folato dietético reduce el riesgo de cáncer colorrectal. Por otra parte, los ensayos contro-lados aleatorizados sobre ácido fólico son negativos o sugieren un incremento del riesgo de adenomas con los suplementos de ácido fólico. Esta incongruencia puede explicarse por la confu-sión: quizá los efectos protectores de los alimentos que contienen folato son el resultado de otra cosa distinta de estos alimentos, y no del folato. Otra alternativa es que la biodisponibilidad de los suplementos de ácido fólico podría ser menor que la del folato de origen dietético. La discrepancia ilustra la importancia de desa-rrollar recomendaciones basadas en evidencias en lugar de basarse en la especulación o la extrapolación.

El cáncer colorrectal esporádico parece desarrollarse a lo lar-go de diversas vías. Los agentes que bloquean la vía 1, por ejem-plo la vía de Cox-2, podrían no prevenir cánceres que surgen por vías alternativas. Una combinación de agentes podría prevenir el cáncer de forma más fiable, de igual forma que la quimioterapia combinada podría tener más probabilidades de curar el cáncer. El ensayo de tales combinaciones es complicado y no se ha lleva-do a cabo. El impacto de combinar agentes que han demostrado ser eficaces en solitario es impredecible debido a las posibles in-teracciones.

El cáncer colorrectal podría deberse a exposiciones en fases tempranas de la vida. La altura, por ejemplo, es un factor de ries-go para cáncer colorrectal. La altura alcanzada en la edad adulta se debe, en parte, a la nutrición durante la adolescencia. Modifi-car la dieta o el estilo de vida durante la edad adulta podría ser demasiado tarde y, por lo tanto, ineficaz. Se desconoce cuánto tiempo es necesario para que las intervenciones dietéticas o de estilo de vida sean eficaces y tampoco se conoce el momento ade-cuado para hacerlo.

Calcio, vitamina D y selenio

Los estudios de cohorte demuestran de forma casi inva-riable un efecto protector del consumo de calcio dietético sobre el cáncer colorrectal, con un riesgo aproximadamente el 16 % me-nor para la categoría de consumo más elevada frente a la más baja. Un extenso ensayo aleatorizado de prevención de adenomas que empleó 1.200 mg de carbonato de calcio demostró un riesgo 19 % menor en el número de individuos con uno o más adenomas en el grupo que tomó el suplementos. Existe interés en la vitamina D y el cáncer colorrectal. En la actualidad, los datos son prometedores pero equívocos. Un ensayo aleatorizado de selenio para prevenir el cáncer de piel mostró una importante reducción en la incidencia del cáncer colorrectal. No se han confirmado estos resultados.

Vitaminas antioxidantes

Hay motivos verosímiles por los que las vitaminas an-tioxidantes podrían prevenir el cáncer colorrectal. En teoría, al suprimir los radicales libres del oxígeno, los antioxidantes po-drían prevenir los daños en el ácido desoxirribonucleico (ADN), mutaciones y cáncer. En la práctica, no hay evidencia de que las vitaminas antioxidantes protejan frente al cáncer gastrointesti-nal. Algunos estudios sugieren que ciertos suplementos vitamí-nicos (betacarotenos) podrían ser perjudiciales.

Ácido fólico

Existe una gran evidencia de estudios epidemiológicos observacionales de que el ácido fólico en la dieta protege contra la neoplasia colorrectal. Sin embargo, al contrario de lo esperado, un reciente ensayo aleatorizado de prevención frente al adenoma descubrió que los suplementos de ácido fólico incrementaban el riesgo de adenomas recurrentes (no significativo) y adenomas avanzados (significativo).

Tabaquismo y alcohol

Se ha demostrado de manera consistente que tanto el ta-baquismo como el consumo de alcohol incrementan el riesgo de cáncer colorrectal. La cerveza podría incrementar el riesgo más que el vino y los licores, especialmente el de cáncer de recto.

Obesidad

La obesidad es un factor de riesgo para el cáncer colorrectal, especialmente en hombres. Curiosamente, la distribución de la obe-sidad parece ser importante. La obesidad abdominal, en contraste con la obesidad troncal, puede ser más importante. La obesidad ab-dominal, que se ha asociado con resistencia a la insulina y síndrome metabólico, es el tipo de obesidad más frecuente entre los hombres. La evidencia que respalda una asociación entre obesidad y cáncer colorrectal es más constante en hombres que en mujeres.

Actividad física

Existe una evidencia extraordinaria de que la actividad fí-sica puede reducir el riesgo de cáncer colorrectal. Se desconoce el

EDUCATION PRACTICE MEDIDAS DIETéTICAS Y DE ESTILO DE VIDA PARA EL RIESGO DE CáNCER COLORRECTAL bAjO 45

la evidencia. La American Cancer Society ha publicado guías de práctica clínica generales para la prevención del cáncer. Aunque sensibles, estas guías no clasifican la fuerza de evidencia de las re-comendaciones. La World Cancer Research Foundation reciente-mente ha publicado un tratado magisterial sobre alimentación, nutrición, actividad física y la prevención del cáncer. Los autores han revisado minuciosamente datos internacionales de diversos factores dietéticos y de estilo de vida y han hecho recomendacio-nes según la evaluación subjetiva de la fuerza de la evidencia. La tabla 1 muestra una versión modificada de su matriz.

El Cancer Council of Australia ha publicado guías de práctica clínica basadas en la evidencia (tabla 2). Como los datos derivan principalmente de estudios observacionales bien desarrollados, las recomendaciones son en cierta medida arbitrarias.

ResumenEl paciente descrito ya ha desarrollado cáncer colorrectal y, por

lo tanto, está en una categoría de alto riesgo. Tiene una ocupación se-dentaria, sigue una dieta pobre y presenta factores de estilo de vida que lo sitúan en una posición de mayor riesgo de futuros adenomas y cáncer colorrectal. Debería recomendársele que dejara de fumar y limitara o suprimiera el consumo de alcohol. Debería aumentar su actividad física a 30 minutos de ejercicio moderado cada día. También debería limitar sus calorías para reducir el índice de masa corporal y perímetro abdomi-nal a valores normales. Las recomendaciones dietéticas deberían limitar la carne roja, especialmente carne roja procesada y chamuscada. El pa-ciente debería incrementar la fibra de su dieta para mejorar el estreñi-miento. Esto podría reducir su riesgo de neoplasia colorrectal, aunque la información al respecto es ambigua. Su consumo de calcio debería in-crementarse hasta al menos la dosis diaria recomendada para hombres, normalmente 1.200 mg/día. Esto podría lograrse con un suplemento que también contenga vitamina D.

Los agentes que son eficaces en dosis moderadas podrían ser tóxicos en dosis elevadas. La vitamina A es un ejemplo. En la ma-yoría de los casos se dispone de evidencia insuficiente sobre la dosis óptima para los agentes preventivos.

Guías de clínicas publicadasExisten diversas guías de práctica clínica para el cribado

y detección precoz del cáncer colorrectal como estrategia pre-ventiva. Hay pocas guías para prevención primaria basadas en

Tabla 1. Alimentación, nutrición, actividad física y cánceres de colon y rectoª

Disminuye el riesgo Incrementa el riesgo

Convincente Actividad física Carne roja Carne procesadaBebidas alcohólicas

(hombres)Grasa corporalGrasa abdominalAltura en edad adulta

Probable Alimentos que contienen fibraAjoCalcio

Bebidas alcohólicas (mujeres)

Limitado/sugestivo

Frutas Alimentos que contienen folatoSelenioAlimentos que contienen

vitamina D

Alimentos que contienen grasa animal

ª Modificado de World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Food, nutrition, physical activity and the prevention of cancer: a global perspective. Washington, DC: World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2007.

Tabla 2. Guías de práctica clínica para la prevención primaria del cáncer colorrectalª

Recomendación Nivel de evidenciab Recomendación prácticac

Prevención primaria Cáncer Adenoma Cáncer Adenoma

Realizar ejercicio de moderado a vigoroso durante 30-60 minutos/día El peso debería mantenerse en el rango de peso saludable del índice de masa

corporal El consumo de alcohol debería limitarse o evitarseEvitar fumar El consumo moderado de carne roja magra puede formar parte de una dieta

mixta. Debe evitarse chamuscar la carne roja. Debería limitarse el consumo de carne procesada

Elegir fibras cereales poco solublesTomar cinco o más raciones al día de verduras variadasAsegurar un consumo total de calcio de 1.000-1.200 mg/día según las guías

de práctica clínica dietaria generalesNo se recomienda ningún suplemento de vitaminas antioxidante

III-2III-2

III-2III-2III-2

III-2III-2III-2

II

III-2III-2

III-2III-2III-2

II–II

II

Recomendado Recomendado

Muy recomendadoRecomendado Ambiguo

Ambiguo AmbiguoAmbiguo

Recomendado

Recomendado Recomendado

Recomendado RecomendadoAmbiguo

Ambiguo –Ambiguo

Recomendado

ª Modificado del Australian Cancer Network Colorectal Cancer Guidelines Revision Committee. Guidelines for the prevention, early detection and management of colorectal cancer, Sydney: The Cancer Council Australia and Australian Cancer Network, 2005.b Niveles de evidencia: II: evidencia de al menos un ensayo controlado aleatorizado bien diseñado; III-2 evidencia obtenida de estudios comparativos (que incluyen revisiones sistemáticas de dichos estudios) con controles concurrentes y asignación no aleatorizada, estudios de cohorte, estudios caso-control o series temporales interrumpidas con un grupo de control.c La fuerza de las recomendaciones está determinada por un panel experto que tiene en cuenta el nivel de evidencia, la calidad de los estudios, el tamaño del efecto y la importancia clínica de todos los estudios incluidos, y varía de muy recomendada a muy desaconsejada.


3. Kushi LH, Byers T, Doyle C, et al. American Cancer Society Guide-lines on nutrition and physical activity for cancer prevention: redu-cing the risk of cancer with healthy food choices and physical acti-vity. CA Cancer J Clin 2006;56:254–281.

4. World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Food, nutrition, physical activity and the prevention of cancer: a global perspective. Washington, DC: World Can-cer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2007.

5. Australian Cancer Network Colorectal Cancer Guidelines Revision Committee. Guidelines for the prevention, early detection and ma-nagement of colorectal cancer. Sydney: The Cancer Council Austra-lia and Australian Cancer Network, 2005.

6. Baron JA, Beach M, Mandel JS, et al. Calcium supplements for the prevention of colorectal adenomas. Calcium Polyp Prevention Stu-dy Group. N Engl J Med 1999;340:101–107.

7. Park Y, Hunter DJ, Spiegelman D, et al. Dietary fiber intake and risk of colorectal cancer: a pooled analysis of prospective cohort stu-dies. JAMA 2005;294:2849–2857.

8. Willett WC. Diet and cancer: an evolving picture. JAMA 2005;293: 233–234.

Debería animarse al paciente a regresar en un año para una co-lonoscopia de seguimiento. Sin embargo, nuestra responsabilidad como médicos va más allá de recordar al paciente que regrese para someterse a una colonoscopia. Deberíamos asegurarnos de que el paciente comprende que mantener el peso corporal ideal, hacer ejercicio y dejar de fumar son factores importantes para lograr una buena salud general. Estas intervenciones pueden reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular, ictus y diabetes, así como de cáncer colorrectal. Sería desafortunado si curáramos su cáncer colorrectal pero ignoráramos los factores de riesgo para otras enfermedades crónicas importantes y potencialmente mortales.

Lecturas recomendadas 1. Cole BF, Baron JA, Sandler RS, et al. Folic acid for the preven-

tion of colorectal adenomas: a randomized clinical trial. JAMA 2007;297:2351–2359.

2. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, et al. Overweight, obe-sity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348:1625–1638.

SANDLER


ORIGINAL ARTICLES

La dieta sin gluten y el tratamiento esteroideo son una terapia efectiva para la mayoría de los pacientes con esprue colágeno

ALBERTO RUBIO-TAPIAa, NICHOLAS J. TALLEYb, SURYAKANTH R. GURUDUc, TSUNG-TEH WUd, y JOSEPH A. MURRAYa

aDivision of Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic Rochester, Rochester, Minnesota; bDivision of Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic Florida, Jack-sonville, Florida; c Division of Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic Arizona, Scottsdale, Arizona, y dDivision of Anatomic Pathology, Mayo Clinic Rochester, Rochester, Minnesota, Estados Unidos

Antecedentes y objetivos: El esprue colágeno se caracteriza por la presencia de una distintiva banda de depósito de coláge-no subepitelial en el intestino delgado. En este estudio se evalua-ron las características clínicas, los tratamientos y los desenlaces de pacientes con esprue colágeno. Métodos: Se identificaron 30 pacientes con esprue colágeno en las tres localizaciones de la Clínica Mayo entre 1993 y 2009. Se revisaron los datos clínicos de informes médicos. Resultados: La cohorte de estudio estaba compuesta por un 70 % de mujeres (rango de edad, 53-91 años). La mayoría de los pacientes presentaban diarrea grave y pérdida de peso. En 16 (53 %) pacientes fue necesaria hospitalización para tratar la deshidratación. Se observaron enfermedades inmunita-rias asociadas en el 70 % de los pacientes, entre las cuales la más frecuente era la enfermedad celíaca. Otras enfermedades asocia-das fueron colitis microscópica, hipotiroidismo y enteropatía autoinmune. El espesor medio de la capa de depósito de coláge-no subepitelial en el intestino delgado era de 29 µg (20-56,5 µm). En ocho pacientes se apreció depósito de colágeno subepitelial en el colon o el estómago. Se observó una respuesta clínica en 24 (80 %) pacientes después del tratamiento con una combina-ción de dieta sin gluten y fármacos inmunosupresores. La mejo-ría histológica se confirmó en nueve pacientes, con una remisión total en cinco. Dos pacientes murieron (uno por complicaciones del esprue colágeno y otro por otra enfermedad). Conclusiones: La mayoría de los pacientes con esprue colágeno son tratados de forma efectiva con una combinación de dieta sin gluten y este-roides. El esprue colágeno con frecuencia está asociado con de-pósito de colágeno o inflamación crónica en otros segmentos del tracto intestinal además de otros trastornos inmunitarios.

El esprue colágeno es una enteropatía rara caracterizada por atro-fia vellositaria y una banda de colágeno subepitelial distintiva1,2.

Las manifestaciones clínicas incluyen diarrea crónica, malabsor-ción y pérdida de peso1,3. El esprue colágeno se ha considerado una complicación de la enfermedad celíaca (EC); sin embargo, la malab-sorción con frecuencia no responde a la dieta sin gluten (DSG) en solitario1,4,5. Así pues, aunque el esprue colágeno es raro, es una alte-ración frecuente subyacente al esprue refractario «inclasificable»6,7.

La fisiopatología del esprue colágeno no se comprende en su totalidad. El depósito de colágeno podría ser consecuencia de un incremento en la expresión de los genes fibrogénicos, espe-cialmente del colágeno fibrilar de tipo I, por la acción de células miofibroblásticas del intestino8. Las características clínicas y en-fermedades asociadas sugieren una patogénesis mediada por el sistema inmunitario3,5,9.

Históricamente, los resultados del esprue colágeno han sido muy desfavorables, con una morbilidad y una mortalidad importantes pese al tratamiento1,3,6. Algunos pacientes mejoran clínicamente con una combinación de fármacos inmunosupresores y una DSG5,8,10. La DSG en solitario podría provocar una regresión del depósito de colágeno5,6; sin embargo, no está claro si dichos pacientes formaban parte del espectro de esprue colágeno o simplemente estaban afecta-dos por una EC activa. Un tercio de los pacientes con EC no tratada podrían presentar depósito de colágeno subepitelial no específica que normalmente desaparece con la DSG11,12.

Los datos de resultados a largo plazo en pacientes con EC son escasos, y los informes son bastante anecdóticos. Por lo tanto, en este estudio se pretende describir las características clínicas, el tratamiento y el desenlace en 30 pacientes con esprue colágeno atendidos en las tres sedes de la Clínica Mayo.

Métodos

Pacientes

Se identificaron todos los pacientes atendidos en las se-des de la Clínica Mayo en Rochester (n = 22), Jacksonville (n = 7) y Scottsdale (n = 5) desde 1993 hasta 2009. Se revisaron las histo-

Abreviaturas utilizadas en este artículo: AINE: fármaco antiinflama-torio no esteroideo; EC: enfermedad celíaca; EMA: anticuerpo antien-domisio; DSG: dieta sin gluten; HLA: antígenos leucocitarios humanos; LIE: linfocitos intraepiteliales; PCR: reacción en cadena de la polimera-sa; tTGA, anticuerpos antitransglutaminasa tisular

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Vol. 3 - Núm. 2 - 2010RubIO-TAPIA & COLS.48

una DSG. Se revisó la historia médica en busca de trastornos aso-ciados, historial de viajes y fármacos prescritos utilizados en el momento del diagnóstico de EC, especialmente medicamentos que están asociados con lesiones intestinales o depósito de colá-geno en el tracto gastrointestinal (p. ej., colitis colágena)21,22.

Respuesta al tratamiento

La respuesta clínica se definió por la resolución de la dia-rrea. La remisión requirió tanto una respuesta clínica como una biopsia intestinal normal. El cambio en la tendencia de la fibrosis describía la desaparición de la banda de colágeno, con persisten-cia de cierta atrofia vellositaria.

Instrucciones sobre budesonida

Se indicó a los pacientes que abrieran dos de las tres cáp-sulas de budesonida y las mezclaran con compota de manzana antes de ingerirlas. La tercera cápsula se tragó entera. La bude-sonida se tomó en tres dosis divididas. El fundamento médico subyacente a esta estrategia era incrementar las posibilidades de liberación de budesonida en el intestino delgado proximal debi-do al efecto antiinflamatorio predominantemente tópico de la budesonida con metabolismo de efecto de primer paso de gran alcance23. Los autores reconocen que no hay datos experimenta-les validados que respalden este método de administración de fár-macos, así como que va en dirección opuesta a las instrucciones de uso del prospecto del envase. Existe una evidencia emergente que sugiere que la budesonida podría ser efectiva en el tratamien-to de la EC tanto complicada como no complicada24-26. Además, se recomienda que el zumo de uva y la budesonida no se utilicen de forma concurrente.

Análisis estadístico

Los datos se resumieron con frecuencias, proporciones o medianas (rango). Se empleó la prueba de χ2, la prueba exacta de Fisher y la prueba U de Mann-Whitney cuando resultó necesario para probar la importancia de variables clínicas en relación con el espesor de la banda de colágeno. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.

Cuestiones éticas

El estudio fue aprobado por el Institutional Review Board de la Mayo Foundation.

Resultados

Pacientes

Se incluyeron 30 pacientes (21 [70 %] mujeres) con una edad media (rango) en el momento del diagnóstico de 72,5 años (53-91 años). Veintinueve pacientes eran de raza blanca y uno de raza negra. Los síntomas habían estado presentes durante una media (rango) de nueve meses (1-120 meses) antes del diagnós-tico de esprue colágeno. En la presentación, todos los pacientes

rias clínicas y sólo se incluyeron aquellos pacientes que cumplían los criterios clínicos e histológicos para esprue colágeno.

Evaluación histopatológica

El material histopatológico original fue revisado por un solo patólogo (T. T. W.). Se midió el espesor de colágeno sube-pitelial utilizando una cámara digital Olympus DP71 equipada con un micrómetro (Olympus, Center Valley, Pensilvania, Esta-dos Unidos). Se eligieron dos campos bien orientados, que repre-sentaban las porciones de colágeno subepitelial más gruesa y más fina de cada biopsia. Cuando el espesor de colágeno no variaba dentro la muestra, se tomaba una medida. La distribución del co-lágeno se clasificó como difusa, si cada fragmento de tejido del duo-deno se veía afectado de forma parecida por el depósito de colá-geno subepitelial, o fragmentaria, si no se halló engrosamiento de colágeno en cada fragmento de tejido o no estaba distribuido a lo largo de un fragmento concreto. Se evaluó el número de lin-focitos intraepiteliales (LIE) por 100 células epiteliales (normal, < 40 LIE por 100 células epiteliales) 13. Se informó (cuando exis-tía) de la presencia de LIE aberrantes (clonales) determinada por la inmunohistoquímica y la clonalidad de las células T basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)14,15. Se clasificó la atrofia vellositaria con el modelo de clasificación Marsh mo-dificado16. Las lesiones superficiales, la inflamación crónica y la inflamación aguda se clasificaron del siguiente modo: 0, ningu-na; 1, leve; 2, moderada, y 3, marcada. Los trastornos asociados (cuando existían) se confirmaron por criterios histopatológicos aceptados a nivel internacional.

Criterios diagnósticos para el esprue colágeno

El diagnóstico de esprue colágeno exigía lo siguiente: 1) El criterio histológico era la presencia de una capa bien definida de depósito de colágeno subepitelial extendida a la lámina propia (en esta serie, la medida aislada mínima y el espesor medio de la banda de colágeno eran de 18 µm y ≥20 µm, respectivamente) y atrofia vellositaria. 2) Los criterios clínicos (al menos dos de tres) fueron: A) síntomas (diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso), B) falta de respuesta clínica a una DSG en solitario y C) necesidad de tratamiento alternativo (además de la DSG) para controlar los síntomas. No se consideró que ningún paciente de EC de esta serie necesitara ser excluido por la histopatología debi-do a falta de criterios clínicos. Cuatro pacientes fueron excluidos debido a la falta de histología original para revisión (n = 3) o au-torización para investigación (n = 1).

El diagnóstico de EC fue confirmado por criterios convencio-nales7,17,18. La enteropatía autoinmune de aparición en edad adul-ta se definió por criterios clínicos y la presencia de anticuerpos antienterocitos tal como se ha descrito anteriormente.19

Recopilación de datos

Se recopilaron datos clínicos, de laboratorio y de imagen de los informes médicos. Se definieron las categorías de peso cor-poral según el nivel del índice de masa corporal20. Solamente se incluyeron los datos que reflejaban enfermedades que existían con anterioridad a cualquier tratamiento alternativo además de

ORIGINAL ARTICLES LA DIETA SIN GLuTEN Y EL TRATAMIENTO ESTEROIDEO SON uNA TERAPIA EfECTIVA PARA LA MAYORíA DE LOS PACIENTES CON ESPRuE COLáGENO

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los 11 pacientes con EC antes del diagnóstico de esprue coláge-no. Los otros dos pacientes recibieron tratamientos adicionales además de la DSG debido a un diagnóstico simultáneo de esprue colágeno y EC o la ausencia de respuesta clínica a ocho meses de DSG en solitario, respectivamente.

Ningún paciente tenía antecedentes de viajes, infección, escle-rosis sistémica, amiloidosis, irradiación abdominal o isquemia mesentérica recientes. Se utilizó ácido acetilsalicílico en dosis ba-jas en ocho pacientes y naproxeno en un paciente. Se emplearon inhibidores de la bomba de protones en nueve (30 %) pacientes. Otros fármacos utilizados fueron el olmesartán (n = 8), la simvas-tatina (n = 7) y la ranitidina (n = 1).

Los anticuerpos antitransgluminasa tisular (tTGA) y EMA fueron positivos en tres pacientes en el momento del diagnóstico de EC (títulos de tTGA de 69,3, 72,0 y 250 U/ml, respectivamen-te). Los alelos HLA DQ2 y DQ8 estaban presentes en 17 (77 %) de los 22 pacientes en que se realizaron pruebas (n = 14 DQ2+, n = 2 DQ2+/DQ8+, y n = 1 DQ2+ homocigótico).

Espectro histológico del esprue colágeno

El espesor mediano (de la media de las porciones de co-lágeno subepitelial más gruesa y más fina de cada biopsia) de la capa de depósito de colágeno subepitelial era de 29 µm (20-56,5 µm). Las medidas aisladas mínimas y máximas fueron de 18 µm y 95 µm, respectivamente (figura 1). La distribución del depósito de colá-geno era difusa en 23 (77 %) pacientes y fragmentaria en siete (23 %) pacientes. Se observó atrofia vellositaria total en 20 (67 %) pacientes y atrofia vellositaria subtotal en 10 (33 %) pacientes. Se observó linfocitosis intraepitelial en 21 (70 %) pacientes. No se detectaron LIE aberrantes (clonales) en 17 (57 %) pacientes testa-dos. Otros descubrimientos histológicos aparecen resumidos en la tabla 1 complementaria.

El espesor de la capa de depósito de colágeno subepitelial no fue significativamente diferente en los pacientes que precisaron hospitalización (clínicamente grave), en los que tenían valores de laboratorio anormales (anemia o hipoalbuminemia) y en los pa-cientes con EC o que no consiguieron respuesta clínica (datos no mostrados).

tenían diarrea, y el 97 % experimentaron pérdida de peso marca-da (pérdida media de 12,25 kg). Se observó una aparición brusca de diarrea en ocho pacientes. En seis pacientes se produjo un fa-llo renal agudo transitorio causado por diarrea; ninguno precisó hemodiálisis. Veintidós (74 %) pacientes tenían un peso normal, cuatro (13 %) tenían sobrepeso, tres (10 %) eran obesos y uno (3 %) estaba por debajo de su peso en el momento del diagnóstico de esprue colágeno. Se observó anemia e hipoalbuminemia en 13 (43 %) y siete (23 %) pacientes, respectivamente. Diez (33 %) pacientes precisaron alimentación parenteral total (tabla 1).

La historia médica era significativa para un diagnóstico de EC en 11 pacientes (37 %). La EC fue diagnosticada antes del esprue colágeno en 10 de 11 pacientes con EC y esprue colágeno concu-rrente. El tiempo medio (rango) desde el diagnóstico de EC hasta el diagnóstico de esprue colágeno era de 22 meses (8-300 meses). Un paciente con atrofia vellositaria total y depósito de colágeno difuso (banda de colágeno media, 28 µm) recibió ambos diag-nósticos al mismo tiempo debido a la presencia de anticuerpos antiendomisio (EMA) en el suero. No es posible saber si este últi-mo había tenido EC no diagnosticada durante años y luego desa-rrolló esprue colágeno clínicamente grave que llevó al diagnóstico de la enteropatía. El diagnóstico de EC fue confirmado por una serología positiva específica para EC en algún momento duran-te la evolución médica (n = 6), presencia de atrofia vellositaria y respuesta médica total a la DSG o anticuerpos leucocitarios hu-manos (HLA) DQ2 o DQ8 (n = 11) y la ausencia de otras causas de atrofia vellositaria (n = 11). Se observó una respuesta clínica total a la DSG en solitario durante ≥ 12 meses en nueve (82 %) de

Figura 1. Características morfológicas del esprue colágeno. A) Capa de colágeno subepitelial engrosada (flechas). Obsérvese la ausencia de vellosidades (atrofia vellositaria total) y notables lesiones epiteliales superficiales (tinción hematoxilina-eosina; aumento original, ×200). B) La tinción tricromática de Masson realzó la capa de colágeno subepitelial engrosada (flechas) (tricrómico de Masson; aumento original, ×200).

Tabla 1. Resumen de las características clínicas de la población de estudio

Características de los pacientesEsprue colágeno

(n = 30)

Edad en el diagnóstico, años a 72,5 (53-91)

Sexo femenino, n (%) 21 (70)

Diarrea, n (%)Deposiciones diariasa

Peso de las deposiciones (n = 11), g/díaa

Contenido graso de las deposiciones (n = 11), g/díaa

Necesidad de fármaco antidiarreico, n (%)Hospitalización, n (%)

30 (100)10 (4-20)

790,5 (237-1.902)17 (11-76)

16 (53)16 (53)

Pérdida de peso, n (%)Pérdida de peso, kga

Índice de masa corporal en el diagnóstico, kg/m2a

29 (97)12,25 (3,62-29,50)

23 (18-38)

Náuseas o vómitos, n (%) 10 (33)

Dolor abdominal, n (%) 6 (20)

Anorexia o cansancio, n (%) 6 (20)

Número total de síntomas por paciente≤ 23-4≥ 5

18 (60)9 (30)3 (10)

Hemoglobina, g/dla 12,5 (7,8-16,4)

Albúmina, g/dla 3,2 (1,7-4,3)a Datos resumidos como medias (rango).


3 mg/día de (n = 3) y azatioprina en dosis de 75 mg/día (n = 1). Los esteroides fueron retirados progresivamente en seis (23 %) pacien-tes después de una mediana de 22 meses (12-45 meses), y cinco (17 %) pacientes no consiguieron reducir la dosis de esteroides.

Respuesta clínica e histológica

Se observó respuesta clínica en 24 (80 %) pacientes. Quin-ce (50 %) pacientes se sometieron a una biopsia de seguimiento del duodeno después del tratamiento para un tiempo medio (rango) de 12,5 meses (6-72 meses). La histología duodenal mejoró en nueve pacientes; se observó remisión total en cinco pacientes y cambio en la tendencia de la fibrosis en los otros cuatro (figura 2). La histología permaneció sin cambios pese al tratamiento en seis pacientes.

Resultados

El seguimiento medio fue de 18 meses (1-84 meses). Los datos de seguimiento durante seis o más meses estaban disponi-bles en 24 (80 %) pacientes. Dos pacientes murieron después de 6 y 65 meses con emaciación y sepsis y accidente cerebrovascular isquémico, respectivamente.

DiscusiónEl esprue colágeno fue descrito por primera vez en 1947

por Schein4. Desde entonces, se han documentado más pacientes y pequeñas series de casos1,5,6,8,10,27-31. Aquí se presentan las carac-terísticas clínicas, los hallazgos histológicos, el tratamiento y el pronóstico de 30 pacientes con esprue colágeno. Este estudio re-presenta la mayor serie de pacientes con diagnóstico de esprue colágeno documentada hasta la fecha. Por su importancia clíni-ca, cabe destacar que hasta el 80 % de los pacientes presentaban una respuesta clínica después del tratamiento con una combina-ción de fármacos inmunosupresores (principalmente esteroides) y DSG. En una minoría de pacientes se documentó remisión to-tal o reversión de la fibrosis intestinal.

La EC fue el factor de riesgo identificable más común subyacente al esprue colágeno. Aunque el esprue colágeno podría tener un am-

Enfermedades asociadas

Los trastornos inmunitarios asociados fueron EC (n = 11), colitis colágena (n = 6), hipotiroidismo autoinmune (n = 4), coli-tis linfocítica (n = 4), enteropatía autoinmune (n = 3), gastritis co-lágena (n = 2), gastritis linfocítica (n = 2), fenómeno de Raynaud, neumonía intersticial crónica, lupus discoide, síndrome antifos-folípido, miocarditis linfocítica e iritis recurrente. También se documentaron otros trastornos no inmunitarios. Las caracterís-ticas clínicas de los 30 pacientes con esprue colágeno se resumen en la tabla 2 complementaria.

Los pacientes con EC tenían tendencia a ser más jóvenes en el diagnóstico de esprue colágeno que los pacientes sin EC (media de edad, 62 años frente a 75 años; p = 0,09) pero eran similares en sexo, antecedentes de hospitalización, índice de masa corporal, número de síntomas, hemoglobina, albúmina, y espesor media-no de la banda de colágeno subepitelial (datos no mostrados).

Tratamiento médico

Se recomendó una DSG a todos los pacientes. Se pres-cribieron esteroides a 26 (87 %) pacientes. Se empleó budesonida en solitario (dosis, 9 mg/día) en 12 pacientes. Se aplicó un curso corto de prednisona (rango de dosis, 20-70 mg/día) seguido de budesonida (dosis, 9 mg/día) a ocho pacientes. Se usó predniso-na en solitario (dosis, 40-60 mg/día) en tres pacientes y en com-binación con azatioprina (dosis, 50 mg) en otros dos pacientes. Se usó dexametasona (dosis, 8 mg/día) en un paciente. Se empleó ocreótida en solitario en un paciente. Dos pacientes fueron trata-dos con una combinación de alimentación parenteral y DSG en solitario. Un paciente con anemia por déficit de hierro refractaria fue tratado con DSG y hierro por vía intravenosa. Se utilizaron antibióticos orales para tratar sobrecrecimiento bacteriano co-existente en el intestino delgado en ocho casos.

El tratamiento de mantenimiento en los 26 pacientes que reci-bieron esteroides para el tratamiento inicial consistió en una dosis más baja de esteroides o agentes inmunosupresores en 15 (58 %) pacientes, incluyendo prednisona en dosis ≤ 10 mg/día (n = 3), bu-desonida en dosis de 6 mg/día (n = 8), budesonida en dosis de

Figura 2. Remisión total del esprue colágeno tras un tratamiento con una combinación de dieta sin gluten (DSG) y budesonida. A) Biopsia duodenal previa al tratamiento, con una capa de colágeno subepitelial engrosada (flechas) y atrofia vellositaria total (tinción hematoxilina-eosina; aumento original, ×200). B) Biopsia duodenal dos años después del tratamiento, con recuperación de las vellosidades y ausencia de depósito de colágeno subepitelial (tinción hematoxilina-eosina; aumento original, ×100).

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colitis microscópica asociada. Una vez más, se desconocen las implicaciones clínicas del uso de fármacos potencialmente pro-inflamatorios o profibróticos en pacientes con esprue colágeno debido al puro argumento cronológico y ausencia de datos sobre mejoría histológica con la retirada del fármaco y de deterioro con la readministración del fármaco22. De hecho, el olmesartán, un fármaco con propiedades antifibróticas fuera del tracto gastroin-testinal33,34, fue utilizado por un tercio de los pacientes.

Aunque exclusivamente observacional y abierto, este estudio aporta datos que sugieren que la combinación de DSG y tratamien-to esteroideo constituye un tratamiento efectivo para la mayoría de los pacientes con esprue colágeno. La respuesta a la budesonida es clínicamente relevante debido al excelente perfil de seguridad de este fármaco como consecuencia de su efecto predominantemen-te tópico sobre el intestino y su extenso efecto de primer paso23. La budesonida es clínicamente eficaz para el tratamiento de la EC refractaria y otras formas de esprue refractario25,26,35. Todavía no se conoce el tratamiento más apropiado para el esprue colágeno resistente a los esteroides o dependiente de los esteroides.

Curiosamente, la banda de colágeno anormal desapareció en nue-ve pacientes con la adición de prednisona o budesonida a una DSG, lo que resulta consistente con experiencias anteriores de uso de pred-

plio espectro clínico, en esta serie se manifestaba con un síndrome de malabsorción grave con gran frecuencia refractario a la DSG en solitario. Este estudio y la observación histórica de depósito de co-lágeno frecuente en la EC no tratada sugieren que el depósito de colágeno es el resultado de una inflamación común a estos dos tras-tornos. Por último, lo crucial para la reversión de este proceso es el tratamiento exitoso de la inflamación, como en esta serie de esprue colágeno, o el efecto de una DST en la EC no tratada11. En esta serie, se ha revisado el material anatomopatológico de posibles pacientes con un diagnóstico inicial de esprue colágeno basado en los criterios subjetivos de incremento importante en el depósito de colágeno en el contexto del síndrome de esprue refractario. La revisión cuanti-tativa sistemática de la banda de depósito de colágeno utilizando el material original reveló un espesor medio mínimo de 20 µm que se correlacionaba perfectamente con el síndrome clínico grave. Está claro que no existe consenso sobre el espesor mínimo de la banda de depósito de colágeno necesario para diagnosticar esprue coláge-no5,6,9,31. De hecho, el esprue colágeno no tratado podría estar aso-ciado con una banda de colágeno en cierto modo menos engrosada que puede resolverse con una DSG, lo que sugiere que grados me-nores de depósito de colágeno no provocan necesariamente los sínto-mas sustanciales característicos del síndrome de esprue refractario asociado con el esprue colágeno originalmente descrito por Schein4 y Weinstein y colaboradores1.

El excelente estado nutricional premórbido en esta cohorte podría ser un factor que explique parcialmente la buena evolu-ción clínica, aunque el relativamente limitado tiempo de segui-miento (media, 18 meses) requiere consideración.

La etiología del esprue colágeno en pacientes sin evidencia de EC continúa siendo enigmática. La enteropatía autoinmune de aparición en edad adulta (n = 3) y el esprue hipogammaglobu-linémico (n = 1) fueron los diagnósticos finales para su entero-patía en cuatro de los pacientes; por lo tanto, podría sugerirse que diversas enteropatías podrían precipitar la fibrogénesis. El depósito de colágeno subepitelial variable ya se ha documentado anteriormente en el esprue tropical12. La EC puede quedar exclui-da en ausencia de HLA-DQ2/DQ818, pero sigue siendo posible en pacientes con esos genes HLA, incluso en ausencia de carac-terísticas clínicas o de laboratorio de EC7,18,26. La mayoría de los pacientes con EC del estudio que más tarde desarrollarían esprue colágeno tenían anticuerpos específicos de la EC negativos en el momento del diagnóstico de esprue colágeno, lo que sugiere una adherencia estricta a la DSG. La contaminación por gluten po-dría ser el desencadenante del esprue colágeno en pacientes con EC «incumplidores». Se desconocen otros desencadenantes del esprue colágeno, pero podrían ser medioambientales (figura 3).

El uso de ácido acetilsalicílico o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) es otro posible factor medioambiental que puede causar un gran espectro de lesiones en el intestino delgado y el colon (enteropatía por AINE) o empeorar la inflamación y el daño epitelial inducido por otros trastornos intestinales21,32. Un tercio de los pacientes de este estudio tomaban ácido acetilsalicí-lico o AINE; sin embargo, se desconoce el efecto que estos fárma-cos podrían tener en la exacerbación o la progresión del daño in-testinal, aunque es una cuestión que merece ser considerada32. Es más, se observó consumo de uno o más fármacos asociado con colitis microscópica, incluida la infiltración colágena del colon22, en el 47 % de los pacientes con esprue colágeno, en ocasiones con

Figura 3. Posibles mecanismos patogenéticos del esprue colágeno.

Desencadenantes p Enfermedad celíaca p Enteropatía autoinmune p Esprue hipogammaglobulinémica p Esprue tropical p Otros estímulos (?)

Factores medioambientales (?) p Fármacos p Infección p Gluten u otros antígenos alimentarios

Inflamación intestinal Daño epitelial

Huésped susceptible Susceptibilidad genética (?)

Respuesta fibrogénica

Esprue colágeno

Tratamiento p Tratamiento específico (si está

disponible) p Tratamiento antiinflamatorio

Resultados p Inflamación persistente y

fibrosis p Remisión completa p Inversión de la fibrosis con

inflamación persistente p Progresión a linfoma p Muerte

←

←

←←

←

←

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Estimulación de miofibroblastos intestinales ↑ Síntesis del colágeno ↓ Degradación (?)



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nisona oral10,36. Es posible que haya intervenido en ello un artefacto de muestreo, aunque improbable debido al exhaustivo proceso de obtención de biopsias y la respuesta clínica concurrente. Así pues, la fibrosis del intestino podría ser reversible en algunos pacientes con esprue colágeno, a pesar del inicial depósito denso de colágeno.

En esta serie, el esprue colágeno estaba frecuentemente asocia-do con depósito de colágeno en otros órganos del tracto gastroin-testinal (gastritis colágena y colitis colágena) y otros trastornos inmunitarios, lo cual concuerda con informes previos28,37,38. Estos hallazgos sugieren que el depósito de colágeno podría ser una en-fermedad generalizada que afecta a todo el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, es recomendable la investigación activa de trastornos asociados. La presencia de depósito de colágeno en el colon y el duodeno no implicaba un pronóstico peor, posiblemente porque los fármacos inmunosupresores son clínicamente efectivos tanto para esprue refractario como para colitis microscópica25,39,40. Por último, se ha documentado la asociación entre esprue colágeno y linfoma6,27. En ninguno de los 17 pacientes investigados en esta cohorte se demostró mediante PCR la presencia de LIE clonales en el intestino (hallazgo asociado con un alto riesgo de linfogénesis). Sin embargo, se descubrieron poblaciones de células T clonales en cinco de seis pacientes con esprue colágeno de otra serie recien-te31. Por lo tanto, la linfogénesis podría ser un resultado posible en el esprue colágeno, especialmente en pacientes con supervivencia prolongada y clones de células T anormales en el intestino.

Los datos del presente estudio sugieren que el esprue colágeno es heterogéneo y no exclusivamente una complicación de la EC. Una DSG de por vida podría ser innecesaria en ausencia de predisposi-ción genética a la EC, y el tratamiento antiinflamatorio en solitario podría ser suficiente en estos pacientes. Los autoanticuerpos celía-cos negativos, que son dependientes del gluten, no descartan la EC, porque la mayoría de los pacientes relacionados con EC eran serone-gativos en el momento del diagnóstico de esprue colágeno, tal como se observó en la EC refractaria o sus complicaciones26,41,42.

En resumen, se aporta aquí la mayor serie de casos de esprue colágeno hasta la fecha. El tratamiento con una combinación de una DSG y fármacos inmunosupresores (incluida la budesoni-da) fue efectivo para controlar los síntomas en la mayoría de los pacientes, con curación o reversión de la fibrosis en el intestino delgado documentada en una minoría de pacientes. El esprue colágeno se asoció con la EC, depósito de colágeno en otros órga-nos y otras enfermedades inmunitarias.

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Tabla complementaria 1. Hallazgos histológicos en 30 pacientes con esprue colágeno

N.º de pa-ciente

Depósito de colágeno en el duodeno Hallazgos duodenales adicionales

Espesor medio (mínimo-máximo) Distribución

LIE por 100 cé-lulas epiteliales/presencia clonal

Grado de atrofia vellositaria

Denudación epitelial

Inflamación crónica

Inflamación aguda

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56,5 (18-95) 26,5 (18-35) 20,5 (18-23) 28,5 (20-37)

292025 (18-32)24 (18-30)24 (18-30)34 (18-50)24 (18–30)

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mg/

día

de

bude

soni

da

Resp

uest

a cl

ínic

a. A

trofia

vel

lo-

sita

ria p

ersi

sten

te y

dep

ósito

de

col

ágen

o en

la b

iops

ia d

e se

guim

ient

o

14

1259

/F(–

)Sí

No

DQ2

DSG

. 8 m

g/dí

a de

dex

amet

ason

a.

Alim

enta

ción

par

ente

ral t

otal

Sin

resp

uest

a. R

ever

sión

de la

fib

rosis

per

o at

rofia

vello

sitar

ia to

tal

pers

isten

te. M

urió

por

mal

nutri

ción

y sep

sis

6

1367

/F(–

)Sí

Hep

atiti

s au

toin

mun

e, h

ipoe

sple

-ni

smo,

fenó

men

o de

Ray

naud

DQ2

DSG

. 40

mg/

día

de p

redn

ison

a,

lueg

o 9

mg/

día

de b

udes

onid

aRe

spue

sta

clín

ica.

Rev

ersi

ón d

e la

fib

rosi

s pe

ro a

trofia

vel

losi

taria

pa

rcia

l per

sist

ente

24

1464

/F(–

)N

oLu

pus

disc

oide

, sín

drom

e an

ti-fo

sfol

ípid

o, s

obre

crec

imie

nto

bact

eria

no e

n el

inte

stin

o de

lgad

o

ND

DSG

. 40

mg/

día

de p

redn

ison

a.

Alim

enta

ción

par

ente

ral t

otal

Resp

uest

a cl

ínic

a. S

in b

iops

ia d

e se

guim

ient

o12

1559

/F(+

)Sí

No

ND

DSG

. Sup

lem

enta

ción

con

hie

rro i.

v.Re

spue

sta

clín

ica.

Sin

bio

psia

de

segu

imie

nto

10

1677

/F(–

)N

oOs

teop

oros

isN

DD

SG. 9

mg/

día

de b

udes

onid

aRe

spue

sta

clín

ica.

Sin

bio

psia

de

segu

imie

nto

8

1791

/M(–

)N

oPa

ncre

atiti

s cr

ónic

aD

Q2 h

omoc

igot

oD

SG. 9

mg/

día

de b

udes

onid

a.

Enzi

mas

pan

creá

ticas

Segu

imie

nto

inad

ecua

do. S

in

biop

sia

de s

egui

mie

nto

1

1875

/M(+

)Sí

Hip

otiro

idis

mo,

tum

or m

ucin

oso

intra

duct

al d

el p

áncr

eas

de la

ra

ma

late

ral

ND

DSG

. Alim

enta

ción

par

ente

ral t

otal

Sin

resp

uest

a. S

in re

spue

sta

de

segu

imie

nto

26

1979

/F(–

)N

oN

oN

o D

Q2/D

Q8D

SG. 9

mg/

día

de b

udes

onid

aRe

spue

sta

clín

ica.

Rem

isió

n24

2067

/F(–

)N

oM

ioca

rditi

s lin

focí

tica,

iriti

s re

curr

ente

DQ2

y D

Q8D

SG. 4

0 m

g/dí

a de

pre

dnis

ona,

lu

ego

20 m

g/dí

a y

9 m

g/dí

a de

bu

deso

nida

Resp

uest

a cl

ínic

a. S

in b

iops

ia d

e se

guim

ient

o 6

21

80/M

(–)

No

Sobr

ecre

cim

ient

o ba

cter

iano

en

el in

test

ino

delg

ado,

ent

erop

a-tía

aut

oinm

une

de a

paric

ión

en e

dad

adul

ta

No

DQ2

/DQ8

DSG

, lue

go d

ieta

nor

mal

. 40

mg/

día

de p

redn

ison

a, lu

ego

9 m

g/dí

a de

bu

deso

nida

Resp

uest

a cl

ínic

a. S

in b

iops

ia d

e se

guim

ient

o 1

2262

/F(–

)N

oCo

litis

col

ágen

aN

DD

SG. O

ctre

ótid

a. A

limen

taci

ón

pare

nter

al to

tal

Sin

resp

uest

a. S

in b

iops

ia d

e se

guim

ient

o 1

2372

/M(–

)N

oN

oN

DD

SG. 6

0 m

g/dí

a de

pre

dnis

ona,

lu

ego

20 m

g/dí

aRe

spue

sta

clín

ica.

Sin

bio

psia

de

segu

imie

nto

19

24

79/F

(–)

No

Sobr

ecre

cim

ient

o ba

cter

iano

en

el in

test

ino

delg

ado,

ent

erop

a-tía

aut

oinm

une

de a

paric

ión

en e

dad

adul

ta

DQ2

DSG

. 9 m

g/dí

a de

bud

eson

ida

Resp

uest

a cl

ínic

a. R

emis

ión

20

2585

/M(–

)N

oEs

teno

sis

beni

gna

del c

ondu

cto

panc

reát

ico

DQ2

DSG

. 40

mg/

día

de p

redn

ison

a.

Alim

enta

ción

par

ente

ral t

otal

Resp

uest

a cl

ínic

a. S

in b

iops

ia d

e se

guim

ient

o14

2658

/F(–

)Sí

Sobr

ecre

cim

ient

o ba

cter

iano

en

el in

test

ino

delg

ado

DQ2

DSG

. 40

mg/

día

de p

redn

ison

a,

lueg

o 9

mg/

día

de b

udes

onid

aRe

spue

sta

clín

ica.

Rem

isió

n24

27

76/M

(–)

No

No

No

DQ2

/DQ8

DSG

. 9 m

g/dí

a de

bud

eson

ida

Resp

uest

a cl

ínic

a. S

in b

iops

ia d

e se

guim

ient

o 5

28

75/F

(–)

No

Colit

is c

olág

ena,

ent

erop

atía

au

toin

mun

e de

apa

rició

n en

ed

ad a

dulta

, hip

otiro

idis

mo

DQ2

DSG

. 40

mg/

día

de p

redn

ison

a,

lueg

o 9

mg/

día

de b

udes

onid

aRe

spue

sta

clín

ica.

Atro

fia v

ello

-si

taria

per

sist

ente

y d

epós

ito

de c

olág

eno

en la

bio

psia

de

segu

imie

nto

25

29

62/F

(–)

SíCo

litis

linf

ocíti

caD

Q2D

SG. 4

0 m

g/dí

a de

pre

dnis

ona,

50

mg/

día

de a

zatio

prin

aRe

spue

sta

clín

ica.

Sin

bio

psia

de

segu

imie

nto

24

30

75/F

(–)

No

Insu

ficie

ncia

rena

l cró

nica

inex

-pl

icad

a, h

ipot

iroid

ism

oN

AD

SG. 9

mg/

día

de b

udes

onid

aSe

guim

ient

o in

adec

uado

. Sin

bi

opsi

a de

seg

uim

ient

o 1

ACV:

acci

dent

e ce

rebr

ovas

cula

r; D

SG: d

ieta

sin

glu

ten;

EC:

enf

erm

edad

cel

íaca

; F: s

exo

fem

enin

o; M

: sex

o m

ascu

lino;

ND

: no

disp

onib

le.

RubIO-TAPIA & COLS.

55

Tabl

a co

mpl

emen

taria

2. R

esum

en d

e ca

ract

erís

ticas

clín

icas

de

30 p

acie

ntes

con

esp

rue

colá

geno

Nº d

e

paci

ente

Edad

/se

xo

Antic

uerp

os

de

sens

ibili

dad

al g

lute

n

Dia

gnós

tico

prev

io d

e EC

Tras

torn

os a

soci

ados

Gen

otip

o

HLA

-DQ

Trat

amie

nto

Resu

ltado

/seg

uim

ient

o hi

stol

ógic

oSe

guim

ient

o (m

eses

)

157

/F(–

)N

oCo

litis

col

ágen

aN

o D

Q2/D

Q8DS

G, lu

ego

diet

a no

rmal

. 9 m

g/dí

a de

bu

deso

nida

Resp

uest

a cl

ínic

a. S

in b

iops

ia

de s

egui

mie

nto

1

279

/F(–

)Sí

No

DQ2

DSG

. 30

mg/

día

de p

redn

ison

a,

lueg

o 9

mg/

día

de b

udes

onid

aRe

spue

sta

clín

ica.

Sin

bio

psia

de

seg

uim

ient

o 9

387

/F(–

)Sí

Colit

is c

olág

ena,

gas

tritis

linf

ocíti

-ca

, neu

mat

osis

inte

stin

alN

DD

SG. 9

mg/

día

de b

udes

onid

a.

Alim

enta

ción

par

ente

ral t

otal

Resp

uest

a clí

nica

. Rev

ersió

n de

la

fibro

sis p

ero

atro

fia ve

llosit

aria

pe

rsist

ente

tota

l. Mur

ió p

or A

CV is

-qu

émico

y ne

umon

ía p

or a

spira

ción

65

474

/M(–

)N

oCo

litis

linf

ocíti

ca, n

eum

onía

in

ters

ticia

l cró

nica

, cirr

osis

in

expl

icad

a

DQ2

DSG

. 70

mg/

día

de p

redn

ison

a,

lueg

o 9

mg/

día

de b

udes

onid

a.

Alim

enta

ción

par

ente

ral t

otal

Resp

uest

a cl

ínic

a. R

emis

ión

9

585

/F(–

)N

oCo

litis

linf

ocíti

ca, g

astri

tis c

olág

e-na

, sob

recr

ecim

ient

o ba

cter

ia-

no e

n el

inte

stin

o de

lgad

o

DQ2

DSG

. 9 m

g/dí

a de

bud

eson

ida.

Al

imen

taci

ón p

aren

tera

l tot

alRe

spue

sta

clín

ica.

Rem

isió

n16

668

/M(–

)N

oGa

strit

is c

olág

ena,

gas

tritis

linf

ocí-

tica,

sob

recr

ecim

ient

o ba

cter

ia-

no e

n el

inte

stin

o de

lgad

o

DQ2

hom

ocig

oto

DSG

. 9 m

g/dí

a de

bud

eson

ida

Resp

uest

a cl

ínic

a. A

trofia

vel

losi

taria

pe

rsis

tent

e y

depó

sito

de

colá

ge-

no e

n la

bio

psia

de

segu

imie

nto

12

756

/F(–

)Sí

Hip

otiro

idis

mo,

cirr

osis

inex

pli-

cada

DQ2

DSG

. 40

mg/

día

de p

redn

ison

a m

ás

150

mg/

día

de a

zatio

prin

a, lu

ego

9 m

g/dí

a de

bud

eson

ida.

Al

imen

taci

ón p

aren

tera

l tot

al

Resp

uest

a cl

ínic

a. A

trofia

vel

lo-

sita

ria p

ersi

sten

te y

dep

ósito

de

col

ágen

o en

la b

iops

ia d

e se

guim

ient

o

21

855

/F(–

)N

oCo

litis

linf

ocíti

ca, s

obre

crec

imie

n-to

bac

teria

no e

n el

inte

stin

o de

lgad

o

DQ2

DSG

. 9 m

g/dí

a de

bud

eson

ida

Resp

uest

a cl

ínic

a. A

trofia

vel

lo-

sita

ria p

ersi

sten

te y

dep

ósito

de

col

ágen

o en

la b

iops

ia d

e se

guim

ient

o

12

978

/F(+

)Sí

No

DQ2

DSG

. Alim

enta

ción

par

ente

ral t

otal

Sin

resp

uest

a. A

trofia

vel

losi

taria

pe

rsis

tent

e y

depó

sito

de

colá

ge-

no e

n la

bio

psia

de

segu

imie

nto

24

1066

/F(–

)Sí

Colit

is c

olág

ena,

sob

recr

ecim

ien-

to b

acte

riano

en

el in

test

ino

delg

ado

DQ2

y D

Q8D

SG. 9

mg/

día

de b

udes

onid

aRe

spue

sta

clín

ica.

Rev

ersi

ón d

e la

fib

rosi

s pe

ro a

trofia

vel

losi

taria

to

tal p

ersi

sten

te

84

1181

/FSí

(–)

Colit

is c

olág

ena,

inm

unod

efici

en-

cia

varia

ble

com

bina

daN

o D

Q2/D

Q8D

SG, l

uego

die

ta n

orm

al. 2

0 m

g/dí

a de

pre

dnis

ona,

lueg

o 9

mg/

día

de

bude

soni

da

Resp

uest

a cl

ínic

a. A

trofia

vel

lo-

sita

ria p

ersi

sten

te y

dep

ósito

de

col

ágen

o en

la b

iops

ia d

e se

guim

ient

o

14

1259

/F(–

)Sí

No

DQ2

DSG

. 8 m

g/dí

a de

dex

amet

ason

a.

Alim

enta

ción

par

ente

ral t

otal

Sin

resp

uest

a. R

ever

sión

de la

fib

rosis

per

o at

rofia

vello

sitar

ia to

tal

pers

isten

te. M

urió

por

mal

nutri

ción

y sep

sis

6

1367

/F(–

)Sí

Hep

atiti

s au

toin

mun

e, h

ipoe

sple

-ni

smo,

fenó

men

o de

Ray

naud

DQ2

DSG

. 40

mg/

día

de p

redn

ison

a,

lueg

o 9

mg/

día

de b

udes

onid

aRe

spue

sta

clín

ica.

Rev

ersi

ón d

e la

fib

rosi

s pe

ro a

trofia

vel

losi

taria

pa

rcia

l per

sist

ente

24

1464

/F(–

)N

oLu

pus

disc

oide

, sín

drom

e an

ti-fo

sfol

ípid

o, s

obre

crec

imie

nto

bact

eria

no e

n el

inte

stin

o de

lgad

o

ND

DSG

. 40

mg/

día

de p

redn

ison

a.

Alim

enta

ción

par

ente

ral t

otal

Resp

uest

a cl

ínic

a. S

in b

iops

ia d

e se

guim

ient

o12

1559

/F(+

)Sí

No

ND

DSG

. Sup

lem

enta

ción

con

hie

rro i.

v.Re

spue

sta

clín

ica.

Sin

bio

psia

de

segu

imie

nto

10

1677

/F(–

)N

oOs

teop

oros

isN

DD

SG. 9

mg/

día

de b

udes

onid

aRe

spue

sta

clín

ica.

Sin

bio

psia

de

segu

imie

nto

8

1791

/M(–

)N

oPa

ncre

atiti

s cr

ónic

aD

Q2 h

omoc

igot

oD

SG. 9

mg/

día

de b

udes

onid

a.

Enzi

mas

pan

creá

ticas

Segu

imie

nto

inad

ecua

do. S

in

biop

sia

de s

egui

mie

nto

1

1875

/M(+

)Sí

Hip

otiro

idis

mo,

tum

or m

ucin

oso

intra

duct

al d

el p

áncr

eas

de la

ra

ma

late

ral

ND

DSG

. Alim

enta

ción

par

ente

ral t

otal

Sin

resp

uest

a. S

in re

spue

sta

de

segu

imie

nto

26

1979

/F(–

)N

oN

oN

o D

Q2/D

Q8D

SG. 9

mg/

día

de b

udes

onid

aRe

spue

sta

clín

ica.

Rem

isió

n24

2067

/F(–

)N

oM

ioca

rditi

s lin

focí

tica,

iriti

s re

curr

ente

DQ2

y D

Q8D

SG. 4

0 m

g/dí

a de

pre

dnis

ona,

lu

ego

20 m

g/dí

a y

9 m

g/dí

a de

bu

deso

nida

Resp

uest

a cl

ínic

a. S

in b

iops

ia d

e se

guim

ient

o 6

21

80/M

(–)

No

Sobr

ecre

cim

ient

o ba

cter

iano

en

el in

test

ino

delg

ado,

ent

erop

a-tía

aut

oinm

une

de a

paric

ión

en e

dad

adul

ta

No

DQ2

/DQ8

DSG

, lue

go d

ieta

nor

mal

. 40

mg/

día

de p

redn

ison

a, lu

ego

9 m

g/dí

a de

bu

deso

nida

Resp

uest

a cl

ínic

a. S

in b

iops

ia d

e se

guim

ient

o 1

2262

/F(–

)N

oCo

litis

col

ágen

aN

DD

SG. O

ctre

ótid

a. A

limen

taci

ón

pare

nter

al to

tal

Sin

resp

uest

a. S

in b

iops

ia d

e se

guim

ient

o 1

2372

/M(–

)N

oN

oN

DD

SG. 6

0 m

g/dí

a de

pre

dnis

ona,

lu

ego

20 m

g/dí

aRe

spue

sta

clín

ica.

Sin

bio

psia

de

segu

imie

nto

19

24

79/F

(–)

No

Sobr

ecre

cim

ient

o ba

cter

iano

en

el in

test

ino

delg

ado,

ent

erop

a-tía

aut

oinm

une

de a

paric

ión

en e

dad

adul

ta

DQ2

DSG

. 9 m

g/dí

a de

bud

eson

ida

Resp

uest

a cl

ínic

a. R

emis

ión

20

2585

/M(–

)N

oEs

teno

sis

beni

gna

del c

ondu

cto

panc

reát

ico

DQ2

DSG

. 40

mg/

día

de p

redn

ison

a.

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Diagnóstico in vivo y clasificación de las neoplasias colorrectales por endomicroscopia láser confocal guiada por cromoendoscopia

SILVIA SANDULEANUa, ANN DRIESSENb, ENCARNA GOMEZ-GARCIAc, WIM HAMEETEMANa, ADRIAAN DE BRUÏNEb y AD MASCLEEa

aDepartment of Gastroenterology and Hepatology, bDepartment of Pathology, and cDepartment of Clinical Genetics, University Hospital Maastricht, Maastricht, Países Bajos

Antecedentes y objetivos: Las guías de práctica clíni-ca para la vigilancia del cáncer colorrectal se basan en las características clínico-histológicas de los adenomas. En la práctica habitual, lamentablemente, la documentación de estas características carece de precisión y uniformidad, lo que podría obstaculizar la toma de decisiones adecuadas relativas al seguimiento. La endomicroscopia láser confocal (ELC) es una nueva tecnología que permite realizar una mi-croscopia in vivo en tiempo real de la mucosa y aporta una histopatología precisa. Los objetivos de este estudio fue-ron: 1) definir y validar las características diferenciales de los pólipos colorrectales adenomatosos y no adenomatosos por ELC guiada por cromoendoscopia (C-ELC) y 2) estable-cer el valor predictivo de esta técnica para el diagnóstico de la neoplasia colorrectal. Métodos: Diversos pacientes con riesgo de cáncer colorrectal fueron investigados de forma prospectiva mediante ELC. Durante la extubación, se usó fluoresceína al 10 % en combinación con hidrocloruro de acriflavina al 0,05 % para caracterizar la arquitectura global del tejido así como las características citonucleares del epi-telio colorrectal. Se utilizó histología ex vivo como criterio de referencia. Se practicaron pruebas de reproducibilidad. Resultados: En total, se examinaron 116 pólipos colorrec-tales de 72 pacientes. La histología ex vivo reveló 68 adeno-mas, seis carcinomas invasivos, 30 pólipos hiperplásicos y 12 pólipos inflamatorios. La C-ELC de los adenomas re-veló una ausencia de maduración de la superficie epitelial, alargamiento de las criptas, alteración del patrón vascular y pérdida de polaridad celular. En cambio, la C-ELC de pó-lipos no adenomatosos reveló maduración de la superficie epitelial y anormalidades menores en la arquitectura de las criptas y del patrón vascular, además de mantenimiento de la polaridad celular. La puntuación de displasia de los ade-nomas discriminó de forma fiable la displasia de grado alto de la displasia de grado bajo (precisión, 96,7 %). El acuerdo interobservador fue alto (coeficientes K: patólogo, 0,92; en-domicroscopista, 0,88) La histología in vivo predijo datos ex vivo con una sensibilidad del 97,3 %, una especificidad del 92,8 % y una precisión del 95,7 %. Conclusiones: La C-ELC discrimina de forma precisa los pólipos colorrectales ade-nomatosos de los no adenomatosos y permite la evaluación de los grados de displasia durante el transcurso de la en-doscopia. Esta tecnología podría ofrecer un potencial con-siderable para poner a punto los programas de vigilancia, especialmente en grupos de alto riesgo.

El cáncer colorrectal (CCR) es un tema de salud pública im-portante en los países desarrollados1. La detección precoz, la

caracterización precisa y la resección de las lesiones precursoras, los pólipos adenomatosos, son esenciales para la prevención de esta patología maligna2,3. Sin embargo, un gran número de pa-cientes con adenomas también tienen lesiones no adenomatosas, como pólipos hiperplásicos e inflamatorios4. La endoscopia con-vencional tiene una capacidad limitada para discriminar pólipos colorrectales adenomatosos de pólipos no adenomatosos. Por lo tanto, todas las lesiones identificadas se extirpan de forma sis-temática. Este abordaje provoca un incremento sustancial de la carga de trabajo endoscópica, costes adicionales y posiblemente una mayor tasa de complicaciones.

En la actualidad, las decisiones relativas al tratamiento endos-cópico de adenomas y a la vigilancia tras una polipectomía depen-den de las características clínico-histológicas, es decir, del tamaño, la multiplicidad, el grado de displasia y la vellosidad5,6. En la prác-tica habitual, lamentablemente, con frecuencia la documentación de estas características carece de precisión y uniformidad. Así pues, las biopsias tomadas a nivel superficial, el error de muestreo, y la pérdida de pólipos para histopatología son sucesos habituales, lo que dificulta llegar a conclusiones firmes relativas al seguimiento. Es más, existe poca variación interobservador conocida entre pató-logos en lo referente a la valoración de la vellosidad y el grado de displasia7,8. Todos estos factores podrían llevar a un infradiagnós-tico o sobrediagnóstico de neoplasia colorrectal y, por lo tanto, a un tratamiento y prácticas de vigilancia subóptimos.

Diversos estudios que valoran el resultado del cribado de CCR ha demostrado que la colonoscopia con polipectomía no logra evitar la progresión a CCR en el 10-25 % de los casos9,10. Un exten-so estudio poblacional ha demostrado que la colonoscopia po-dría evitar la muerte a causa de CCR del lado izquierdo, pero no del lado derecho11. Por lo tanto, los gastroenterólogos y anato-mopatólogos deberían aunar esfuerzos para perseguir un diag-nóstico y una clasificación de la neoplasia colorrectal precisos.

Recientemente, han surgido nuevas técnicas de imagen realza-da que podrían aliviar estas cuestiones prácticas. Se ha demostrado que la cromoendoscopia con azul de metileno o índigo carmín y las biopsias guiadas mejoran de forma significativa la detección de


Abreviaturas utilizadas en este artículo: CCR: cáncer colorrectal; C-ELC: endomicroscopia láser confocal guiada por cromoendoscopia; DGA: displasia de grado alto; DGb: displasia de grado bajo; ELC: endo-microscopia láser confocal.

ORIGINAL ARTICLES DIAGNóSTICO in vivo Y CLASIfICACIóN DE LAS NEOPLASIAS COLORRECTALES POR ENDOMICROSCOPIA LáSER CONfOCAL GuIADA POR CROMOENDOSCOPIA

57

polietileno (Klean-Prep). Solamente se incluyeron los pacientes con una preparación intestinal adecuada (visualización de más del 90 % de la mucosa colónica). Se documentó la intubación ce-cal. Todas las intervenciones de ELC fueron practicadas por un solo endoscopista experimentado (S. S.), que había realizado el programa de formación para ELC en Mainz y había practicado 25 intervenciones completas antes de comenzar el estudio. El en-doscopista era ciego para los datos histológicos y continuó ciego durante la recopilación de datos hasta el análisis de los mismos.

La figura 1 esquematiza la metodología de estudio. Las endos-copias se practicaron con un colonoscopio Pentax EC3870CIFK (Pentax Medical Co, Montvale, Nueva Jersey, Estados Unidos) y un sistema ELC ISC-1000. En resumen, el principio de esta técni-ca reside en el uso de una sola fibra óptica para administrar una luz de láser de argón puntual sobre la muestra. La luz emergente de este de este punto tras la administración de un fluoróforo exó-geno (p. ej., fluoresceína por vía intravenosa o hidrocloruro de acrifavina por vía tópica) es recaptada por el mismo sistema óp-tico. Se recogieron imágenes confocales a un ritmo de escaneado de 0,8 cuadros por segundo (1.024 × 1.024 píxeles) o 1,6 cuadros por segundo (1.024 × 512 píxeles). El espesor del plano óptico era

las neoplasias intraepiteliales en comparación con la colonoscopia convencional en individuos con alto riesgo de CCR12,13.

La colonoscopia láser confocal combina la endoscopia clásica de luz blanca con una microscopia en tiempo real14,15. Los pacien-tes reciben un agente de contraste, fluoresceína, y un láser guiado endoscópicamente estimula el tejido diana. Las imágenes confo-cales se generan de forma simultánea a las imágenes endoscópi-cas. Esta técnica rastrea una superficie extensa y áreas subsuper-ficiales, lo que permite la generación de imágenes histológicas in vivo en tiempo real. Kiesslich y colaboradores16 demostraron que la endomicroscopia láser confocal guiada por cromoendoscopia (C-ELC) permite una detección y una clasificación precisas de las neoplasias colorrectales. Con este objetivo, se consideran princi-palmente dos elementos histopatológicos, la morfología de las criptas y el patrón vascular, que permiten la diferenciación entre mucosa normal, cambios regenerativos y neoplasia. Sin embargo, hay otros aspectos que deben ser aclarados antes de incorporar esta técnica a la práctica clínica. La diferenciación de la displasia de grado bajo (DGB) y la displasia de grado alto (DGA) podría te-ner importancia en este contexto. El hidrocloruro de acriflavina es un agente de contraste que marca específicamente los núcleos y, por lo tanto, localiza con precisión las alteraciones citonuclea-res durante la endomicroscopia confocal17,18.

Los autores llevaron a cabo un estudio prospectivo para evaluar de forma sistemática las características diferenciales de los pólipos colorrectales adenomatosos y no adenomatosos por C-ELC. Se em-pleó fluoresceína en combinación con acriflavina para caracterizar la arquitectura del tejido global y las características citonucleares del epitelio colorrectal. Se prestó especial atención a la definición de criterios objetivos para clasificar la displasia en las lesiones adeno-matosas durante el examen por endomicroscopia.

Sujetos y métodos

Sujetos

Entre diciembre de 2007 y febrero de 2009, se reclutó para este estudio prospectivo a una serie de pacientes consecuti-vos que acudían a la consulta de atención externa para revisión y vigilancia de personas con riesgo de CCR. Se incluyeron los siguientes subgrupos: 1) pacientes con antecedentes de adeno-mas avanzados o CCR, 2) pacientes con síndrome de Lynch y 3) pacientes con CCR familiar. El último subgrupo estaba forma-do por individuos con una historia de CCR dominante pero sin mutación conocida19. Los criterios de exclusión fueron: edad < 18 años, preparación intestinal subóptima, síndromes de po-liposis conocidos, embarazo, lactancia, alergia previa documen-tada a la fluoresceína sódica administrada por vía intravenosa y coagulopatía que imposibilitara la extracción de muestras de biopsia o polipectomía. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes. El estudio fue aprobado por el comité ético local.

Procedimiento del estudio

La preparación intestinal consistió en tres días con una dieta baja en residuos y 4 l de solución hipertónica de glicol de

Figura 1. Metodología del estudio.

Intubación ileocecal

Extubación con cromoendoscopia selectiva (índigo carmín al 0,4 %)

Endomicroscopia láser confocal Escalonada, valoración de los cuatro cuadrantes de la mucosa normal y lesiones focales

Características arquitectónicas generales

Endomicroscopia láser confocal Escalonada, valoración de los cuatro cuadrantes de la mucosa normal y lesiones focales

Características citonucleares

Diagnóstico por ELC

Muestreo por biopsia dirigida

Correlación de datos de histología y ELC (modo ciego)

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ELC: endomicroscopia láser confocal

20 mg de butilbromuro de hioscina i.v.5 ml de fluoresceína al 10 % i.v.

LavadoHidrocloruro de acriflavina al 0,05 %

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Vol. 3 - Núm. 2 - 2010SANDuLEANu Y COLS.58

cosa normal y de las lesiones focales se caracterizó inicialmente después de la administración intravenosa de fluoresceína sódica al 10 % utilizando la clasificación de Mainz16. Se analizaron mi-nuciosamente las características citonucleares tras la administra-ción tópica de 10-20 ml de hidrocloruro de acriflavina al 0,05 %.

Diseño del estudio y cálculos estadísticos

Este estudio estaba formado por dos partes consecutivas: 1) definición y estandarización de los datos, en los que se descri-bían los criterios diagnósticos, sobre una base exploratoria, y 2) estudio de validación, en el que pacientes consecutivos fueron in-vestigados de forma prospectiva durante un año. Se descubrieron un total de 60 adenomas en 72 pacientes. Según la experiencia de los autores, la prevalencia de adenomas con DGA en pacientes con síndrome de Lynch es de aproximadamente el 20 % (datos no publicados). Tomando como base este supuesto, se calcula que 12 (30 %) adenomas podrían albergar DGA y 48 DGB. La poten-cia para detectar una diferencia en la puntuación de displasia de los adenomas de un mínimo de tres puntos, con una desviación estándar de dos puntos (sobre la base de datos del estudio explo-ratorio) y con un nivel significativo (α) del 5 % empleando una prueba t es de 0,995. Como se ha demostrado previamente24, se espera que la potencia de la prueba U de Mann-Whitney en este caso sea > 0,95.

El acuerdo interobservador fue probado mediante la pro-porción de acuerdo (Pa) y el coeficiente K de Cohen ponderado (wK). La fuerza del acuerdo se consideró: leve, 0,01-0,20; buena, 0,21-0,4; moderada, 0,41-,60; considerable, 0,61-080, y alta (excelente), 0,81-1,0 (SPSS 16,0; SPSS Inc, Chicago, Illinois, Estados Unidos)25. Se emplearon pruebas no paramétricas (U de Mann-Whitney) para va-lorar las diferencias entre variables continuas. Se adoptaron valores p de dos colas < 0,05 para indicar la significación estadística.

Resultados

Clasificación de las neoplasias colorrectales por endomicroscopia láser confocal

Definición y estandarización de los datos. Se exami-naron un total de 2.860 imágenes de ELC de sujetos con mucosa normal acreditada histológicamente (subgrupo I, n = 5), lesiones

de 7 µm, con una resolución lateral de 0,7 µm. El rango del eje z era de 0-250 µm por debajo de la capa superficial, y el campo de visión era de 500 × 500 µm.

Después de la intubación ileocecal, se administró butilescopola-mina (bolo de 20 mg) por vía intravenosa para reducir la peristalsis del colon. En el caso de lesiones sospechosas, se aplicó cromoscopia selectiva con 5-10 ml de índigo carmín al 0,4 % (SERB S.A.S.; Lab Pharm, París, Francia) por medio de un catéter pulverizador. Se gene-raron imágenes de ELC secuenciales tras la administración intrave-nosa de 5 ml de fluoresceína al 10 % (SA Alcon-Couvreur NV, Puurs, Bélgica). Posteriormente, se eliminó el índigo carmín con un lavado con agua de grifo aplicada a través del canal de limpieza del endosco-pio. Después, se aplicó de forma tópica 5-10 ml de hidrocloruro de acriflavina al 0,05 % (Sigma-Aldrich, Chemie BV, Zwijndrecht, Países Bajos) y se dejó que tiñera la mucosa durante un minuto. Los datos experimentales sugieren que este fluorocromo, que presenta propie-dades antisépticas, podría plantear riesgo de mutagenicidad18. Sin embargo, estas observaciones no han sido confirmadas en estudios humanos. Tras la aplicación tópica de acriflavina, se realizó un nue-vo lavado. En este punto, se tomaron biopsias dirigidas de la mucosa de aspecto normal y de las lesiones focales. Por último, las lesiones fueron extirpadas por medio de biopsia fría, asa de polipectomía o resección mucosa endoscópica.

Clasificación endoscópica e histopatológica de las lesiones colorrectales

Después de la cromoendoscopia, se caracterizó la morfolo-gía de las lesiones según la clasificación de París20,21. El tamaño de las lesiones se clasificó como diminuto (< 5 mm), pequeño (6-9 mm) o grande (> 10 mm). Todas las muestras fueron examinadas por un anatomopatólogo gastrointestinal experto (A. D.) que desconocía la información relativa al paciente, los datos endoscópicos y los hallaz-gos de la ELC. Las muestras de tejido se seccionaron en intervalos de 4 µm, se fijaron inmediatamente en solución de formalina neutra-lizada al 10 % y posteriormente se tiñeron con hematoxilina-eosina. La neoplasia intraepitelial se caracterizó según la clasificación de Viena modificada22. Los adenomas avanzados se definieron como adenomas ≥ 10 mm o con DGA o cualquier componente velloso6.

Endomicroscopia confocal: adquisición de imágenes y caracterización de las lesiones

La figura 2 refleja la secuencia de acontecimientos para la adquisición de imágenes confocales durante la endoscopia. Se recogieron imágenes confocales en forma de barrido circular de cuatro cuadrantes de la mucosa colónica normal (a 10 cm de la lesión), así como de lesiones focales. Se dispuso de datos normales (de control) para cada lesión colorrectal. En el caso de pólipos diminutos, pequeños y grandes, se obtuvieron imágenes de al menos 6, 8 y 12 campos endomicroscópicos independientes, res-pectivamente. Las biopsias fueron tomadas 1 mm por debajo del punto de referencia eritematoso de la mucosa inducido por la estabilización del puerto de succión, tal como se describe en otro sitio16. En caso de pólipos adenomatosos, la clasificación de la displasia de basó en un enfoque de «la peor zona»23.

Durante la intervención, el endoscopista clasificó todas las imágenes confocales obtenidas. La arquitectura general de la mu-

Pólipos diminutos Pólipos pequeños Pólipos grandes (< 5 mm) (6-9 mm) (> 10 mm)

Figura 2. Algoritmo de adquisición de imagen confocal durante el estudio.

59

de histopatología (n = 1). Se incluyó a un total de 72 pacientes (40 hombres y 32 mujeres; media de edad, 56 años [rango, 32-71 años]. Veinticuatro (33,3 %) eran pacientes con anteceden-tes de adenomas avanzados o CCR y 20 (27,8 %) pacientes tenían

no adenomatosas (subgrupo II, n = 7) o adenomatosas (subgrupo III, n = 8, de los cuales cuatro con DGB y cuatro con DGA). Se propu-so una clasificación de las lesiones colorrectales adenomatosas y no adenomatosas mediante ELC tal como se resume en la tabla 1. Además, en un intento por aportar criterios objetivos para di-ferenciar la DGB de la DGA por ELC, se calculó la puntuación de displasia de los adenomas añadiendo puntos correspondientes a los siguientes parámetros: 1) maduración de la superficie epi-telial, 2) morfología de las criptas, 3) patrón vascular y 4) atipia citonuclear. Cada parámetro se puntuó de 0-2, según la gravedad de los cambios (tabla 2).

Cálculos de reproducibilidad para la interpretación de las imágenes de endomicroscopia láser confocal. Este con-junto inicial de imágenes ELC también fue examinado por un segundo endomicroscopista (W. H.) y un patólogo (A. D.), que fueron ciegos para los informes y datos endoscópicos de los pa-cientes. El acuerdo interobservador para la clasificación en tres subgrupos entre endoscopista y patólogo fue Pa: 0,94 (intervalo de confianza [IC] del 95 % 0,88-1,00) y wK: 0,92 (IC del 95 % 0,87-1,00), mientras que el acuerdo interobservador entre endoscopistas fue Pa: 0,91 (IC del 95 % 0,84-0,99) y wK: 0,88 (IC del 95 % 0,82-0,98), respectivamente.

Estudio de validación

Con este propósito, se investigó de forma prospectiva una segunda serie de individuos consecutivos.

Características de la población del estudio. Fueron in-vitados a participar en el estudio 78 sujetos. Seis pacientes fueron excluidos como consecuencia de una preparación intestinal su-bóptima (n = 4), colonoscopia incompleta en lo relativo a enfer-medad diverticular grave en el colon sigmoide (n = 1) y ausencia

Tabla 1. Clasificación sistemática de lesiones colorrectales utilizando endomicroscopia láser confocal guiada por cromoendoscopia (C-ELC)

Arquitectura general Características citonucleares

Mucosa normal • Arquitectura regular (uniforme) del epitelio superficial y glandular

• Aspecto de «panal» regular del patrón vascular

• Las células epiteliales están alineadas uniformemente a lo largo de la membrana basal

• Polaridad celular normal del epitelio superficial y glandular, aspecto normal de las células caliciformes productoras de mucina (maduración celular epitelial)

Pólipos no adenomatosos

• Arquitectura ligeramente alterada: criptas agrandadas, ramificadas y alargadas (PH, PI)

• Incremento del número de células en las criptas (pliegues en la mucosa, aspecto «estelar») (PH)

• Alteraciones leves del patrón vascular: aspecto débil (PH) o vasos irregulares ligeramente dilatados (PI)

• Infiltración inflamatoria de la lámina propia, reducción de la relación criptas/estroma (PI)

• Las células epiteliales son morfológicamente normales; conservación de la polaridad celular

• Depleción de células caliciformes

Pólipos adenomatosos

• Arquitectura alterada: leve irregularidad de las criptas (DGB, AS), transformación vellosa eventual, abarrotamiento de simple a complejo (DGA) que provoca un incremento del ratio cripta/estroma hasta morfología totalmente alterada, destrucción de las criptas (CI)

• Alteraciones de leves a moderadas del patrón vascular: vasos dilatados, aspecto irregular (DGB, DGA); neoangiogénesis, con derrame capilar (CI)

• Ausencia de maduración o maduración incompleta de la superficie epitelial (DGB, DGA, CI)

• Atipia citonuclear ligera: localizada a nivel basal, núcleos cilíndricos, pérdida de polaridad con seudoestratificación (DGB, AS) hasta atipia citonuclear grave: núcleos redondea-dos, alargados localizados en sentido más apical, reducción de las células caliciformes (DGA)

• Islas de células malignas (CI)

AS: adenomas serrados; CI: carcinoma invasivo; DGA: displasia de grado alto DGB: displasia de grado bajo; PH: pólipos hiperplásicos; PI: pólipos inflamatorios

Tabla 2. Puntuación de displasia de los adenomas para dife-renciar displasia de grado alto (DGA) de displasia de grado bajo (DGB) durante un examen de endomicroscopia

DGB DGA

Maduración de la superficie epitelial0: normal 1: maduración incompleta2: ausencia de maduración de la superficie epitelial

0-1 0-2

Arquitectura de las criptas0: normal1: criptas agrandadas, ligeramente abarrotadas 2: abarrotamiento, criptas alteradas

0-1 1-2

Patrón vascular0: normal 1: ligero incremento del patrón vascular,

conservación del patrón hexagonal2: vasos incrementados y distorsionados

0-1 0-2

Atipia citonuclear0: núcleos basales regulares1: seudoestratificación de los núcleos regulares

cilíndricos 2: seudoestratificación de los núcleos irregulares,

grandes, redondos localizados en sentido más apical

1 2

Puntuación de displasia de los adenomas 1-4 5-8



mecanismo (8 %), resolución insuficiente (6 %) o una combina-ción de estos factores (8 %).

La clasificación de las lesiones colorrectales se realizó en tiem-po real durante el transcurso de la endomicroscopia confocal, tal como se describe en la tabla 1. Se prestó especial atención a la ar-quitectura general, particularmente la arquitectura de las criptas y el patrón vascular, así como a las características citonucleares, en concreto las alteraciones de polaridad celular, tamaño y morfolo-gía de los núcleos. La figura 3 ilustra ejemplos de mucosa normal, pólipos colorrectales adenomatosos y no adenomatosos por C-ELC, y las correspondientes muestras histopatológicos dirigidas.

Clasificación histopatológica de las lesiones focales. La histopatología mostró 68 lesiones adenomatosas, de las cua-les 44 eran adenomas con DGB, 16 adenomas con DGA y ocho eran adenomas serrados. También había seis carcinomas invasi-vos, cuatro bien diferenciados y dos mal diferenciados. Además, se analizaron 42 pólipos no adenomatosos (30 hiperplásicos y 12 in-flamatorios).

Correspondencia entre histopatología e imágenes de endomicroscopia láser confocal. Podía predecirse neoplasia

síndrome de Lynch, mientras que 28 (38,9 %) eran pacientes con CCR familiar (no Lynch).

La duración media de la intubación ileocecal y el tiempo total de la intervención fue de 15 minutos (rango, 8-35 minutos) y 62 minutos (rango, 30-96 minutos), respectivamente. La in-tervención fue segura y generalmente bien tolerada, sin ningún evento adverso serio. Todos los pacientes experimentaron una leve coloración amarillenta transitoria de la orina provocada por la excreción de la fluoresceína sódica. Un paciente tuvo una leve reacción alérgica, posiblemente a consecuencia de la fluoresceí-na.

Clasificación de las lesiones colorrectales por colo-noscopia cromoscópica selectiva. En total, se examinaron y clasificaron 116 pólipos colorrectales de 72 pacientes (tabla 3).

Caracterización de lesiones por endomicroscopia lá-ser confocal, centrada en la arquitectura general y las carac-terísticas citonucleares. En total, se escanearon 928 campos de endomicroscopia. El 78 % de todas las imágenes de ELC fueron consideradas de buena calidad. La interpretación del resto de las imágenes fue imposible como consecuencia del movimiento del

Tabla 3. Características de la población del estudio

Localización Morfología (clasificación de París)

PacientesN.º

de póliposTamañoa

(mm)Colon

derechoColon

izquierdo Recto 0-Ip 0-Is 0-IIa 0-IIb/c

Antecedentes de adenoma avanzado y/o CCR (n = 24)

46 6 (2-18) 15 21 10 20 20 6 0

Antecedentes familiares de CCR (n = 28)

42 8 (3-32) 26 10 6 10 22 8 2

Síndrome de Lynch (n = 20) 28 8 (4-24) 12 8 8 18 6 4 0a Los valores son medias (rangos).

Figura 3. A) Mucosa colónica normal. A-1) La en-domicroscopia (acriflavina) muestra una arquitectura regular de las criptas. El detalle de las criptas muestra núcleos normales (puntos blancos) dentro de las células epiteliales (flecha). A-2) Las muestras histológicas correspondientes de la mucosa colónica normal (tinción de hematoxilina-eosina, aumento original ×30; detalle de las criptas, aumento original ×50). B) Pólipo hiperplási-co. Las aberturas luminales de las criptas muestran un aspecto estelar (flechas) en la ELC (acriflavina) (B-1) y en la histología convencional (B-2, hematoxilina-eosina, aumento original ×20). C) Adenoma serrado. C-1) La ELC (acriflavina) muestra maduración de la superficie epitelial (flecha), criptas regulares y seudoestratifica-ción de los núcleos (punta de flecha). C-2) Muestras histológicas correspondientes (aumento original ×20). D) Pólipo adenomatoso. Ligera irregularidad de las criptas en un adenoma tubular por endomicroscopia (fluoresceína) (D-1) y por histología convencional (D-2, aumento original ×15). E) Carcinoma invasivo. E-1) La endomicroscopia de un adenocarcinoma mal diferencia-do muestra destrucción de las criptas, vasos distorsio-nados, derrame de fluoresceína en el tejido circundante (neoangiogénesis, flecha) e islas de células (punta de flecha) malignas (oscuras). E-2) Muestras histológicas correspondientes (aumento original ×20)

SANDuLEANu Y COLS.

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intraepitelial o cáncer in vivo utilizando la clasificación propues-ta de lesiones colorrectales (tabla 1) con una sensibilidad del 97,3 % (72/74), una especificidad del 92,8 % (39/42) y una precisión del 95,7 % (111/116). Dos adenomas serrados fueron clasificados erróneamente como pólipos hiperplásicos por C-ELC; ambas le-siones eran diminutas. En cambio, un pólipo hiperplásico y dos (seudo)pólipos inflamatorios fueron clasificados erróneamente como adenomas con DGB por C-ELC. Dos de estas lesiones eran diminutas y una era pequeña.

Caracterización de adenomas avanzados por endo-microscopia láser confocal. En este estudio, se examina-ron 32 lesiones colorrectales avanzadas. De ellas, 12 eran gran-des adenomas tubulares (> 10 mm), 16 eran adenomas con DGA con/sin un componente velloso y cuatro eran adenomas vellosos con DGB. La ELC mostró características vellosas en seis lesiones que fueron diagnosticadas como adenomas tubulares por histopato-logía ex vivo. Además, se encontró DGA por medio de un examen ELC en un adenoma plano (II-a) de gran tamaño, mientras que la histología ex vivo solamente mostró DGB. Esto indica un posible error de muestreo en la biopsia.

Diferenciación entre displasia de grado alto y grado bajo por endomicroscopia láser confocal (puntuación de displasia de los adenomas). Se examinaron imágenes de endo-microscopia de pólipos adenomatosos con DGB (n = 44) y DGA (n = 16) demostrados histológicamente. La puntuación de displa-sia de los adenomas se calculó sumando las puntuaciones para maduración de la superficie epitelial, morfología de las criptas, patrón vascular y atipia citonuclear. La puntuación media era significativamente mayor en adenomas con DGA frente a adeno-mas con DGB (7 [rango, 4-8] frente a 2 [rango, 1-5]; p < 0,0001) (figura 4). La puntuación ≥ 5 discriminó DGA de DGB con una sensibilidad del 93,7 %, una especificidad del 97,7 % y una preci-sión del 96,7 %. La figura 5 muestra ejemplos clínicos.

Figura 4. La puntuación de displasia de los adenomas se calculó añadiendo los puntos correspondientes a los siguientes pará-metros: maduración de la superficie epitelial, morfología de las criptas, patrón vascular y atipia citonuclear. La puntuación media era significativamente superior en los adenomas con displasia de grado alto (DGA) frente a los adenomas con displasia de grado bajo (DGB) (p < 0,0001).

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Histopatología

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(p < 0,0001)

Adenoma DGB Adenoma DGA

Figura 5. Clasificación de displasia en pólipos adenomatosos. A) Adenoma con displasia de grado bajo (DGB). Aspecto endoscópico del adenoma plano (París IIa) en un paciente con cáncer colorrectal (CCR) familiar (A-1). La endomicroscopia láser confocal (ELC) (acriflavina) muestra criptas agrandadas ligeramente irregulares y seudoestratificación de los núcleos en el interior de la cripta (A-2, flecha) y el epitelio superficial (A-3, punta de flecha). La histología convencional de biopsias dirigidas muestra hallazgos similares (A-4, aumento original ×15). B) Adenoma con displasia de grado alto (DGA). Aspecto endoscópico de un adenoma (París IIa+IIc) en un paciente con CCR familiar (B-1). La endomicroscopia (acriflavina) muestra un abarrotamiento complejo de las criptas (B-2, flecha) que alcanza la superficie del epitelio y carece claramente de diferenciación normal (B-3, punta de flecha). Hallazgos similares por histología convencional (B-4, aumento original ×12).



porciona un estudio general de la práctica actual. Durante la endomicroscopia, se llevó a cabo un examen sistemático en un intento por reducir el riesgo de error de muestreo. Además, se practicaron biopsias ópticas de mucosa de aspecto normal como datos de control. Los resultados del estudio refuerzan la necesi-dad de adoptar características y terminología fiables para la clasifica-ción de las neoplasias colorrectales. Sin embargo, dicha clasificación podría ser difícil, ya que las características histopatológicas no son patognómicas y podría no distinguirse claramente entre las entidades clínicas relevantes30. También es verosímil que la pro-gresión de adenomas a CCR sea meramente un proceso continuo en el que coexisten distintos estadios en lugar de un proceso se-cuencial.

Es preciso hacer algunos comentarios con respecto a los as-pectos metodológicos. El uso adicional de acriflavina permitió la caracterización individual de las células y realzó las caracterís-ticas citonucleares de la mucosa. Aunque algunas características nucleares, especialmente el tamaño, la ubicación intracelular, la morfología y la seudoestratificación, podrían caracterizarse de forma más precisa por medio del uso combinado de fluoresceína y acriflavina, fue imposible valorar otros aspectos importantes (p. ej., hipercromasia nuclear, aspecto de los nucléolos). Esta in-formación es particularmente importante para la diferenciación de DGA de DGB y para la diferenciación de pólipos hiperplásicos de adenomas serrados. Estos últimos son los precursores potencia-les del CCR por medio de la recién descrita vía serrada31. A este respecto, deberían explorarse nuevos agentes de contraste para detectar y caracterizar con precisión el tejido displásico32. Los au-tores de este estudio aplicaron un heptapéptido fijado a fluores-ceína para detectar la displasia colónica durante el examen por endomicroscopia.

En resumen, se ha demostrado que la cromoendoscopia en conjunción con la endomicroscopia confocal permite la dife-renciación in vivo de pólipos colorrectales adenomatosos y no adenomatosos durante el transcurso de una colonoscopia. Se propone una clasificación sistemática de las lesiones colorrecta-les por ELC, lo que genera un acuerdo interobservador elevado. La puntuación de displasia de los adenomas representa un paso hacia una clasificación más objetiva de la displasia. Esta tecnolo-gía podría ofrecer un potencial considerable para poner a punto programas de vigilancia, especialmente en grupos de alto riesgo.

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Discusión

Este estudio demostró que la C-ELC permite la diferen-ciación precisa de los pólipos colorrectales adenomatosos y no adenomatosos durante el transcurso de la endoscopia. La C-ELC predijo la histopatología con una sensibilidad del 97,8 %, una es-pecificidad del 92,8 % y una precisión del 95,7 %.

De acuerdo con los principios de histopatología, se prestó es-pecial atención a describir la arquitectura general así como las características citonucleares de la mucosa colorrectal durante el examen ELC. Se propone una clasificación sistemática y repro-ducible de las lesiones colorrectales por medio de la ELC. Las si-guientes características fueron comunes para los pólipos adeno-matosos: abarrotamiento complejo de las glándulas (crypt budding), patrón vascular alterado, ausencia de maduración de la superficie epitelial, depleción de células caliciformes, pérdida de polaridad celular y seudoestratificación de núcleos irregulares. Además, el tejido canceroso mostró destrucción de la arquitectura de las criptas (en forma de estrella, ramificada), alteraciones menores del patrón vascular, maduración de la superficie epitelial, conser-vación del aspecto de las células caliciformes y mantenimiento de la polaridad celular.

Los resultados de este estudio coinciden con los datos publi-cados que indican que la ELC, ya se practique con endoscopia o bien con sonda, permite una caracterización in vivo precisa de las neoplasias colorrectales16,26-28. Este estudio también demostró que la C-ELC es una herramienta reproducible para la clasifica-ción de las neoplasias colorrectales cuando se lleva a cabo en un centro distinto del lugar donde se desarrolló el concepto básico. La clasificación de Mainz proporciona guías de práctica clínica básicas para el reconocimiento de patrones que permitan distin-guir entre mucosa normal, cambios regenerativos y neoplasia. Sin embargo, se necesita un enfoque sistemático centrado en los cambios arquitectónicos y la atipia citonuclear cuando haya que evaluar la presencia y el grado de displasia. Se ha definido la pun-tuación de displasia de los adenomas, que discrimina de forma fiable DGA de DGB durante la ELC.

El cribado y la vigilancia colonoscópicos han aumentado gra-dualmente en todo el mundo. Curiosamente, la protección frente al CCR continúa distando de ser perfecta, entre otros factores, como consecuencia de las limitaciones inherentes de las técnicas endoscópicas. Las políticas de vigilancia suelen basarse en las características clinicopatológicas de los adenomas. La documen-tación frecuente de estas características en la práctica habitual carece de precisión y uniformidad, lo que hace difícil llegar a conclusiones firmes relativas a los intervalos de seguimiento. Las muestras de biopsia no representan la histología de todo el póli-po, lo que provoca la infravaloración de la neoplasia colorrectal avanzada hasta en el 60 % de los casos29.

Por lo tanto, la mejora de la calidad del examen colonoscópi-co en lo relativo a la detección y clasificación de lesiones es obli-gatoria. Los datos de este estudio indican que la C-ELC ofrece un potencial considerable para refinar el diagnóstico de lesiones colorrectales y, por lo tanto, definir subgrupos de pacientes de alto riesgo de CCR.

Los autores consideran que la fuerza de este estudio es que los pacientes fueron incluidos consecutivamente por medio de una consulta multidisciplinar de atención ambulatoria, lo que pro-

SANDuLEANu Y COLS.

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ABSTRACTS

Los algoritmos superan a las pruebas de metabolitos en la predicción de la respuesta de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal a las tiopurinasAkbar K. Waljee, Joel C. Joyce, Sijian Wang, Aditi Saxena, Margaret Hart, Hi Zhu, Peter D. R. Higgins. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:143-50.

Contexto y objetivos: Los niveles de los metabolitos de tiopurinas nucleótido de 6-tioguanina (6-TGN) y 6-metilmercaptopurina sue-len controlarse durante el tratamiento de la enfermedad inflamato-ria intestinal con tiopurinas a pesar del coste elevado de las pruebas y su mala predicción de respuesta clínica (sensibilidad, 62 %; especi-ficidad, 72 %). Se investigó si deberían utilizarse los patrones habi-tuales de los parámetros de laboratorio para identificar respuestas inmunológicas adecuadas a las tiopurinas y si son más precisos que las mediciones de los metabolitos de las tiopurinas para identificar a los pacientes que responden a la terapia. Métodos: Se identificaron 774 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal sometidos a tratamiento con tiopurinas empleando pruebas de laboratorio para metabolitos y estándar a lo largo de un período de 24 horas. Se desa-rrollaron algoritmos de aprendizaje automático usando valores de laboratorio y edad en un conjunto de entrenamiento aleatorio del 70 % de los casos; estos algoritmos fueron testados en el 30 % restan-te de los casos. RESULTADOS: Se desarrolló un algoritmo de bos-que aleatorio basado en datos de edad y de laboratorio; diferenciaba a los «respondedores» clínicos de los «no respondedores» en el con-junto de prueba con un área por debajo de la curva de características operativas del receptor (AUROC) de 0,856. En cambio, los niveles de 6-TGN diferenciaban a los respondedores de los no respondedores con un AUROC de 0,594 (p < 0,001). Los algoritmos desarrollados para identificar la no adherencia de la tiopurina (AUROC, 0,813) y el escape al metabolismo de la tiopurina (AUROC, 0,797) fueron precisos. CONCLUSIONES: Los algoritmos que usan los valores de edad y de laboratorio pueden diferenciar la respuesta clínica, la no adherencia al tratamiento y el escape al metabolismo de la tiopurina entre los pacientes que toman tiopurinas. Este enfoque fue menos costoso y más preciso que las mediciones del metabolito 6-TGN para predecir la respuesta clínica Si se validara, este método propor-cionaría una alternativa rápida y de bajo coste a las mediciones de metabolitos para el control del uso de tiopurinas.

Resultado a largo plazo de pacientes con hemorragia digestiva oscura estudiados mediante endoscopia de doble balónSatoshi Shinozaki, Hironori Yamamoto, Tomonori Yano, Keijiro Sunada, Tomohiko Miyata, Yoshikazu Hayashi, Masayuki Arashiro, Kentaro Sugano. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:151-58.

Contexto y objetivos: Con frecuencia resulta difícil determinar la causa de la hemorragia digestiva oscura (HDO). Se evaluó el

rendimiento diagnóstico y el resultado a largo plazo de pacientes con HDO usando endoscopia de doble balón (EDB). Métodos: En este extenso estudio de cohorte retrospectivo, se practicó EDB a 200 pacientes consecutivos con HDO. Se dispuso de datos de seguimiento de 151 pacientes durante 29,7 meses (rango, 6-78 me-ses) y se valoró el resultado clínico. Resultados: La EDB detectó el origen del sangrado en 155 de 200 pacientes (77,5 %). El origen más frecuente detectado eran úlceras/erosiones en el intestino delgado (64 pacientes). Los pacientes que se sometieron a una EDB un mes después del último episodio de sangrado evidente tenían un mejor rendimiento de hallazgos positivos que aquellos pacientes que no (84 %, 107/128 pacientes frente al 57 %, 24/42; p = 0,002). La tasa global de control de HDO fue del 64 % (97/151 pacien-tes). Los pacientes con lesiones vasculares del intestino delgado presentaban una tasa de control de HDO significativamente más bajo que los pacientes con otras lesiones del intestino delgado (40 %, 12/30 pacientes frente al 74 %, 52/70; p = 0,001). La necesi-dad de transfusiones antes de la EDB (p = 0,012), la existencia de lesiones múltiples (p = 0,010) y la lesiones sospechosas (no defini-das) (p = 0,038) incrementaban significativamente por separado la probabilidad de resangrado evidente en pacientes con lesiones vasculares del intestino delgado. Conclusiones: La EDB es útil para el diagnóstico de pacientes con HDO y debería practicarse lo antes posible después de una HDO evidente. Los pacientes con lesiones vasculares del intestino delgado deberían ser vigilados con especial atención.

Eficacia de la vigilancia con colonoscopia anual en individuos con cáncer colorrectal hereditario no polipósicoChristoph Engel, Nils Rahner, Karsten Schulmann, Elke Holinski-Feder, Timm O. Goecke, Hans K. Schackert, Matthias Kloor, Verena Steinke, Holger Vogelsang, Gabriela Möslein, Heike Görgens, Stefan Dechant, Magnus Von Knebel Doeberitz, Josef Rüschoff, Nicolaus Friedrichs, Reinhard Büttner, Markus Loeffler, Peter Propping, Wolf Schmiegel, en nombre del German HNPCC Consortium. Clin Gas-troenterol Hepatol 2010;8:174-82.

Contexto y objetivos: Los individuos con cáncer colorrectal he-reditario no polipósico (CCHNP; síndrome de Lynch) tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer colorrectal (CCR). Evaluamos la eficacia de las colonoscopias anuales de vigilancia para detectar adenomas y CCR. Métodos: En un estudio de cohorte prospec-tivo multicéntrico, 1.126 individuos se sometieron a 3.474 co-lonoscopias. Se estudió a individuos de tres grupos de familias con CCHNP: las de mutación patogénica de la línea germinal en un gen reparador de errores (grupo MUT), las que no tenían una mutación pero presentaban inestabilidad de microsatélites (grupo MSI) y las que cumplían los criterios de Ámsterdam sin inestabilidad de microsatélites (grupo MSS). Resultados: La conformidad con los intervalos anuales fue buena, con el 81 % de las colonoscopias completadas en un período de 15 meses. Se

ABSTRACTS 65

no reduce el riesgo de CHC entre los pacientes que no res-ponden al tratamiento inicial.

Neoplasia mucinosa del páncreas: un análisis de las características clínicas y epidemiológicas distintivasStefano Crippa, Carlos Fernández-Del Castillo, Roberto Salvia, Dian-ne Finkelstein, Claudio Bassi, Ismael Domínguez, Alona Muzikans-ky, Sarah P. Thayer, Massimo Falconi, Mari Mino-Kenudson, Paola Capelli, Gregory Y. Lauwers, Stefano Partelli, Paolo Pederzoli, An-drew L. Warshaw. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:213-09.

Contexto y objetivos: Las neoplasias mucinosas (NM) del pán-creas incluyen neoplasias quísticas mucinosas (NQM) y neopla-sias mucinosas papilares intraductales (NMPI) del conducto principal, de sus ramas y combinadas. LAs NQM y las NMPI de las ramas secundarias se confunden con frecuencia; no está claro si las NMPI del conducto principal, de las ramas y combinadas constituyen un espectro diferente de la misma enfermedad. Eva-luamos sus características clínicas y epidemiológicas. Métodos: Se identificaron pacientes (n = 557) que se habían sometido a re-sección de NM y se revisaron y clasificaron las piezas resecadas. Resultados: Ciento sesenta y ocho pacientes (30 %) tenían NQM, 159 (28,5 %) tenían NMPI de ramas ductales, 149 (27 %) tenían NMPI combinadas y 81 (14,5 %) tenían NMPI del conducto prin-cipal. Los pacientes con NQM eran significativamente más jóve-nes y casi exclusivamente mujeres; el 44 % de los pacientes con NMPI del conducto principal o combinadas y el 57 % de los que tenían NMPI de ramas ductales eran mujeres. Los NQM eran le-siones aisladas localizadas en el páncreas distal (95 %) y el 11 % eran invasivas. Los NMPI se encontraban con más frecuencia en el páncreas proximal; se encontró cáncer invasivo en el 11, el 42 y el 48 % de las NMPI de ramas ductales, combinadas y del con-ducto principal, respectivamente (p = 0,001). Los pacientes con NQM invasivas y los pacientes con NMPI del conducto principal y combinadas eran mayores que los pacientes con tumores no invasivos. La tasa de supervivencia a cinco años específica de la enfermedad llegaba al 100 % en el caso de pacientes con NM no invasiva. Las tasas para los pacientes con cáncer invasivo eran del 58, el 56, el 51 y el 64 % para NQM invasivas, NMPI de ramas duc-tales, NMPI del conducto principal y NMPI combinadas, respec-tivamente. Conclusiones: Las NM comprende tres neoplasias diferentes: NQM, NMPI de ramas ductales y NMPI del conducto principal, incluyendo el tipo combinado. Estos tumores tienen características clínicas, epidemiológicas y morfológicas especí-ficas que permiten un grado razonable de precisión en diagnós-ticos preoperatorios.

Relación coste-eficacia de las estrategias de técnicas de imagen alternativas para el diagnóstico de enfermedad de Crohn del intestino delgadoBarrett G. Levesque, Lauren E. Cipriano, Steven L. Chang, Keane K. Lee, Douglas K. Owens, Alan M. Garber. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:261-7.

observaron 99 eventos de CCR en 90 pacientes. Se detectaron 17 CCR (17 %) mediante los síntomas (ocho antes de la colonos-copia basal, ocho en intervalos >15 meses a la colonoscopia pre-via, y un cáncer de intervalo). Solo dos de los 43 CCR detectados por la colonoscopia de seguimiento estaban regionalmente avan-zados. Los estadios tumorales eran significativamente más bajos entre los CCR detectados por las colonoscopias de seguimiento en comparación con los CCR detectados por síntomas (p = 0,01). El riesgo acumulativo de CCR a la edad de 60 años era similar en los grupos MUT y MSI (23,0 % combinado; intervalo de confianza [IC] del 95 % 14,8-31,2 %) pero considerablemente más bajo en el grupo MSS (1,8 %; IC del 95 % 0,0-5,1 %), lo que aporta informa-ción sobre la heterogeneidad interindividual de los adenomas y la cinética de la formación del CCR. Conclusiones: La colonos-copia de vigilancia anual está recomendada en individuos con CCHNP. Una vigilancia menos intensa sería apropiada para las familias MSS.

El tratamiento antiviral reduce el riesgo de carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis relacionada con el virus de la hepatitis CAshwani K. Singal, Amanpal Singh, Sathya Jaganmohan, Praveen Guturu, Rajasekhara Mummadi, Yong-Fang Kuo, Gagan K. Sood. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:192-9.

Contexto y objetivos: Los efectos del tratamiento antiviral sobre la prevención del carcinoma hepatocelular (CHC) en pacientes con cirrosis relacionada con el virus de la hepatitis C (VHC) no están claros. Realizamos una revisión sistemáti-ca y un metaanálisis para valorar la reducción del riesgo de CHC en pacientes con cirrosis relacionada con el VHC que habían recibido tratamiento antiviral. Métodos: Se analiza-ron 20 estudios (4.700 pacientes) que comparaban a pacien-tes no tratados con pacientes tratados con interferón (IFN) en solitario o ribavirina. El riesgo relativo (RR) determinó el tamaño del efecto usando un modelo de efectos aleato-rio. Resultados: Los datos combinados mostraron una re-ducción del riesgo de CHC en el grupo de tratamiento (RR, 0,43; intervalo de confianza [IC] del 95 % 0,33-0,56), aun-que los datos eran heterogéneos (χ2 = 59,10). Los análisis de metarregresión demostraron que los estudios con duración del seguimiento superior a cinco años contribuían a la hete-rogeneidad. Los análisis de 14 estudios (n = 3310) que pre-sentaban tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) con tratamiento antiviral demostraron una reducción del riesgo de CHC en pacientes con RVS, en comparación con los no respondedores (RR, 0,35; IC del 95 % 0,26-0,46); los mayores beneficios se observaron en pacientes tratados con regíme-nes basados en ribavirina (RR, 0,25; IC del 95 % 0,14-0,46). El metaanálisis de cuatro estudios que valoraban el papel del IFN de mantenimiento en los no respondedores no demostró reducción alguna en el riesgo de CHC (RR, 0,58; IC del 95 % 0,33-1,03). El test de Egger no detectó sesgo de publicación (p = 0,1). Conclusiones: El riesgo de CHC se reduce entre los pacientes con infección por VHC que logran una RVS con el tratamiento antiviral. La terapia de mantenimiento con IFN


de los datos se realizó independientemente para estudios en los que participaban solamente pacientes con infección por VHC con fibrosis avanzada. Resultados: Se identificaron 26 estudios pertinentes para metaanálisis. Entre los pacientes con fibrosis avanzada con fracaso del tratamiento, las tasas de mortalidad re-lacionada con el hígado (2,73 %/año; intervalo de confianza [IC] del 95 % 1,38-4,080), CHC (3,22 %/año, IC del 95 % 2,02-4,42) y descompensación hepática (2,92 %/año; IC del 95 %, 1,61-4,22) eran importantes. Los pacientes con RVS tienen mucha menos probabilidad que los pacientes que experimentaron fracaso del tratamiento de desarrollar mortalidad relacionada con el hígado (riesgo relativo [RR], 0,23; IC del 95 % 0,10-0,52), CHC (RR, 0,21; IC del 95 % 0,16-0,27) o descompensación hepática (RR, 0,16; IC del 95 % 0,04-0,59). Conclusiones: Los pacientes con VHC con fibrosis avanzada que no experimentan RVS presentan una mor-bilidad y una mortalidad relacionadas con el hígado sustanciales. El logro de RVS se asociada a una morbilidad y una mortalidad relacionadas con el hígado sustancialmente más bajas.

Asociaciones entre factores de susceptibilidad relacionados con la conducta en la porfiria cutánea tardaSajid Jalil, James J. Grady, Chul Lee, Kart E. Anderson. Clin Gastroen-terol Hepatol 2010;8:297-302.

Contexto y objetivos: La porfiria cutánea tarda (PCT) es la más común de las porfirias humanas y es consecuencia de un déficit adquirido de la enzima hepática uroporfirinógeno-descarboxi-lasa (UROD). Se han identificado algunos factores de suscep-tibilidad; examinamos asociaciones entre múltiples factores en una extensa cohorte de pacientes. Métodos: Se generaron tablas con los múltiples factores de susceptibilidad conocidos o sospechosos y características clínicas y demográficas de 143 pacientes (media de edad de 52 años, 66 % hombres, 88 % cau-cásicos) con PCT documentada (aparición media a los 41 ± 8,8 años); se examinaron las asociaciones según las tablas de con-tingencias, árboles de clasificación y regresión (CART) y regre-sión logística. Resultados: Los factores de susceptibilidad más comunes para PCT fueron el consumo de alcohol (87 %), el taba-quismo (81 %), la infección crónica por virus de la hepatitis C (VHC) (69 %) y mutaciones del gen HFE (53 %; 6 % C282Y/C282Y y 8 % C282Y/H63D). De los pacientes que se sometieron a biopsia o ecografía hepática, el 56 % tenían evidencia de esteatosis hepá-tica. De los pacientes con PCT, el 66 % de las mujeres tomaban estrógenos, el 8 % eran diabéticas, el 13 % tenían infección por virus de la inmunodeficiencia humano (VIH) y el 17 % tenían déficit hereditario de UROD (determinado por una baja activi-dad UROD en eritrocitos). Se identificaron tres o más factores de susceptibilidad en el 70 % de los pacientes. La infección por VHC en pacientes con PCT estaba significativamente asociada con otros factores relacionados con la conducta, como el consu-mo de alcohol (odds ratio [OR], 6,3) y el tabaquismo (OR, 11,9). Conclusiones: Los factores de susceptibilidad para PCT eran similares a los determinados en estudios previos; la mayoría de los pacientes tenían tres o más factores de susceptibilidad. Las asociaciones entre PCT e infección por VHC, consumo de al-cohol o tabaquismo podrían deberse a una historia de abuso

Contexto y objetivos: Se desconoce la relación coste-eficacia de los abordajes alternativos para el diagnóstico de enfermedad de Crohn del intestino delgado. Este estudio evalúa si la enterogra-fía por tomografía computarizada (ETC) es una alternativa al tránsito del intestino con una buena relación coste-eficacia y si la cápsula endoscópica es una tercera prueba rentable en pacientes con alta sospecha de persistencia de enfermedad después de dos pruebas negativas previas. Métodos: Se desarrolló un modelo de decisión analítico para comparar los costes y beneficios de por vida de cada estrategia diagnóstica. Se tomaron en consideración pacientes con probabilidad pretest baja (20 %) y alta (75 %) de enfermedad de Crohn del intestino delgado. La eficacia se mi-dió en años de vida ajustados por calidad (AVAC) ganados. Las suposiciones paramétricas se probaron con análisis de sensibili-dad. Resultados: Con una probabilidad pretest de moderada a alta de enfermedad de Crohn del intestino delgado y una mayor probabilidad de enfermedad yeyunal aislada, la evaluación de se-guimiento con ETC tiene un relación coste-eficacia creciente de menos de 54.000 dólares/AVAC ganados en comparación con el tránsito intestinal. La incorporación de una cápsula endoscópica después de una ileocolonoscopia y ETC o tránsito intestinal ne-gativos supone más de 500.000 dólares/AVAC ganados en todos los contextos. Conclusiones: La relación coste-eficacia de las es-trategias depende críticamente de la probabilidad pretest de en-fermedad de Crohn y de si el íleon terminal se examina mediante ileocolonoscopia. La ETC es una alternativa con buena relación coste-eficacia al tránsito intestinal en pacientes con sospecha de moderada a alta de enfermedad de Crohn del intestino delgado. La incorporación de cápsula endoscópica como una tercera prue-ba no es la tercera prueba en relación coste-eficacia, incluso en pacientes con una alta probabilidad pretest de enfermedad.

Una respuesta viral sostenida se asocia con reducción de la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el hígado en pacientes con infección por virus de la hepatitis CAmit G. Singal, Michael L. Volk, Donald Jensen, Adrian M. Di Bisce-glie, Philip S. Schoenfeld. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:280-8.

Contexto y objetivos: No están claras las incidencias de la ci-rrosis descompensada (definida por ascitis, encefalopatía hepá-tica o varices esofágicas sangrantes), el carcinoma hepatocelular (CHC) y la mortalidad relacionada con el hígado entre pacientes infectados por el virus de la hepatitis C (VHC) que consiguen una respuesta viral sostenida (RVS), en comparación con los pa-cientes que fracasan en el tratamiento (fracaso del tratamiento). Llevamos a cabo un metaanálisis para cuantificar las incidencias de estos resultados. Métodos: Este metaanálisis incluyó estudios de cohorte observacionales que siguieron a pacientes con fracaso en el tratamiento de la infección por VHC; se recogieron datos rela-tivos a la incidencia de cirrosis descompensada, CHC o mortali-dad relacionada con el hígado y se estratificaron según el estado de RVS. Dos investigadores extrajeron datos de forma indepen-diente sobre poblaciones de pacientes, métodos de estudio y re-sultados usando formas estandarizadas. El acuerdo entre investi-gadores en la extracción de datos fue superior al 95 %. El análisis

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clínicos a largo plazo, así como facilitar mediciones estandariza-das de la actividad de la enfermedad y comparaciones cruzadas.

La colonoscopia de alta definición tiene una mayos tasa de detección de pólipos colorrectales que la colonoscopia con luz blanca estándarAnna M. Buchner, Muhammad W. Shahid, Michael G. Heckman, Re-becca B. NQMeil, Patrick Cleveland, Kanwar R. Gill, Anthony Scho-re, Marwan Ghabril, Massimo Raimondo, Seth A. Gross, Michael B. Wallace. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:364-70.

Contexto y objetivos: Las tasas de detección de adenomas po-drían mejorar con el uso de la colonoscopia de alta definición, que puede detectar cambios imperceptibles en la mucosa. In-vestigamos si el uso de colonoscopia de alta definición con luz blanca obtenía una mayor tasa de detección de adenomas que la colonoscopia con luz blanca estándar en un contexto de práctica clínica. Métodos: Este estudio retrospectivo incluyó a 2.430 pa-cientes que se habían sometido a colonoscopias entre septiembre de 2006 y diciembre de 2007; 1.226 se sometieron a colonoscopia estándar con luz blanca y 1.204 a colonoscopia de alta definición con luz blanca. Se analizaron los datos consecutivos de cribados, vigilancia y colonoscopias de diagnóstico, comparando la detec-ción de adenomas y pólipos generales entre las intervenciones. Las posibles variables de confusión se controlaron empleando análisis de regresión logística multivariante. Resultados: La tasa de detección de adenomas era más alta entre los pacientes que se habían sometido a colonoscopia de alta definición con luz blan-ca en comparación con las colonoscopias con luz blanca estándar (28,8 frente a 24,3 %; p = 0,012), al igual que la tasa de detección de pólipos (42,2 frente a 37,8 %; p = 0,026). Estos datos se man-tuvieron después de realizar ajustes para las posibles variables de confusión (p = 0,018 y 0,022, respectivamente). CONCLUSIO-NES: En un contexto de práctica clínica general, la colonoscopia de alta definición con luz blanca obtuvo una mayor tasa de detec-ción de adenomas que la colonoscopia con luz blanca estándar. El uso de colonoscopia de alta definición con luz blanca podría reducir el número de adenomas no descubiertos y el consecuente riesgo de cáncer colorrectal.

de múltiples sustancias; otros factores se distribuyen de forma más aleatoria entre los pacientes.

Correlación entre la actividad de la enfermedad de Crohn y el índice de Harvey-Bradshaw en la valoración de la gravedad de la enfermedadSeverino Vermeire, Stefan Schreiber, William J. Sandborn, Cécile Du-bois, Paul Rutgeerts. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:357-63.

Contexto y objetivos: Los ensayos clínicos sobre enfermedad de Crohn normalmente utilizan el Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) para valorar la actividad de la enfermedad; estos cálculos son complejos, exigen mucho tiempo y son impracticables. In-vestigamos si una herramienta más sencilla, el índice de Harvey-Bradshaw, sería igualmente efectiva para valorar la gravedad de la enfermedad. Métodos: Se recogieron puntuaciones del CDAI el índice de Harvey-Bradshaw de dos grandes estudios multicén-tricos sobre enfermedad de Crohn. Los estudios PEGylated anti-body fragment evaluation in Crohn’s disease: safety and efficacy (PRECiSE) 1 y 2 valoraron la eficacia y la tolerabilidad de cer-tolizumab pegol (fragmento Fab’ humanizado y pegilado de un anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral alfa). Se analizaron datos de los estudios PRECiSE 1 y 2 para determinar si los re-sultados del CDAI estaban correlacionados con los resultados de los criterios del índice de Harvey-Bradshaw para definir respues-ta y remisión. Resultados: El análisis de casi 1.000 datos mos-tró una correlación positiva entre puntuaciones. La correlación entre los índices para datos combinados del estudio PRECiSE 1 y el estudio PRECiSE 2 fue de 0,800 (coeficiente de correlación de Spearman). Las correlaciones entre índices para PRECiSE 1 o PRECiSE 2 fueron de 20,698 y 0,716, respectivamente (varianza de producto de Kronecker). Un cambio de tres puntos en la pun-tuación del índice de Harvey-Bradshaw correspondía a un cambio de 100 puntos en el CDAI (respuesta clínica); las puntuaciones ≤ 4 puntos correspondían a una puntuación en el CDAI ≤ 150 pun-tos (remisión clínica). Conclusiones: Los resultados del CDAI están correlacionados con los del índice de Harvey-Bradshaw; el uso del índice de Harvey-Bradshaw podría permitir simplificar la valoración de la actividad de la enfermedad de Crohn en ensayos

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