ECMs

Errores congénitos del metabolismo

Oligofrenia fenilpirúvica. Fenilalanina (PKU)

En 1934 Fölling realiza la descripción de una enfermedad que cursaba con un grave daño cerebral en la que estaba implicada una sustancia originaria de las proteínas denominada fenilalanina. La " imbecillitas phenylpyruvica" u oligofrenia fenilpirúvica, también conocida como enfermedad de Fölling.

Ocasiona retraso mental y físico

Es autosómica recesiva

Consiste en la falta de conversión de la fenilalanina a tirosinapor deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa.

El defecto fundamental es la ausencia de la fenilalanina hidroxilasa que contiene dos fracciones proteicas distintas: una fracción lábil, existente sólo en el hígado, y otra estable, extensamente distribuida en los tejidos animales.

En la fenilcetonuria, la anormalidad radica en el factor lábil, que es la parte de la enzima que cataliza la hidroxilación, de manera que la fenilalanina no puede ser convertida a tirosina.

Cuando la hidroxilasa es deficiente, se usan vías alternativas para metabolizar la fenilalanina. Una vía la convierte en ácido fenilpirúvico, que es reducido a ácido fenilacético. Otra puede convertirla en ácido alfa-hidroxifenilacético.

En la fenilcetonuria, la fenilalanina y estos productos metatólicos se acumulan en los líquidos del organismo. Son compuestos normales, aunque en cantidades anormales.

Otra forma menos frecuente de PKU (1-3%), es debida a la deficiencia de tetrahidrobiopterina (THB), que es un cofactornatural de la Phe-hidroxilasa. El defecto puede hallarse en la vía de síntesis o de reciclado del mencionado cofactor. En estos casos, el tratamiento debe efectuarse suplementando el cofactor activo, L-DOPA y 5-OH triptofano.

Existen formas menos severas de la enzima Phe-hidroxilasa, que cursan con niveles moderadamente aumentados de Phe en sangre (Hiperfenilalaninimias (HPA)).

La necesidad de implementación del tratamiento depende de la tolerancia a la sobrecarga oral de Phe y de los niveles alcanzados por el aminoácido en sangre.

Enfermedad de Orina de Jarabe De Arce:

También se conoce como Leucinosis.

Es un ECM de los aminoácidos de cadena ramificada producida por una deficiencia en la decarboxilaciónoxidativa de los cetoácidos correspondientes a estos aminoácidos.

El patrón de herencia con que se transmite es autosómico recesivo.

La de mayor severidad en su cuadro clínico se caracteriza por encefalopatía de comienzoneonatal, con rechazo de la alimentación y somnolencia alrededor de los 10 días de vida que progresa rápidamente al coma sin causa aparente.

Posteriormente, se instala un cuadro neurológicode severidad progresiva que conduce a la muertecuando no se inicia un tratamiento adecuado.

Simultáneamente con el cuadro antes descrito, el bebé presenta un olor característico en piel y orina que se asemeja a azúcar quemado o jarabe de arce.

Desde el punto de vista bioquímico se caracteriza por un defecto en la enzimadeshidrogenasa de los cetoácidos de cadenaramificada (actividad 0-2 %), con incremento de Val, Leu e Ile en sangre y orina.

Enfermedad de Gaucher

Alteración del balance enzimático de formación y degradación de cerebrósidos (componentes de la membrana celular de los glóbulos rojos y blancos de la sangre) por deficiencia de un tipo de β-glucosidasa.Provoca la acumulación en los órganos afectados.

Ocasiona retraso físico y mental con síntomas neurológicos que varían de moderados a severos. Pueden aparecer en cualquier momento, desde la infancia a la vejez.

En los individuos afectados, sin embargo, la causa genética esta presente desde el momento de la concepción.

Enfermedad de Niemann-Pick

Alteración y deficiencia de esfingomielinasa.Acumulación intracelular de lípidos con depósitos en los ganglios del sistema nervioso

Retardo físico y mental

Entre los síntomas:mala pronunciación, habla irregular (disartria), dificultades de aprendizaje y declive intelectual progresivo (demencia)

Alteración de la absorción intestinal de cobre, que provoca retraso del crecimiento, pili torti, degeneración cerebral progresiva, retraso mental, hipertonía, irritabilidad, convulsiones, hemorragia intracraneana, hipotermia y dificultades de alimentación.

Herencia recesiva ligada al cromosoma X

SINDROME DE MENKENS

SINDROME DE SANFILIPPOSe transmite como un rasgo autosómico recesivo y es posible que sea la más común de las enfermedades de acumulación de mucopolisacáridos.

Los síntomas son progresivos, presentando rasgos faciales toscos, retardo en el desarrollo mental que progresa hasta convertirse en daño mental severo, articulaciones rígidas, problemas de la marcha, pérdida de habilidades como el habla y el aprendizaje, infecciones respiratorias frecuentes, epilepsia y muerte temprana.

Tiene un inicio relativamente tardío, tras el primer año de vida. Las expectativas son de 20 años o más.

Los niños con el síndrome de Sanfilippo que parecen normales al nacer, carecen de una enzima esencial (heparan-N-sulfatasa).

Hay cuatro variedades (A, B, C y D) que afectan a formas enzimáticas diferentes. La de tipo D está regulada por un gen del cromsoma 12q14.

Estas deficiencias conducen a la acumulación de las sustancias tóxicas en el cerebro, que tienen un efecto devastador en el desarrollo neurológico del niño con un deterioro gradual.

El síndrome de Sanfilippo es debido a una acumulación de mucopolisacáridos -(sustancias que normalmente se encuentran fuera de las células) y se caracteriza por la ausencia de varias enzimas, que ayudan a deshacerse de dichos mucopolisacáridos.

A esta sustancia acumulada se le llama heparansulfato, que es excretada en la orina en grandes cantidades.

Es de carácter hereditario.

SINDROME DE SANFILIPPO

El síndrome de Sanfilippo es un desorden degenerativo del sistema nervioso central que pertenece a un grupo de enfermedad genéticas conocidas como desorden lisosomal de almacenaje.

Este síndrome entra dentro del grupo de enfermedades de Mucopolisacaridosis, las cuales son:

MPS I: Hurler,Hurler Scheie, ScheieMPS II: HunterMPS III: SanfilippoMPS IV: MorquioMPS VI: Maroteaux-LamyMPS VII: SlyMPS IX: deficiencia de Halurodinasa

EL SINDROME DE LESCH-NYAN

Es producido por el metabolismo defectuoso de las purinas que essecundario a la ausencia de una enzima específica, la hipoxantina-guanidina fosforiboxil transferasa (HGPRT).

Presentan descontrol motor con automutilación en la lengua, labios y mejillas durante los inicios de la niñez. Los síntomas surgen hacia hacia el segundo año y a medida que el crecimiento neurológico y físico se va deteriorando, aparecen síntomas piramidales (espásticidade hiperreflexia).

Es una herencia recesiva ligada al sexo.

La terapia genética puede estar al alcance de la técnica muy pronto, ya que el gen ha sido clonado y se ha expresado parcialmente una vez injertado en las células de médula ósea de ratones. Se espera que el desarrollo de la técnica produzca suficiente enzima como para que cruce la barrera hematoencefálica de los pacientes de modo que consigan niveles terapéuticos en el sistema nervioso central.

HIPOTIROIDISMO. Cretinismo familiar con bocio

Ocasiona bocio, retraso físico y mental

Consiste en defectos en la oxidación de yoduros y formación de yodotirosinas y yodotironinas

Es una situación en la que se produce una cantidad insuficiente de hormonas tiroideas circulantes, generalmente debido a una glándula tiroides que funciona por debajo de lo normal. El hipotiroidismo es la enfermedad más frecuente del tiroides, afectando a 3-5 % de toda la población.

La glándula tiroides utiliza yodo para fabricar las hormonas tiroideas: tiroxina (T4 ) y la triyodotironina (T3 ). La T4 tiene 4 moleculas de yodo, mientras que T3 tiene 3. El yodo necesario para fabricarlas se encuentra en pescados y mariscos, en el pan y en la sal yodada de mesa.

CAUSAS DEL HPOTIROIDISMO•Falta de yodo.

En áreas del mundo donde existe deficiencia de yodo en la dieta, tales como el Congo, India, Ecuador o Chile, o en zonas montañosas remotas como los Andes y los Himalayas, puede ocurrir hipotiroidismo severo en 5-15 % de la población. Por este motivo suele añadirse yodo a la sal de mesa.

•Tiroiditis.En los países desarrollados, la causa más frecuente de hipotiroidismo es una inflamación autoinmune de la glándula tiroides, que se llama tiroiditis linfocíticacrónica o tiroiditis de Hashimoto. Existen otras tiroiditis, que pueden ocurrir después de un embarazo o de una enfermedad vírica, y que pueden llevar a estados transitorios de hipotiroidismo.

Hipotiroidismo Congénito Primario (HCP)

El HCP es un desorden de la función tiroidea caracterizado por una producción reducida de hormonas tiroideas. Dicha deficiencia en el período neonatal, es responsable de un importante retraso en el crecimiento y en el desarrollo mental.

Esta enfermedad manifiesta algunos síntomas y signos inespecíficos que pueden orientar al diagnóstico clínico precoz, como ictericia prolongada, caída tardía del cordón, fontanela posterior mayor de 1cm, retraso en la eliminación del meconio, hernia umbilical, abdomen distendido, cabello grueso, piel fría, hipotermia, edad ósea retrasada y dificultad en la alimentación.

Sólo el 5% de los casos de HCP son diagnosticados sobre la base demanifestaciones clínicas, las cuales en general son moderadas y de progresión lenta.

Existe un 3-4% restante que corresponde a hipotiroidismo secundario o terciario, donde la afectación se localiza a nivel de hipófisis o hipotálamo. La frecuencia con que se manifiesta el HCP es de 1:3.000 recién nacidos. El tratamiento requiere la administración de sustitutos de hormona tiroidea (levotiroxina) antes de los 21 días de vida, con lo cual se evita el daño neurológico.

Para la detección neonatal puede investigarse TSH (tirotrofina) y T4. En algunos programas se mide solamente TSH o T4, en cambio en otros se determinan ambos parámetros. El diagnóstico definitivo se realiza midiendo el TSH, T3, T4 y T4 libre en suero del paciente, evaluando la edad ósea radiológicamente y determinando las características del tiroides por centellografía.

Resulta de fundamental importancia la detección temprana en aquellas enfermedades que carecen de síntomas específicos, pero que producen daño severo e irreversible.

En países desarrollados, el screening neonatal forma parte esencial de los Programas de Prevención de la salud.

El éxito de un programa de screening es función de la disponibilidad de métodos bioquímicos adecuados y de la correcta información y concienciación de la población en general, y en particular de padres y los profesionales de la salud.

DETECCION PRECOZ

Requisitos para que un ECM sea sometido a un Programa de Detección Neonatal

1 Causar daños graves e irreversibles.

2 Carecer de signos clínicos en el período neonatal.

3 Poseer un tratamiento efectivo ante la instalación precoz.

4Poseer una incidencia suficientemente alta para justificar su investigación.

5Existir un conocimiento adecuado del curso clínico de la enfermedad.

6Contar con métodos de diagnóstico y confirmación sensibles, específicos, sencillos y de bajo costo.

7Contar con un sistema adecuado de recolección, transporte y almacenamiento de muestras.

Hasta la fecha, se han descrito más de 4.000 ECM, de los cuales aproximadamente 70 conducen a un daño cerebral leve o severo, disponiendo 50 de ellos de tratamiento efectivo. Estos últimos resultan clínicamente importantes, si su incidencia también lo es.