2009年1月31日

認知症治療の最前線

大阪大学大学院薬学研究科 複合薬物動態学分野

田熊 一敞

平成20年度 大阪大学薬学部卒後研修会

加齢は全ての人々において「認知症」のリスクである

年齢 (歳)

出現

率 (%

) 中程度および高度の認知症の年齢階層別出現率

1. 認知症とは…

「認知症」とは？

参考・イラスト：認知症を知るwww-.e-65.net (http://www.e-65.net/)

定義：脳や身体の疾患を原因として，記憶・判断力などの障害がおこり，普通の社会生活がおくれなくなった状態

認知症と間違われやすい主な状態 　せん妄 ＜症状の日内変動が大きい＞ 　うつ状態 ＜気分や感情の障害を自覚している＞ 　薬物による症状 ＜服薬を中止すれば改善＞ 　老化によるもの忘れ ＜日常生活に支障はない＞

認知症と良性老人性健忘

中野今治，水澤英洋 編，よくわかるアルツハイマー病 ‒実際にかかわる人のために‒，永井書店 (2004)

認知症 良性老人性健忘

進行の有無

記憶障害の内容

失念の自覚

見当識障害

判断力

幻覚，妄想，徘徊

日常生活

あり

記銘，記憶の獲得障害

体験全体を忘れる

後で思い出せない

自覚なし

伴うことあり

障害される

随伴することあり

障害をきたす

なし

とっさに思い出せない

体験の一部を忘れる

後で思い出すことあり

自覚あり

補足したり謝罪する

伴わない

保たれる

伴わない

支障がない

認知症の症状について

参考：中野今治，水澤英洋 編，よくわかるアルツハイマー病 ‒実際にかかわる人のために‒，永井書店 (2004)

中核症状 <必ず見られる症状> 　記憶障害 　失行 　失語 　失認 　実行機能障害

周辺症状 (随伴症状) <必ず見られるとは限らない症状> 　妄想 　幻覚 　抑うつ 　不安・焦燥 　睡眠覚醒・リズム障害 　徘徊 　暴言・暴力・攻撃性 　食行動異常 　介護抵抗

認知症の原因疾患

　認知症の　約80％がアルツハイマー病と関連 　　　　　　約15％が脳血管障害と関連

8% 5%

5% 7% 10%

65%

アルツハイマー病

脳血管障害 + アルツハイマー病

びまん性レビー小体病

アルツハイマー病 + びまん性レビー小体病

その他

脳血管障害

(前頭側頭葉変性症，脳腫瘍， 脳炎，慢性硬膜下血腫 etc.)

認知症の経過

アルツハイマー型認知症の経過 アルツハイマー型認知症の大きな特徴は，緩やかに発症し，徐々に進行していくことです．記憶の低下にともなって，日常生活にも支障をきたすようになります．

脳血管性認知症の経過 脳血管性認知症は，脳卒中発作によって認知症の症状が段階的に悪くなることがあります．また，障害された部位によって症状は異なり、めまい、しびれ、言語障害、知的能力の低下なども見られます．

参考・イラスト：認知症を知るwww-.e-65.net (http://www.e-65.net/)

2. 脳血管障害による認知症とその治療

死亡原因の順位 (2007年)

2007年度の死亡者数：1,108,280人

順位 死亡原因 死亡者数 (人) 比率 (%)

１ 悪性新生物 336,290 30.3

２ 心疾患 175,396 15.8

３ 脳血管疾患 126,940 11.5

４ 肺炎 110,080 9.9

５ 不慮の事故 37,847 3.4

６ 自　殺 30,777 2.8

（厚生労働省:『平成19年 人口動態統計』より） Figure from: http://www.nia.nih.gov/NR/rdonlyres/

14DED14F-34DE-42F7-BBB1-4C1230FA6219/11019/03_vascular.jpg

脳血管障害(脳血管疾患)とは？

定義：血管性の脳病変が発生した状態または血管性の脳症状が 　　　出現した状態．

米国国立神経障害・脳卒中研究所による分類 [1990 (抜粋)]

A. 無症候性 B. 局所性脳機能障害 　1. 一過性脳虚血発作 (TIA) 　2. 脳卒中 　　a) 脳出血 　　b) くも膜下出血 　　c) 動静脈奇形からの出血 　　d) 脳梗塞 C. 血管性痴呆 D. 高血圧性脳症

※ 脳梗塞の分類 i) 発症機序による分類 　(1) 血栓症 　(2) 塞栓症 　(3) 血行力学性 ii) 臨床病型分類　(1) アテローム血栓性 　(2) 心原性塞栓症 　(3) ラクナ 　(4) その他

脳卒中と脳血管性認知症

・脳卒中とは，脳血管障害によって脳組織が傷害されることに起因して発現する症状で，突然，手足がしびれたり動かなくなったり，言葉が話せなくなったり，あるいは意識がなったりという発作的な症状を示す．

・その原因は，脳の血管が詰まって血液が流れなくなったこと(脳梗塞)，脳の血管が裂けて出血したこと(脳内出血)の，二つに大別される．

・脳卒中による脳組織の障害に起因して発症した認知症を脳血管性認知症とよぶ．その多く(70～80%)は多発性脳梗塞を原因とし，段階状に悪化することが多い．また，病変部位によって症状は異なり，まだら状の能力低下が見られることが特徴である．

死亡原因の順位 (2007年)

1951年：脳内出血が76.8％。 　　　　　医療の進歩により，発症率・死亡率とも減少。

最近：脳梗塞になる人が増加。 　　　　　食生活の欧米化にともない，動脈硬化が増えたことが原因．

2007年度の死亡者数：1,108,280人

順位 死亡原因 死亡者数 (人) 比率 (%)

１ 悪性新生物 336,290 30.3

２ 心疾患 175,396 15.8

３ 脳血管疾患 126,940 11.5

４ 肺炎 110,080 9.9

５ 不慮の事故 37,847 3.4

６ 自　殺 30,777 2.8

脳血管疾患の死亡者数 脳血管疾患の死亡者数：126,940人

順位 死亡原因 死亡者数 (人) 比率 (%)

１ 脳梗塞 76,193 60.0

２ 脳内出血 33,110 26.1

３ くも膜下出血 14,227 11.2

（厚生労働省:『平成19年 人口動態統計』より）

脳血管障害の種類と症状 1

(1) 出血性脳血管障害

脳内出血 その部位や大きさに応じて 様々な症状が突発して起こる．

くも膜下出血 突然の激烈な頭痛で発症し，嘔吐，意識障害などを起こす．約1/3の人は即座に命を落とし，元気に退院できる人は約1/3に限られると言われる．

: http://www.geocities.co.jp/HeartLand-Namiki/7234/apo.htm

脳血管障害の種類と症状 2

(2) 虚血性脳血管障害

脳梗塞：脳の動脈が詰まってその先に血液が流れなくなり，酸素と 　　ブドウ糖の供給が断たれた神経細胞が損傷したり，死滅したり 　　して生じる脳組織の傷害．動脈硬化が原因でおこることが多い．

一過性脳虚血発作：脳の血流が一時的に途絶えること(虚血)により 　　手足のしびれなどの麻痺が現れ，24時間以内にその症状が消 　　えて完全に戻る病状．

・多くの発作は数分間で消失するか，長くても1時間以内に回復するため，そのまま放置する人が多い．しかしこの発作は，その後に大きな発作(脳梗塞)をおこす前兆であると考えられており，この発作を経験した人のうち，20～40%が大発作を起こすと報告されている．

虚血性脳血管障害の発症メカニズム

動脈硬化性血管狭窄と脳血栓 　脳血管が狭くなり血栓ができる．

(心原性)脳塞栓 　心臓などから血栓塊が飛んでくる．　 　重症になることが多い．

: http://www.geocities.co.jp/HeartLand-Namiki/7234/apo.htm

脳血管障害の治療 1

1) 急性期治療 　◦治療目標：救命と病巣の拡大阻止が第一目標． 　◦直接死因：脳ヘルニアなどの一次的障害と肺炎や消化管出血などの 　　　　　　　合併症による 　◦救急処置：確定診断前に気道，呼吸，循環の確保 　◦脳浮腫の治療：出血・梗塞を問わず急性期の最重要課題．抗脳浮腫 　　　　　　　薬として，浸透圧利尿薬である10%グリセロール溶液 　　　　　　　を点滴投与する．副腎皮質ステロイド薬は勧められない． 　◦血圧管理：原則として自然経過にまかせる． 　◦外科的治療：くも膜下出血では急性期に手術．脳幹を圧迫するよう 　　　　　　　な小脳梗塞に対しては減圧開頭術を行う． 　◦合併症対策：嚥下性肺炎，尿路感染症，消化管出血，静脈血栓症な 　　　　　　　どに注意する． 　◦輸液：急性期はほとんど常に脱水症状にあり輸液が必要． 　◦リハビリテーション：発症直後より開始すべき．

脳血管障害の治療 2

1) 急性期治療 　◦血栓溶解療法：[日本] 脳血栓症に対して少量のウロキナーゼ投与 　　　　　　　が認められているが，効果は不定．[米国] 組織プラス 　　　　　　　ミノーゲン活性化因子(tPA)の超急性期脳梗塞に対する 　　　　　　　適応が認められているが，日本では未承認である． 　◦抗血小板・抗トロンビン療法：トロンボキサン合成酵素阻害薬であ 　　　　　　　るオザクレルナトリウムや抗トロンビン薬のアルガトロ 　　　　　　　バンを脳梗塞急性期に用いることあり． 　◦抗けいれん薬：発症早期にけいれんした症例に対して再発防止．

　◦くも膜下出血の内科的治療：鎮静，安静，血圧のコントロール，便 　　　　　　　秘の予防，Ca拮抗薬投与が行われる． 　◦くも膜下出血の外科的治療：動脈瘤のclippingやwrappingが行わ 　　　　　　　れる．最近では，発症後48時間以内の超急性期の手術 　　　　　　　が主流である．AVMは急性期の再出血は少ないので待 　　　　　　　機的手術が多い．

脳血管障害の治療 3

2) 慢性期治療 　◦治療目標：リハビリテーションによる日常生活能力の回復と，危険 　　　　　　　因子の管理による再発防止． 　◦リハビリテーション：個々の機能障害に対してではなく，個体全体 　　　　　　　としての生活能力の向上や日常生活の自律を目標に実施． 　◦血圧管理：高血圧は脳血管障害のもっとも重要な危険因子であり， 　　　　　　　血圧の管理は再発防止に最も有効とされている．しかし， 　　　　　　　脳循環の自動調節能の異常や主幹動脈の狭窄や閉塞など 　　　　　　　を生じている場合は，過度の降圧により脳循環不全や血 　　　　　　　行力学的な梗塞を生じる危険性が有る．したがって，血 　　　　　　　圧管理は一律的ではなく，各症例の状態に合わせて緩徐 　　　　　　　に行う必要がある． 　　　　　　　降圧薬としては，脳血管拡張作用や抗虚血作用をもつと 　　　　　　　されるCa拮抗薬が好んで用いられる．α遮断薬にも脳 　　　　　　　血管拡張作用があるが，起立性低血圧に注意が必要．副 　　　　　　　作用が少なく心筋保護作用があることからACE阻害薬 　　　　　　　を好むもののある．

脳血管障害の治療 4

2) 慢性期治療 　◦抗血小板薬：アテローム血栓性梗塞やTIAの再発予防に，アスピリ 　　　　　　　ンまたはチクロピジンを用いる． 　◦抗凝固薬：心原性脳塞栓性梗塞の再発予防にワーファリンを適応 　◦脳循環代謝改善薬：めまい，頭重感，しびれ感などの自覚症状や自 　　　　　　　発性低下，不安，焦燥などの精神症状を改善するとされ 　　　　　　　ている．しかし，運動麻痺などの神経症状に対しては無 　　　　　　　効である．効果が明確でない場合は，漫然と長期間にわ 　　　　　　　たって投与すべきでない． 　◦抗うつ薬：脳血管障害慢性期にはしばしばうつ状態が認められる． 　　　　　　　抗うつ薬を副作用に留意しながら少量用いる． 　◦外科的治療：アテローム血栓性梗塞やTIAの症例で，頚動脈に高度 　　　　　　　狭窄のあるものでは頚動脈内膜剥離術(CEA)の適応が 　　　　　　　ある．　

付録：脳血管障害の治療薬 1

(1) 出血性脳血管障害

　抗脳浮腫薬：濃グリセリン・果糖 (グリセオール注) 　意識障害改善薬：酒石酸プロチレリン (ヒルトニン注) 　Ca拮抗薬：ニルバジピン (ニバジール) 　脳血管攣縮予防薬 (トロンボキサン合成酵素阻害薬)： 　　　　　　　　　　　　　　　　　　オザクレルナトリウム (カタクロット) 　血小板凝集抑制薬：塩酸チクロピジン (パナルジン) 　再出血予防薬：トラネキサム酸 (トランサミン) 　タンパクリン酸化酵素阻害剤：塩酸ファスジル水和物注射液 (エリル注S) 　糖質副腎皮質ホルモン剤：リン酸デキサメタゾンナトリウム (デカドロン注)

付録：脳血管障害の治療薬 2

(2) 虚血性脳血管障害

　血栓溶解剤 (t-PA製剤)：アルテプラーゼ (グルトパ，遺伝子組換) 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　チソキナーゼ (ハパーゼ，天然型) 　血栓溶解剤：ウロキナーゼ (ウロナーゼ) 　微小循環改善薬 (抗血小板薬)：オザクレルナトリウム (キサンボン) 　選択的トロンビン阻害薬：アルガトロバン (スロンノン) 　血小板凝集抑制薬 (COX阻害)：アスピリン (バファリン) 　血小板凝集抑制薬 (Glycoprotein IIb / IIIa 阻害)： 塩酸チクロピジン (パナルジン) 　血小板凝集抑制薬 (PDE阻害)：ジピリダモール (ペルサンチン) 　脳代謝賦活薬：ニセルゴリン (サアミオン) 　脳血管拡張薬 (α受容体遮断薬)：酒石酸イフェンプロジル (セロクラール)

脳卒中予防十か条 (日本脳卒中協会)

１　　手始めに　高血圧から　治しましょう

２　　糖尿病　放っておいたら　悔い残る

３　　不整脈　見つかり次第　すぐ受診

４　　予防には　タバコを止める　意志を持て

５　　アルコール　控えめは薬　過ぎれば毒

６　　高すぎる　コレステロールも　見逃すな

７　　お食事の　塩分・脂肪　控えめに

８　　体力に　合った運動　続けよう

９　　万病の　引き金になる　太りすぎ

１０　脳卒中　起きたらすぐに　病院へ

まず脳卒中の主要危険因子である高血圧，糖尿病，不整脈(心房細動)，喫煙，過度の飲酒，高コレステロール血症に対する注意を喚起し，

次に，高血圧・糖尿病・高コレステロール血症を予防するための塩分・脂肪分控えめの食事，適度な運動，肥満を避けることを勧め，

最後に，万が一発症した場合の救急対応の必要性を謳っております

【解説】

http://www.jsa-web.org/week/pre.html

まとめ 1：脳血管性認知症の治療

【脳卒中の急性期治療】 　救命，病巣の拡大阻止とリハビリテーション 　　1. 脳浮腫改善薬 　　2. 血栓溶解剤 (t-PA療法)

【脳卒中の慢性期治療】 　再発防止とリハビリテーション 　　1. 高血圧治療薬 　　2. 高脂血症治療薬 　　3. 糖尿病治療薬 　　4. 抗血小板凝固薬

3. アルツハイマー病による認知症とその治療

アルツハイマー病とは？

1906年 ドイツの精神科医/神経病理学者 Alois Alzheimerにより発見

1901年に診察した女性患者 　　健忘と見当識障害　→　抑うつ・幻覚　 　　⇒　著しい痴呆　→　51歳で死亡

　神経病理学的な特徴 　　・大脳皮質の細胞間質に銀染色で染まる多数の斑状構造物 (老人斑) 　　・神経細胞内に銀染色で染まる線維状の構造物 (神経原線維変化)

近年まで・・・ 　65歳未満：アルツハイマー病 (AD) 　65歳以上：アルツハイマー型老年痴呆 (SDAT) 　　両者を併せて　アルツハイマー型老年痴呆 (DAT)

Auguste D. Dr. Alzheimer

アルツハイマー病の分類

孤発性アルツハイマー病 家族性アルツハイマー病 3％以下

下記の遺伝子に異常が見られる アミロイド前駆体タンパク (APP) プレセニリン１ (PS1) プレセニリン２ (PS2)

97％以上

加齢 閉経 生活習慣と関係？ (糖尿病，高血圧，高脂血症， 　脳卒中，動脈硬化，不整脈など)

頻度

原因

危険因子 アポリポタンパク質(Apo)E4遺伝子 (発症リスク: ε4 hetero=3倍，ε4 homo=15倍)

◦ アルツハイマー病の大部分は孤発性 ◦ 遺伝子異常はアミロイドβタンパク質(Aβ)の産生増加と関連する ◦ ApoEはコレステロール代謝と関連．ApoE2は保護的に作用．

分類

アルツハイマー病の病期

参考：中野今治，水澤英洋 編，よくわかるアルツハイマー病 ‒実際にかかわる人のために‒，永井書店 (2004)

第1期 <健忘期> (1～3年) 　記憶障害 (初期は遅延再生障害，新しい記憶から古い記憶へ

と次第に障害される) 　見当識障害 (最初は時間の見当識障害) 　実行機能低下，計算障害，意欲低下

第2期 <混乱期> (2～10年) 　失語，失行，失認 　徘徊，無関心，幻覚・妄想 　失禁，Klüver-Bucy症候群 <両側側頭葉切除動物で見られる>

第3期 <臥床期> (8～12年) 　失外套症候群 　寝たきり 　屈曲性対麻痺

アルツハイマー病の危険因子

加齢 アテローム性動脈硬化 脳卒中 低学歴 糖尿病 喫煙 飲酒 HDLコレステロール高値 心疾患 片頭痛 不整脈 脂肪摂取

抗血清蛋白 トロンボゲン形成性因子 アポE4遺伝子型 高血清ホモシステイン 高血圧 低血圧 フィブリノゲン高値 意識消失をきたす頭部外傷 閉経 一過性脳虚血 細血管病変

未だ発症機序の詳細は不明である

アルツハイマー病の診断方法 1

診断基準 　1. DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994) 　2. ICD-10 (World Health Organization, 1992) 　3. NINCDS-ADRDA

行動評価法 　1. Functional Assessment Staging (FAST) 　2. Clinical Dementia Rating (CDR) 　3. Mental Function Impairment Scale (MENFIS) etc.

心理検査法 　1. 改定長谷川式簡易知能評価スケール (HDS-R) 　2. Mini-mental State Examination (MMSE) 　3. ADAS-Jcog. etc.　

DSM-Ⅳによるアルツハイマー病の定義

参考：http://www2.hama-med.ac.jp/w1b/med1/gaku/lecture_n/alzheimer.html

1.　知的機能の障害があること 臨床症状として，記憶障害があり，かつ認知障害（失語，失行，

失認，実行機能）のうち少なくとも一つを含むこと 2.　日常・社会生活に支障をきたすこと 社会的または職業的機能の著しい障害を引き起こし，また，病

前の機能水準からの著しい低下を示すこと 3.　ゆるやかな発症と持続的な認知の低下 4.　他の疾患が原因となる痴呆ではないこと 痴呆を起こす他の全身疾患や脳疾患を，基本的な生化学検査や

画像検査で除外できること

アルツハイマー病の診断基準の要点

基準 理由 ⇦ 記憶の場である海馬に病変

が初発する

⇦ 変性疾患である

⇦ 老人斑，神経原線維変化などが運動領，感覚領，小脳などにみられない

1. 認知症が主症状である

2. 徐々に進行し，不可逆的な経過を示す

3. 神経学的な局所症状 (麻痺，感覚麻痺，運動失調症など)がない

出典：中野今治，水澤英洋 編，よくわかるアルツハイマー病 ‒実際にかかわる人のために‒，永井書店 (2004)

アルツハイマー病の早期診断に役立つ特徴

出典：中野今治，水澤英洋 編，よくわかるアルツハイマー病 ‒実際にかかわる人のために‒，永井書店 (2004)

1. 記憶障害の中でも遅延再生が最も早期に障害される

2. 見当識の中でも時間の見当識が最も早期に障害される

3. 平面図の形の模写はできても，立体図形の模写ができなくなる

4. 病識が早期から失われる 5. 物盗られ妄想が早期に見られやすい

アルツハイマー病の早期診断に役立つ特徴

Dog

Apple

House

3 Word Recall

Instructions Place 1 of the magnets on a metal surface and read the 3 words (dog, apple, house) aloud. Then ask the patient to repeat the 3 words back to you and remember them. Remove the magnet from the patient’s view and wait 2 minutes. Then ask the patient to recall the 3 words. Scoring If the patient fails to recall more than 1 word after the 2 minute delay, this may be an indication of cognitive impairment and further evaluation should be considered.1

Reference: 1. Hill J, McVay JM, Walter-Ginzburg A, et al. Validation of a brief screen for cognitive impairment (BSCI) administered by telephone for use in the Medicare population. Dis Manag. 2005;8:223-234.

Figure from: ARU00147 © 2007 Eisai Inc. and Pfizer Inc.

アルツハイマー病の診断方法 2

参考：中野今治，水澤英洋 編，よくわかるアルツハイマー病 ‒実際にかかわる人のために‒，永井書店 (2004)

生化学的検査 　1. 遺伝子マーカー：presenilin-1/2，apoE ε4，βAPP，tau 　2. 脳脊髄液マーカー：total Aβ上昇，リン酸化tau上昇 　3. 血液マーカー： total Aβ42増加，抗Aβ抗体減少

電気生理学検査 　脳波 (EEG)：α波の徐波化，θ波多量

画像診断 　1. MRI 　2. PET 　3. SPECT

1,400 g 800 ~ 900 g

イラスト：www.ahaf.org/alzdis/about/ BrainAlzheimer.htm

アルツハイマー病患者の脳組織学的変化

アルツハイマー病患者脳の画像解析例 1

アルツハイマー病患者 健常者

MRI

脳重量 800～900 g 約1,400 g

写真：http://wwwpath.usuf2.usuhs.mil/Surg_Path/s98-02/98-02.html

アルツハイマー病患者脳の画像解析例 2

アルツハイマー病患者 健常者

PET

SPECT

写真：http://www.csua.berkeley.edu/~wuhsi & http://www.portfolio.mvm.ed.ac.uk/studentwebs/session3/7/adbrainscans.htm

アルツハイマー病の病理学的特徴

老人斑 　アミロイド タンパク質(A )により構成 　　(発症初期!?)

神経原線維変化 　過剰リン酸化タウタンパク質により構成 　　(シナプスの減少!?)

神経伝達物質の減少 　アセチルコリン (発症初期!?)，グルタミン酸， 　ドパミン，ノルアドレナリン，セロトニン， 　GABA など

免疫性反応 　グリア細胞の活性化

老人斑

神経原線維変化

写真：http://wwwpath.usuf2.usuhs.mil/Surg_Path/s98-02/98-02.html

アルツハイマー病の発症仮説

1. コリン仮説 　脳のアセチルコリン(ACh)神経の障害が記憶障害を引き起こす

2. グルタミン酸仮説 　グルタミン酸(L-Glu)は正常量でシナプス可塑性に関わるが，過剰

量では細胞死を誘導する 　　　<記憶に関わる細胞を細胞死に導く→記憶障害へ>

3. アミロイド仮説 　Ａ の神経細胞毒性によりアルツハイマー病の様々な病理学的特徴

を引き起こす

アルツハイマー病治療薬 1

アリセプト® (塩酸ドネペジル, Eisai) ＜コリン仮説＞ 日本で唯一承認されているアルツハイマー病治療薬 AChEを阻害することで脳内AChの低下を抑える 半減期が長いため１日１回投与でよい 痴呆症状の進行抑制はできるが、

　　病態そのものの進行を抑制することはできない 副作用として、横紋筋融解症の報告あり。 対象は軽度～中等度の患者

　（現在、重度の治療薬としての第Ⅲ相試験中） 投与中止後⇒６週間で投与しなかった状態へ

アルツハイマー病治療薬 2

コリンエステラーゼ阻害薬　＜コリン仮説＞ 　Exelon® (リバスチグミン, Novartis)：欧米で承認・日本では現在第Ⅱ相試験中 　Razadyne® (ガランタミン, Janssen Pharmaceutica)：欧米で承認・日本では現

在第Ⅲ相試験中

NMDA拮抗薬　＜グルタミン酸仮説＞ 　Namenda® (メマンチン, Forest Pharmaceuticals)：欧米で承認・日本では現在

第Ⅲ相試験中 　　中等度～重度の患者に効果あり

完全治癒できる薬物は未だ開発されていない

アミロイド タンパク質(A )の産生と老人斑形成

1 2 3

1. A の前駆タンパク質であるAPPは，細胞膜貫通型タンパク質として神経細胞に発現している.

2. -および -セクレターゼと呼ばれる2つのプロテアーゼによりAPPの2ヶ所が切断され，細胞外にA が産生される．

3. A が凝集し，最終的な老人斑が形成される．

アルツハイマー病患者の脳(海馬や大脳皮質)では，多くの老人斑が認められ，この発現が神経活動を破綻させていると考えられている．

Figures from：National Institute on Aging ed., ALZHEIMERʼS DISEASE: Unraveling the Mystery (2006).

アルツハイマー病治療薬 3 ～ アミロイド仮説に基づく薬の開発戦略 ～

A 40/42に切断

A の凝集

A の沈着

sAPP分泌

インスリン分解酵素 ネプリライシン

Apo J (Clusterin)

IgG ミクログリア

凝集阻害

除去

促進剤

免疫療法

-セクレターゼ -セクレターゼ

A 分解

-セクレターゼ

促進剤

阻害剤

Figures from：National Institute on Aging ed., ALZHEIMERʼS DISEASE: Unraveling the Mystery (2008).

アルツハイマー病治療薬 4 ～ アミロイド代謝を標的とする薬の開発状況 ～

RAGE transports A into the BRAIN

CTS-21166

Figures from: http://www.scientificblogging.com/news/alzheimers_drug_cts_21166_goes_into_clinical_trials & Thinking Ahead of Alzheimer’s© 2008 Pfizer Inc.

⇔ AN1792 (脳炎)

第III相試験中の薬 　Bapineuzumab (A 抗体．A を除去) 　LY-450139 ( -セクレターゼ阻害薬) ------------------------------------------------------------------------- 　Dimebolin (ミトコンドリア機能改善) 　Docosahexaenoic acid (DHA; 脳内の主要 -3脂肪酸． 　　　　　　　　　　　　　虚血，心疾患のリスクを軽減) 　Resveratrol (赤ワインに含まれるポリフェノール) 　EGb-761 (銀杏葉エキス，抗酸化作用)

　Rosiglitazone (2型糖尿病治療薬, PPAR- 作動薬) 　Atorvastatin (高脂血症治療薬, HMG-CoA還元酵素阻害) 　Leuprorelin or Leuprolide acetate (GnRHアゴニスト) 　Neramexane (NMDAアンタゴニスト) 　Selegiline (MAOB阻害薬) 　Nicergoline (脳代謝・脳血流改善薬) 　Vitamin E & Namenda® (併用)

第I～II相試験中の薬 (抜粋) 　T-817MA (神経突起伸展促進, II, 富山化学) 　Raloxifene (選択的エストロゲン受容体調節薬, II) 　AC-3933 (BDZ受容体インバースアゴニスト, II, 大日本住友) 　MEM3454 ( 7ニコチン型ACh受容体部分作動薬, II) 　AZD3480 (脳選択的 4 2ニコチン型ACh受容体作動薬) 　DEBIO-9902 (Heuperizine A産生. 長期作用型ChE阻害薬, I) 　PRX-03140 (5-HT4受容体アゴニスト, II) 　Exebryl-1® (A 蓄積および神経原線維変化の形成阻害, I) etc.

アルツハイマー病治療薬 5

～ その他・臨床試験状況 ～

まとめ 2：アルツハイマー型認知症の治療

特に画像診察技術の向上により，ここ最近アルツハイマー病を早期に診断することが可能となってきた．

-------------------------------------------------------------------------------- 一方で，国内で承認されている治療薬は現在「アリセプト」た

だ一つであり， 中核症状・周辺症状ともに対象療法のみしか行われていないの

が現状である． --------------------------------------------------------------------------------- 欧米では「アミロイド仮説」に基づいた新薬の臨床試験が数多く進行中であり，日本でも免疫療法の臨床試験が開始された．

また欧米では「危険因子」や「神経細胞死の発現機序」を標的とする新薬の臨床試験についても数多く進行中である．

⇒　原因療法として完全治癒への救世主になれるか!?

本講演は下記のWEBサイト，出版物を参考に致しました．

1.　認知症を知るwww-.e-65.net (http://www.e-65.net/) 2.　中野今治，水澤英洋 編，よくわかるアルツハイマー病 ‒実際に

かかわる人のために‒，永井書店 (2004) 3.　厚生労働省：人口動態調査 (http://www.mhlw.go.jp/toukei/

list/81-1.html) 4.　Alzheimerʼs Association (http://www.alz.org/index.asp) 5.　National Institute on Aging (http://www.nia.nih.gov/) 6.　U.S. Food and Drug Administration (http://www.fda.gov/) 7.　Thinking Ahead of Alzheimerʼs©, Pfizer Inc. (2008) 8.　ALZHEIMERʼS DISEASE Unraveling the Mystery, U.S.

Department of Health and Human Services NIH Publication Number: 08-3782 (2008)

4.参考資料