Dr. med. Gabriele Siegler - NewConceptOncology GmbH · •75 % Caput •20 % Corpus ... •CA 19-9...
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Pankreaskarzinom Weiterbildungskurs 06122017
Dr med Gabriele Siegler Med Klinik 5
HaumlmatologieOnkologie
Klinikum Nuumlrnberg
(Leiter Prof Dr M Wilhelm)
Von Furfur - Krebs in Deutschland 2012 CC-BY-SA 40 httpscommonswikimediaorgwindexphpcurid=47147008
Epidemiologie
Epidemiologie
bull bdquoDeadliest Cancerldquo = houmlchte krebsspez Mortalitaumlt 5-JUumlR 6-8
bull Inzidenz 10-14100000 Einwohner
bull Mittleres Erkrankungsalter 70-75 Jahre
bull 2030 zweithaumlufigste Todesursache nach Lunge
Allgemeines
1-Jahres-Uumlberleben ca 25
5 Jahres-Uuml ca 6-8
WARUM
bull Bei Diagnose nicht mehr resektabel
bull metastastiert schnell
bull fruumlhes Lokalrezidiv
bull Relativ Strahlen- und chemoresistent
Symptome
bull Schmerzloser Ikterus bull Diffuse abdominelle Beschwerden
Ruumlckenschmerzen Steatorrhoe Verschlechterung eines Diabetes mellitus ua
bull Paraneoplastische Syndrome ndash Thormbophilie ndash Thrombophlebitis migrans ndash Pannikulitis nodularis
bull Abh v Metastasenlokalisation
Exokrines PC
bull 75 Caput bull 20 Corpus bull 5 Cauda
Histologien bull Duktales Adeno-Ca (ca 95 )
ndash adenosquamoumlses Ca ndash muzinoumlses nichtzystisches Ca ndash anaplastisches (undifferenziertes) Ca
bull Azinuszell-Ca = azinaumlres Ca bull Muzinoumlse Zystadeno-Ca = zyst Adeno-Ca
Praumlkanzerosen
bull PanIN pankreatische intraepitheliale Neoplasie
bull MCN muzinoumlse cystische Neoplasie
bull IPMN intraduktale papillaumlre muzinoumlse Neoplasie
Pathogenese
bull Duktale Epithelzelle
Modern Pathology (2002) 15 441ndash447 (2002)
Mutational Landscape
Nature 2015 Feb 26 518(7540) 495ndash501
Involvierte Gene Tumorsuppressorgene TP53 SMAD4 CDKN2A BRCA1 BRCA2 PALB2 ua Onkogene ERBB2 MET FGFR1 CDK6 PIK3R3 PIK3CA ua
-gt Antreiber der Glykolyse increased glucose uptake and lactate production
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
gt 90 KRAS-Mutation
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
Stroma-Immun-Reaktionen
Tumorzellen
sezernieren
TGFβ CXCL5 and
GM-CSF
-gt Mobilisation von
immunsuppressiven
myeloischen Zellen
und T reg Zellen
Risikofaktoren
bull Metabolisches Syndrom
bull Adipositas per magna
bull Rauchen
bull Diabetes mellitus
bull Chron Pankreatitis
bull 2-3 familiaumlre PC mind 2 Verwandte 1 Grades
hereditaumlre Syndrome Keimbahnmutationen
bull FAMMMFAMMMPC ndash familiaumlres atypisches multiples Muttermal- und
Melanom - Pankreaskarzinom ndash Syndrom ndash Keimbahnmutation im CDKNRA-Gen
bull Peutz-Jeghers ndash Keimbahnmutationen im STK11 -Gen
bull hereditaumlres Mamma- und Ovarial-Ca ndash Keimbahnmutationen im BRCA- oder PALB2-Gen
bull hereditaumlre Pankreatitis ndash Keimbahnmutationen im PRSS1 oder SPINK1Gen
Tumorpraumldispositions-Syndrome
bull FAP
bull HNPCC (Keimbahnmutation im APC-Gen)
bull Ataxia teleangiectasia
bull Mismatchreparaturdefekte
ProphylaxeFruumlherkennung
bull Nikotinkarenz halbiert das Risiko
bull Keine gesicherte Fruumlherkennung
bull CA19-9-Screening senkt nicht die krebsspez Mortalitaumlt
bull jaumlhrliche Kontrollen diskutieren (Evidenz) 10 Jahre vor Erstdiagnose des Verwandten ndash Vorsorgeprogramm der FaPaCa der DKH
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
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FLA
E
Von Furfur - Krebs in Deutschland 2012 CC-BY-SA 40 httpscommonswikimediaorgwindexphpcurid=47147008
Epidemiologie
Epidemiologie
bull bdquoDeadliest Cancerldquo = houmlchte krebsspez Mortalitaumlt 5-JUumlR 6-8
bull Inzidenz 10-14100000 Einwohner
bull Mittleres Erkrankungsalter 70-75 Jahre
bull 2030 zweithaumlufigste Todesursache nach Lunge
Allgemeines
1-Jahres-Uumlberleben ca 25
5 Jahres-Uuml ca 6-8
WARUM
bull Bei Diagnose nicht mehr resektabel
bull metastastiert schnell
bull fruumlhes Lokalrezidiv
bull Relativ Strahlen- und chemoresistent
Symptome
bull Schmerzloser Ikterus bull Diffuse abdominelle Beschwerden
Ruumlckenschmerzen Steatorrhoe Verschlechterung eines Diabetes mellitus ua
bull Paraneoplastische Syndrome ndash Thormbophilie ndash Thrombophlebitis migrans ndash Pannikulitis nodularis
bull Abh v Metastasenlokalisation
Exokrines PC
bull 75 Caput bull 20 Corpus bull 5 Cauda
Histologien bull Duktales Adeno-Ca (ca 95 )
ndash adenosquamoumlses Ca ndash muzinoumlses nichtzystisches Ca ndash anaplastisches (undifferenziertes) Ca
bull Azinuszell-Ca = azinaumlres Ca bull Muzinoumlse Zystadeno-Ca = zyst Adeno-Ca
Praumlkanzerosen
bull PanIN pankreatische intraepitheliale Neoplasie
bull MCN muzinoumlse cystische Neoplasie
bull IPMN intraduktale papillaumlre muzinoumlse Neoplasie
Pathogenese
bull Duktale Epithelzelle
Modern Pathology (2002) 15 441ndash447 (2002)
Mutational Landscape
Nature 2015 Feb 26 518(7540) 495ndash501
Involvierte Gene Tumorsuppressorgene TP53 SMAD4 CDKN2A BRCA1 BRCA2 PALB2 ua Onkogene ERBB2 MET FGFR1 CDK6 PIK3R3 PIK3CA ua
-gt Antreiber der Glykolyse increased glucose uptake and lactate production
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
gt 90 KRAS-Mutation
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
Stroma-Immun-Reaktionen
Tumorzellen
sezernieren
TGFβ CXCL5 and
GM-CSF
-gt Mobilisation von
immunsuppressiven
myeloischen Zellen
und T reg Zellen
Risikofaktoren
bull Metabolisches Syndrom
bull Adipositas per magna
bull Rauchen
bull Diabetes mellitus
bull Chron Pankreatitis
bull 2-3 familiaumlre PC mind 2 Verwandte 1 Grades
hereditaumlre Syndrome Keimbahnmutationen
bull FAMMMFAMMMPC ndash familiaumlres atypisches multiples Muttermal- und
Melanom - Pankreaskarzinom ndash Syndrom ndash Keimbahnmutation im CDKNRA-Gen
bull Peutz-Jeghers ndash Keimbahnmutationen im STK11 -Gen
bull hereditaumlres Mamma- und Ovarial-Ca ndash Keimbahnmutationen im BRCA- oder PALB2-Gen
bull hereditaumlre Pankreatitis ndash Keimbahnmutationen im PRSS1 oder SPINK1Gen
Tumorpraumldispositions-Syndrome
bull FAP
bull HNPCC (Keimbahnmutation im APC-Gen)
bull Ataxia teleangiectasia
bull Mismatchreparaturdefekte
ProphylaxeFruumlherkennung
bull Nikotinkarenz halbiert das Risiko
bull Keine gesicherte Fruumlherkennung
bull CA19-9-Screening senkt nicht die krebsspez Mortalitaumlt
bull jaumlhrliche Kontrollen diskutieren (Evidenz) 10 Jahre vor Erstdiagnose des Verwandten ndash Vorsorgeprogramm der FaPaCa der DKH
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
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com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Epidemiologie
bull bdquoDeadliest Cancerldquo = houmlchte krebsspez Mortalitaumlt 5-JUumlR 6-8
bull Inzidenz 10-14100000 Einwohner
bull Mittleres Erkrankungsalter 70-75 Jahre
bull 2030 zweithaumlufigste Todesursache nach Lunge
Allgemeines
1-Jahres-Uumlberleben ca 25
5 Jahres-Uuml ca 6-8
WARUM
bull Bei Diagnose nicht mehr resektabel
bull metastastiert schnell
bull fruumlhes Lokalrezidiv
bull Relativ Strahlen- und chemoresistent
Symptome
bull Schmerzloser Ikterus bull Diffuse abdominelle Beschwerden
Ruumlckenschmerzen Steatorrhoe Verschlechterung eines Diabetes mellitus ua
bull Paraneoplastische Syndrome ndash Thormbophilie ndash Thrombophlebitis migrans ndash Pannikulitis nodularis
bull Abh v Metastasenlokalisation
Exokrines PC
bull 75 Caput bull 20 Corpus bull 5 Cauda
Histologien bull Duktales Adeno-Ca (ca 95 )
ndash adenosquamoumlses Ca ndash muzinoumlses nichtzystisches Ca ndash anaplastisches (undifferenziertes) Ca
bull Azinuszell-Ca = azinaumlres Ca bull Muzinoumlse Zystadeno-Ca = zyst Adeno-Ca
Praumlkanzerosen
bull PanIN pankreatische intraepitheliale Neoplasie
bull MCN muzinoumlse cystische Neoplasie
bull IPMN intraduktale papillaumlre muzinoumlse Neoplasie
Pathogenese
bull Duktale Epithelzelle
Modern Pathology (2002) 15 441ndash447 (2002)
Mutational Landscape
Nature 2015 Feb 26 518(7540) 495ndash501
Involvierte Gene Tumorsuppressorgene TP53 SMAD4 CDKN2A BRCA1 BRCA2 PALB2 ua Onkogene ERBB2 MET FGFR1 CDK6 PIK3R3 PIK3CA ua
-gt Antreiber der Glykolyse increased glucose uptake and lactate production
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
gt 90 KRAS-Mutation
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
Stroma-Immun-Reaktionen
Tumorzellen
sezernieren
TGFβ CXCL5 and
GM-CSF
-gt Mobilisation von
immunsuppressiven
myeloischen Zellen
und T reg Zellen
Risikofaktoren
bull Metabolisches Syndrom
bull Adipositas per magna
bull Rauchen
bull Diabetes mellitus
bull Chron Pankreatitis
bull 2-3 familiaumlre PC mind 2 Verwandte 1 Grades
hereditaumlre Syndrome Keimbahnmutationen
bull FAMMMFAMMMPC ndash familiaumlres atypisches multiples Muttermal- und
Melanom - Pankreaskarzinom ndash Syndrom ndash Keimbahnmutation im CDKNRA-Gen
bull Peutz-Jeghers ndash Keimbahnmutationen im STK11 -Gen
bull hereditaumlres Mamma- und Ovarial-Ca ndash Keimbahnmutationen im BRCA- oder PALB2-Gen
bull hereditaumlre Pankreatitis ndash Keimbahnmutationen im PRSS1 oder SPINK1Gen
Tumorpraumldispositions-Syndrome
bull FAP
bull HNPCC (Keimbahnmutation im APC-Gen)
bull Ataxia teleangiectasia
bull Mismatchreparaturdefekte
ProphylaxeFruumlherkennung
bull Nikotinkarenz halbiert das Risiko
bull Keine gesicherte Fruumlherkennung
bull CA19-9-Screening senkt nicht die krebsspez Mortalitaumlt
bull jaumlhrliche Kontrollen diskutieren (Evidenz) 10 Jahre vor Erstdiagnose des Verwandten ndash Vorsorgeprogramm der FaPaCa der DKH
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
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ID
0E
FLA
E
Allgemeines
1-Jahres-Uumlberleben ca 25
5 Jahres-Uuml ca 6-8
WARUM
bull Bei Diagnose nicht mehr resektabel
bull metastastiert schnell
bull fruumlhes Lokalrezidiv
bull Relativ Strahlen- und chemoresistent
Symptome
bull Schmerzloser Ikterus bull Diffuse abdominelle Beschwerden
Ruumlckenschmerzen Steatorrhoe Verschlechterung eines Diabetes mellitus ua
bull Paraneoplastische Syndrome ndash Thormbophilie ndash Thrombophlebitis migrans ndash Pannikulitis nodularis
bull Abh v Metastasenlokalisation
Exokrines PC
bull 75 Caput bull 20 Corpus bull 5 Cauda
Histologien bull Duktales Adeno-Ca (ca 95 )
ndash adenosquamoumlses Ca ndash muzinoumlses nichtzystisches Ca ndash anaplastisches (undifferenziertes) Ca
bull Azinuszell-Ca = azinaumlres Ca bull Muzinoumlse Zystadeno-Ca = zyst Adeno-Ca
Praumlkanzerosen
bull PanIN pankreatische intraepitheliale Neoplasie
bull MCN muzinoumlse cystische Neoplasie
bull IPMN intraduktale papillaumlre muzinoumlse Neoplasie
Pathogenese
bull Duktale Epithelzelle
Modern Pathology (2002) 15 441ndash447 (2002)
Mutational Landscape
Nature 2015 Feb 26 518(7540) 495ndash501
Involvierte Gene Tumorsuppressorgene TP53 SMAD4 CDKN2A BRCA1 BRCA2 PALB2 ua Onkogene ERBB2 MET FGFR1 CDK6 PIK3R3 PIK3CA ua
-gt Antreiber der Glykolyse increased glucose uptake and lactate production
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
gt 90 KRAS-Mutation
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
Stroma-Immun-Reaktionen
Tumorzellen
sezernieren
TGFβ CXCL5 and
GM-CSF
-gt Mobilisation von
immunsuppressiven
myeloischen Zellen
und T reg Zellen
Risikofaktoren
bull Metabolisches Syndrom
bull Adipositas per magna
bull Rauchen
bull Diabetes mellitus
bull Chron Pankreatitis
bull 2-3 familiaumlre PC mind 2 Verwandte 1 Grades
hereditaumlre Syndrome Keimbahnmutationen
bull FAMMMFAMMMPC ndash familiaumlres atypisches multiples Muttermal- und
Melanom - Pankreaskarzinom ndash Syndrom ndash Keimbahnmutation im CDKNRA-Gen
bull Peutz-Jeghers ndash Keimbahnmutationen im STK11 -Gen
bull hereditaumlres Mamma- und Ovarial-Ca ndash Keimbahnmutationen im BRCA- oder PALB2-Gen
bull hereditaumlre Pankreatitis ndash Keimbahnmutationen im PRSS1 oder SPINK1Gen
Tumorpraumldispositions-Syndrome
bull FAP
bull HNPCC (Keimbahnmutation im APC-Gen)
bull Ataxia teleangiectasia
bull Mismatchreparaturdefekte
ProphylaxeFruumlherkennung
bull Nikotinkarenz halbiert das Risiko
bull Keine gesicherte Fruumlherkennung
bull CA19-9-Screening senkt nicht die krebsspez Mortalitaumlt
bull jaumlhrliche Kontrollen diskutieren (Evidenz) 10 Jahre vor Erstdiagnose des Verwandten ndash Vorsorgeprogramm der FaPaCa der DKH
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
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0E
FLA
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Symptome
bull Schmerzloser Ikterus bull Diffuse abdominelle Beschwerden
Ruumlckenschmerzen Steatorrhoe Verschlechterung eines Diabetes mellitus ua
bull Paraneoplastische Syndrome ndash Thormbophilie ndash Thrombophlebitis migrans ndash Pannikulitis nodularis
bull Abh v Metastasenlokalisation
Exokrines PC
bull 75 Caput bull 20 Corpus bull 5 Cauda
Histologien bull Duktales Adeno-Ca (ca 95 )
ndash adenosquamoumlses Ca ndash muzinoumlses nichtzystisches Ca ndash anaplastisches (undifferenziertes) Ca
bull Azinuszell-Ca = azinaumlres Ca bull Muzinoumlse Zystadeno-Ca = zyst Adeno-Ca
Praumlkanzerosen
bull PanIN pankreatische intraepitheliale Neoplasie
bull MCN muzinoumlse cystische Neoplasie
bull IPMN intraduktale papillaumlre muzinoumlse Neoplasie
Pathogenese
bull Duktale Epithelzelle
Modern Pathology (2002) 15 441ndash447 (2002)
Mutational Landscape
Nature 2015 Feb 26 518(7540) 495ndash501
Involvierte Gene Tumorsuppressorgene TP53 SMAD4 CDKN2A BRCA1 BRCA2 PALB2 ua Onkogene ERBB2 MET FGFR1 CDK6 PIK3R3 PIK3CA ua
-gt Antreiber der Glykolyse increased glucose uptake and lactate production
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
gt 90 KRAS-Mutation
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
Stroma-Immun-Reaktionen
Tumorzellen
sezernieren
TGFβ CXCL5 and
GM-CSF
-gt Mobilisation von
immunsuppressiven
myeloischen Zellen
und T reg Zellen
Risikofaktoren
bull Metabolisches Syndrom
bull Adipositas per magna
bull Rauchen
bull Diabetes mellitus
bull Chron Pankreatitis
bull 2-3 familiaumlre PC mind 2 Verwandte 1 Grades
hereditaumlre Syndrome Keimbahnmutationen
bull FAMMMFAMMMPC ndash familiaumlres atypisches multiples Muttermal- und
Melanom - Pankreaskarzinom ndash Syndrom ndash Keimbahnmutation im CDKNRA-Gen
bull Peutz-Jeghers ndash Keimbahnmutationen im STK11 -Gen
bull hereditaumlres Mamma- und Ovarial-Ca ndash Keimbahnmutationen im BRCA- oder PALB2-Gen
bull hereditaumlre Pankreatitis ndash Keimbahnmutationen im PRSS1 oder SPINK1Gen
Tumorpraumldispositions-Syndrome
bull FAP
bull HNPCC (Keimbahnmutation im APC-Gen)
bull Ataxia teleangiectasia
bull Mismatchreparaturdefekte
ProphylaxeFruumlherkennung
bull Nikotinkarenz halbiert das Risiko
bull Keine gesicherte Fruumlherkennung
bull CA19-9-Screening senkt nicht die krebsspez Mortalitaumlt
bull jaumlhrliche Kontrollen diskutieren (Evidenz) 10 Jahre vor Erstdiagnose des Verwandten ndash Vorsorgeprogramm der FaPaCa der DKH
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
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FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
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Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
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nkop
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com
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nkop
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gui
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spa
nkre
askar
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m
vi
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htm
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tml
ID
0E
FLA
E
Exokrines PC
bull 75 Caput bull 20 Corpus bull 5 Cauda
Histologien bull Duktales Adeno-Ca (ca 95 )
ndash adenosquamoumlses Ca ndash muzinoumlses nichtzystisches Ca ndash anaplastisches (undifferenziertes) Ca
bull Azinuszell-Ca = azinaumlres Ca bull Muzinoumlse Zystadeno-Ca = zyst Adeno-Ca
Praumlkanzerosen
bull PanIN pankreatische intraepitheliale Neoplasie
bull MCN muzinoumlse cystische Neoplasie
bull IPMN intraduktale papillaumlre muzinoumlse Neoplasie
Pathogenese
bull Duktale Epithelzelle
Modern Pathology (2002) 15 441ndash447 (2002)
Mutational Landscape
Nature 2015 Feb 26 518(7540) 495ndash501
Involvierte Gene Tumorsuppressorgene TP53 SMAD4 CDKN2A BRCA1 BRCA2 PALB2 ua Onkogene ERBB2 MET FGFR1 CDK6 PIK3R3 PIK3CA ua
-gt Antreiber der Glykolyse increased glucose uptake and lactate production
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
gt 90 KRAS-Mutation
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
Stroma-Immun-Reaktionen
Tumorzellen
sezernieren
TGFβ CXCL5 and
GM-CSF
-gt Mobilisation von
immunsuppressiven
myeloischen Zellen
und T reg Zellen
Risikofaktoren
bull Metabolisches Syndrom
bull Adipositas per magna
bull Rauchen
bull Diabetes mellitus
bull Chron Pankreatitis
bull 2-3 familiaumlre PC mind 2 Verwandte 1 Grades
hereditaumlre Syndrome Keimbahnmutationen
bull FAMMMFAMMMPC ndash familiaumlres atypisches multiples Muttermal- und
Melanom - Pankreaskarzinom ndash Syndrom ndash Keimbahnmutation im CDKNRA-Gen
bull Peutz-Jeghers ndash Keimbahnmutationen im STK11 -Gen
bull hereditaumlres Mamma- und Ovarial-Ca ndash Keimbahnmutationen im BRCA- oder PALB2-Gen
bull hereditaumlre Pankreatitis ndash Keimbahnmutationen im PRSS1 oder SPINK1Gen
Tumorpraumldispositions-Syndrome
bull FAP
bull HNPCC (Keimbahnmutation im APC-Gen)
bull Ataxia teleangiectasia
bull Mismatchreparaturdefekte
ProphylaxeFruumlherkennung
bull Nikotinkarenz halbiert das Risiko
bull Keine gesicherte Fruumlherkennung
bull CA19-9-Screening senkt nicht die krebsspez Mortalitaumlt
bull jaumlhrliche Kontrollen diskutieren (Evidenz) 10 Jahre vor Erstdiagnose des Verwandten ndash Vorsorgeprogramm der FaPaCa der DKH
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
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dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Praumlkanzerosen
bull PanIN pankreatische intraepitheliale Neoplasie
bull MCN muzinoumlse cystische Neoplasie
bull IPMN intraduktale papillaumlre muzinoumlse Neoplasie
Pathogenese
bull Duktale Epithelzelle
Modern Pathology (2002) 15 441ndash447 (2002)
Mutational Landscape
Nature 2015 Feb 26 518(7540) 495ndash501
Involvierte Gene Tumorsuppressorgene TP53 SMAD4 CDKN2A BRCA1 BRCA2 PALB2 ua Onkogene ERBB2 MET FGFR1 CDK6 PIK3R3 PIK3CA ua
-gt Antreiber der Glykolyse increased glucose uptake and lactate production
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
gt 90 KRAS-Mutation
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
Stroma-Immun-Reaktionen
Tumorzellen
sezernieren
TGFβ CXCL5 and
GM-CSF
-gt Mobilisation von
immunsuppressiven
myeloischen Zellen
und T reg Zellen
Risikofaktoren
bull Metabolisches Syndrom
bull Adipositas per magna
bull Rauchen
bull Diabetes mellitus
bull Chron Pankreatitis
bull 2-3 familiaumlre PC mind 2 Verwandte 1 Grades
hereditaumlre Syndrome Keimbahnmutationen
bull FAMMMFAMMMPC ndash familiaumlres atypisches multiples Muttermal- und
Melanom - Pankreaskarzinom ndash Syndrom ndash Keimbahnmutation im CDKNRA-Gen
bull Peutz-Jeghers ndash Keimbahnmutationen im STK11 -Gen
bull hereditaumlres Mamma- und Ovarial-Ca ndash Keimbahnmutationen im BRCA- oder PALB2-Gen
bull hereditaumlre Pankreatitis ndash Keimbahnmutationen im PRSS1 oder SPINK1Gen
Tumorpraumldispositions-Syndrome
bull FAP
bull HNPCC (Keimbahnmutation im APC-Gen)
bull Ataxia teleangiectasia
bull Mismatchreparaturdefekte
ProphylaxeFruumlherkennung
bull Nikotinkarenz halbiert das Risiko
bull Keine gesicherte Fruumlherkennung
bull CA19-9-Screening senkt nicht die krebsspez Mortalitaumlt
bull jaumlhrliche Kontrollen diskutieren (Evidenz) 10 Jahre vor Erstdiagnose des Verwandten ndash Vorsorgeprogramm der FaPaCa der DKH
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Pathogenese
bull Duktale Epithelzelle
Modern Pathology (2002) 15 441ndash447 (2002)
Mutational Landscape
Nature 2015 Feb 26 518(7540) 495ndash501
Involvierte Gene Tumorsuppressorgene TP53 SMAD4 CDKN2A BRCA1 BRCA2 PALB2 ua Onkogene ERBB2 MET FGFR1 CDK6 PIK3R3 PIK3CA ua
-gt Antreiber der Glykolyse increased glucose uptake and lactate production
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
gt 90 KRAS-Mutation
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
Stroma-Immun-Reaktionen
Tumorzellen
sezernieren
TGFβ CXCL5 and
GM-CSF
-gt Mobilisation von
immunsuppressiven
myeloischen Zellen
und T reg Zellen
Risikofaktoren
bull Metabolisches Syndrom
bull Adipositas per magna
bull Rauchen
bull Diabetes mellitus
bull Chron Pankreatitis
bull 2-3 familiaumlre PC mind 2 Verwandte 1 Grades
hereditaumlre Syndrome Keimbahnmutationen
bull FAMMMFAMMMPC ndash familiaumlres atypisches multiples Muttermal- und
Melanom - Pankreaskarzinom ndash Syndrom ndash Keimbahnmutation im CDKNRA-Gen
bull Peutz-Jeghers ndash Keimbahnmutationen im STK11 -Gen
bull hereditaumlres Mamma- und Ovarial-Ca ndash Keimbahnmutationen im BRCA- oder PALB2-Gen
bull hereditaumlre Pankreatitis ndash Keimbahnmutationen im PRSS1 oder SPINK1Gen
Tumorpraumldispositions-Syndrome
bull FAP
bull HNPCC (Keimbahnmutation im APC-Gen)
bull Ataxia teleangiectasia
bull Mismatchreparaturdefekte
ProphylaxeFruumlherkennung
bull Nikotinkarenz halbiert das Risiko
bull Keine gesicherte Fruumlherkennung
bull CA19-9-Screening senkt nicht die krebsspez Mortalitaumlt
bull jaumlhrliche Kontrollen diskutieren (Evidenz) 10 Jahre vor Erstdiagnose des Verwandten ndash Vorsorgeprogramm der FaPaCa der DKH
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
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FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
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FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
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FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
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FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
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Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Mutational Landscape
Nature 2015 Feb 26 518(7540) 495ndash501
Involvierte Gene Tumorsuppressorgene TP53 SMAD4 CDKN2A BRCA1 BRCA2 PALB2 ua Onkogene ERBB2 MET FGFR1 CDK6 PIK3R3 PIK3CA ua
-gt Antreiber der Glykolyse increased glucose uptake and lactate production
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
gt 90 KRAS-Mutation
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
Stroma-Immun-Reaktionen
Tumorzellen
sezernieren
TGFβ CXCL5 and
GM-CSF
-gt Mobilisation von
immunsuppressiven
myeloischen Zellen
und T reg Zellen
Risikofaktoren
bull Metabolisches Syndrom
bull Adipositas per magna
bull Rauchen
bull Diabetes mellitus
bull Chron Pankreatitis
bull 2-3 familiaumlre PC mind 2 Verwandte 1 Grades
hereditaumlre Syndrome Keimbahnmutationen
bull FAMMMFAMMMPC ndash familiaumlres atypisches multiples Muttermal- und
Melanom - Pankreaskarzinom ndash Syndrom ndash Keimbahnmutation im CDKNRA-Gen
bull Peutz-Jeghers ndash Keimbahnmutationen im STK11 -Gen
bull hereditaumlres Mamma- und Ovarial-Ca ndash Keimbahnmutationen im BRCA- oder PALB2-Gen
bull hereditaumlre Pankreatitis ndash Keimbahnmutationen im PRSS1 oder SPINK1Gen
Tumorpraumldispositions-Syndrome
bull FAP
bull HNPCC (Keimbahnmutation im APC-Gen)
bull Ataxia teleangiectasia
bull Mismatchreparaturdefekte
ProphylaxeFruumlherkennung
bull Nikotinkarenz halbiert das Risiko
bull Keine gesicherte Fruumlherkennung
bull CA19-9-Screening senkt nicht die krebsspez Mortalitaumlt
bull jaumlhrliche Kontrollen diskutieren (Evidenz) 10 Jahre vor Erstdiagnose des Verwandten ndash Vorsorgeprogramm der FaPaCa der DKH
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
-gt Antreiber der Glykolyse increased glucose uptake and lactate production
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
gt 90 KRAS-Mutation
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
Stroma-Immun-Reaktionen
Tumorzellen
sezernieren
TGFβ CXCL5 and
GM-CSF
-gt Mobilisation von
immunsuppressiven
myeloischen Zellen
und T reg Zellen
Risikofaktoren
bull Metabolisches Syndrom
bull Adipositas per magna
bull Rauchen
bull Diabetes mellitus
bull Chron Pankreatitis
bull 2-3 familiaumlre PC mind 2 Verwandte 1 Grades
hereditaumlre Syndrome Keimbahnmutationen
bull FAMMMFAMMMPC ndash familiaumlres atypisches multiples Muttermal- und
Melanom - Pankreaskarzinom ndash Syndrom ndash Keimbahnmutation im CDKNRA-Gen
bull Peutz-Jeghers ndash Keimbahnmutationen im STK11 -Gen
bull hereditaumlres Mamma- und Ovarial-Ca ndash Keimbahnmutationen im BRCA- oder PALB2-Gen
bull hereditaumlre Pankreatitis ndash Keimbahnmutationen im PRSS1 oder SPINK1Gen
Tumorpraumldispositions-Syndrome
bull FAP
bull HNPCC (Keimbahnmutation im APC-Gen)
bull Ataxia teleangiectasia
bull Mismatchreparaturdefekte
ProphylaxeFruumlherkennung
bull Nikotinkarenz halbiert das Risiko
bull Keine gesicherte Fruumlherkennung
bull CA19-9-Screening senkt nicht die krebsspez Mortalitaumlt
bull jaumlhrliche Kontrollen diskutieren (Evidenz) 10 Jahre vor Erstdiagnose des Verwandten ndash Vorsorgeprogramm der FaPaCa der DKH
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Haoqiang Ying et al Genes Dev 201630355-385
copy 2016 Ying et al Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
Stroma-Immun-Reaktionen
Tumorzellen
sezernieren
TGFβ CXCL5 and
GM-CSF
-gt Mobilisation von
immunsuppressiven
myeloischen Zellen
und T reg Zellen
Risikofaktoren
bull Metabolisches Syndrom
bull Adipositas per magna
bull Rauchen
bull Diabetes mellitus
bull Chron Pankreatitis
bull 2-3 familiaumlre PC mind 2 Verwandte 1 Grades
hereditaumlre Syndrome Keimbahnmutationen
bull FAMMMFAMMMPC ndash familiaumlres atypisches multiples Muttermal- und
Melanom - Pankreaskarzinom ndash Syndrom ndash Keimbahnmutation im CDKNRA-Gen
bull Peutz-Jeghers ndash Keimbahnmutationen im STK11 -Gen
bull hereditaumlres Mamma- und Ovarial-Ca ndash Keimbahnmutationen im BRCA- oder PALB2-Gen
bull hereditaumlre Pankreatitis ndash Keimbahnmutationen im PRSS1 oder SPINK1Gen
Tumorpraumldispositions-Syndrome
bull FAP
bull HNPCC (Keimbahnmutation im APC-Gen)
bull Ataxia teleangiectasia
bull Mismatchreparaturdefekte
ProphylaxeFruumlherkennung
bull Nikotinkarenz halbiert das Risiko
bull Keine gesicherte Fruumlherkennung
bull CA19-9-Screening senkt nicht die krebsspez Mortalitaumlt
bull jaumlhrliche Kontrollen diskutieren (Evidenz) 10 Jahre vor Erstdiagnose des Verwandten ndash Vorsorgeprogramm der FaPaCa der DKH
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Risikofaktoren
bull Metabolisches Syndrom
bull Adipositas per magna
bull Rauchen
bull Diabetes mellitus
bull Chron Pankreatitis
bull 2-3 familiaumlre PC mind 2 Verwandte 1 Grades
hereditaumlre Syndrome Keimbahnmutationen
bull FAMMMFAMMMPC ndash familiaumlres atypisches multiples Muttermal- und
Melanom - Pankreaskarzinom ndash Syndrom ndash Keimbahnmutation im CDKNRA-Gen
bull Peutz-Jeghers ndash Keimbahnmutationen im STK11 -Gen
bull hereditaumlres Mamma- und Ovarial-Ca ndash Keimbahnmutationen im BRCA- oder PALB2-Gen
bull hereditaumlre Pankreatitis ndash Keimbahnmutationen im PRSS1 oder SPINK1Gen
Tumorpraumldispositions-Syndrome
bull FAP
bull HNPCC (Keimbahnmutation im APC-Gen)
bull Ataxia teleangiectasia
bull Mismatchreparaturdefekte
ProphylaxeFruumlherkennung
bull Nikotinkarenz halbiert das Risiko
bull Keine gesicherte Fruumlherkennung
bull CA19-9-Screening senkt nicht die krebsspez Mortalitaumlt
bull jaumlhrliche Kontrollen diskutieren (Evidenz) 10 Jahre vor Erstdiagnose des Verwandten ndash Vorsorgeprogramm der FaPaCa der DKH
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
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lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
hereditaumlre Syndrome Keimbahnmutationen
bull FAMMMFAMMMPC ndash familiaumlres atypisches multiples Muttermal- und
Melanom - Pankreaskarzinom ndash Syndrom ndash Keimbahnmutation im CDKNRA-Gen
bull Peutz-Jeghers ndash Keimbahnmutationen im STK11 -Gen
bull hereditaumlres Mamma- und Ovarial-Ca ndash Keimbahnmutationen im BRCA- oder PALB2-Gen
bull hereditaumlre Pankreatitis ndash Keimbahnmutationen im PRSS1 oder SPINK1Gen
Tumorpraumldispositions-Syndrome
bull FAP
bull HNPCC (Keimbahnmutation im APC-Gen)
bull Ataxia teleangiectasia
bull Mismatchreparaturdefekte
ProphylaxeFruumlherkennung
bull Nikotinkarenz halbiert das Risiko
bull Keine gesicherte Fruumlherkennung
bull CA19-9-Screening senkt nicht die krebsspez Mortalitaumlt
bull jaumlhrliche Kontrollen diskutieren (Evidenz) 10 Jahre vor Erstdiagnose des Verwandten ndash Vorsorgeprogramm der FaPaCa der DKH
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
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nkre
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tml
ID
0E
FLA
E
Tumorpraumldispositions-Syndrome
bull FAP
bull HNPCC (Keimbahnmutation im APC-Gen)
bull Ataxia teleangiectasia
bull Mismatchreparaturdefekte
ProphylaxeFruumlherkennung
bull Nikotinkarenz halbiert das Risiko
bull Keine gesicherte Fruumlherkennung
bull CA19-9-Screening senkt nicht die krebsspez Mortalitaumlt
bull jaumlhrliche Kontrollen diskutieren (Evidenz) 10 Jahre vor Erstdiagnose des Verwandten ndash Vorsorgeprogramm der FaPaCa der DKH
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
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wo
nkop
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com
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nkre
askar
zino
m
vi
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tml
ID
0E
FLA
E
ProphylaxeFruumlherkennung
bull Nikotinkarenz halbiert das Risiko
bull Keine gesicherte Fruumlherkennung
bull CA19-9-Screening senkt nicht die krebsspez Mortalitaumlt
bull jaumlhrliche Kontrollen diskutieren (Evidenz) 10 Jahre vor Erstdiagnose des Verwandten ndash Vorsorgeprogramm der FaPaCa der DKH
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
FaPaCa Nationale Fallsammlung familiaumlres Pankreaskarzinom
httpwwwfapacadearzt-infhtml
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
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FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Diagnostik
bull Sono Abdomen
bull Falls nicht eindeutig CTMRT-Abdomen
bull Ca 19-9 CEA
bull Histologie bei neoadjuvanten oder palliativen Konzepten obligat
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Staging
bull Sono Abdomen bull CTMRT-Abdomen mit KM vor geplanter
Operation bull CT-Thorax vor geplanter Operation (neu) bull CA 19-9 und CEA vor jeder Tumortherapie
(Operation Bestrahlung medikamentoumlse Tumortherapie)
bull Endosonographie fakultativ bull PET Option bei unklaren Raumforderungen (nur
bei unklaren pulmonalen Rf zugelassen) bull Laparoskopie Option vor geplanter Operation
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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nkop
edia
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askar
zino
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lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Klassifikation
bull TNM-Einteilung wenig aussagekraumlftig
Therapie- und Prognose-entscheidende Einteilung
bull Primaumlr resektabel
bull Primaumlr irresektabel = lokal fortgeschritten
bull metastasiert
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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ID
0E
FLA
E
TNM (AJCC Version 7)
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm auf Pankreas begrenzt bull T2 gt 2cm auf Pankreas begrenz bull T3 Pankreas uumlberschreitend ohne Kontakt zum Tr Coeliacus
oder zur A mes Sup bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup
(irresektabel)
Regionale Lymphknoten bull N0 keine bull N1 vorhanden
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
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nkop
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com
deo
nkop
edia
gui
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spa
nkre
askar
zino
m
vi
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tml
ID
0E
FLA
E
TNM (AJCC Version 8) guumlltig ab Januar 2018
Primaumlrtumor bull T1 lt 2cm
ndash T1a lt 05 cm ndash T1b 05-1cm ndash T1c 1-2cm
bull T2 2-4cm bull T3 gt 4cm bull T4 mit Kontakt zum Tr Coeliacus oder zur A mes Sup Oder A
hepatica comm
Regionale Lymphknoten bull N0 keine
bull N1 1-3 Lmphknoten bull N2 mind 4 Lymphknoten
Fernmetastasen bull M0 kein Fernmetastasen bull M1 Fernmetastasen
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
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FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
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FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
AJCC Version 8
bull St IA T1 N0 M0
bull St IB T2 N0 M0
bull St IIA T3 N0 M0
bull St IIB T1 T2 T3 N1 M0
bull St III T1 T2 T3 N2 M0
T4 jedes N M0
bull St IV jedes T jedes N M1
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
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wo
nkop
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com
deo
nkop
edia
gui
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nkre
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zino
m
vi
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tml
ID
0E
FLA
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Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 3 Overall survival by T-stage of 525 patients who underwent resection for node-negative pancreatic cancer stratified by proposed AJCC 8th edition criteria (training set only)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
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lin
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tml
ID
0E
FLA
E
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Multi-institutional Validation Study of the American Joint Commission on Cancer (8th Edition) Changes for T and N Staging in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma Allen Peter Kuk Deborah Castillo Carlos Basturk Olca Wolfgang Christopher MD PhD Cameron John Lillemoe Keith Ferrone Cristina Morales-Oyarvide Vicente MD MPH He Jin MD PhD Weiss Matthew Hruban Ralph Gonen Mithat Klimstra David Mino-Kenudson Mari Annals of Surgery 265(1)185-191 January 2017 DOI 101097SLA0000000000001763
FIGURE 4 Overall survival by number of positive nodes for all patients who underwent a R0 resection (training set n = 1551) stratified by proposed AJCC 8th edition criteria
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
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A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 4
Does Size Matter in Pancreatic Cancer Reappraisal of Tumour Dimension as a Predictor of Outcome Beyond the TNM Marchegiani Giovanni Andrianello Stefano Malleo Giuseppe De Gregorio Lucia Scarpa Aldo Mino-Kenudson Mari Maggino Laura Ferrone Cristina Lillemoe Keith Bassi Claudio Castillo Carlos Salvia Roberto Annals of Surgery 266(1)142-148 July 2017 DOI 101097SLA0000000000001837
FIGURE 4 Kaplan-Meier survival curves for PDAC size stratified by N status 1 20 mmN0 4 gt20 mmN1
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
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17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Gillen et al PLoS Med 2010 Apr 7 (4)
Wo stehen wir heute
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Therapie des Pankreas-Karzinoms
- und sie bewegt sich doch
bull Neoadjuvante Therapie
bull Beeinflussung des Tumor-Mikroenvironment (desmoplastisches Stroma)
bull Zielgerichtete Therapien (kras p53 etc)
bull Metastasenresektion bei Oligometastasierung
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
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ID
0E
FLA
E
Primaumlr resektables PC
Neoadjuvante Therapie
Adjuvante Chemotherapie
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
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A
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17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Operation
bull Pylorus-erhaltende Teilresektion
bull Duodenopankreatektomie nach Whipple
bull Totale Pankreasresektion wwwwikimediade
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
CAVE prauml-OP
Gallengangsstent vermeiden
da deutlich erschwerte OP-Bedingungen und
R0-Resektion unwahrscheinlicher
R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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R0-Resektion
bull CRM-Status prognostisch entscheidend
OP-Ziel
bull CRM negativ mikroskopisch kein Nachweis von Tumorzellen im circumferentiellen Resesktionsrand bis zu 1 mm
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
copy 2013 Lippincott Williams amp Wilkins Inc Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
FIGURE 3
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is There a Survival Difference for R1 Resections Versus Locally Advanced Unresectable Tumors What Is a True R0 Resection Konstantinidis Ioannis Warshaw Andrew Allen Jill Blaszkowsky Lawrence Castillo Carlos Deshpande Vikram Hong Theodore Kwak Eunice Lauwers Gregory Ryan David Wargo Jennifer Lillemoe Keith Ferrone Cristina Annals of Surgery 257(4)731-736 April 2013 DOI 101097SLA0b013e318263da2f
FIGURE 3 Patients undergoing an R1 resection had an improved overall survival compared with those with LA unresectable tumors (median survival of 14 vs 11 months P lt 0001)
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Copyright copy 2017 Wolters Kluwer Health Inc All rights reserved Published by Lippincott Williams amp Wilkins Inc 2
Pancreatic Cancer Surgery The New R-status Counts Strobel Oliver Hank Thomas Hinz Ulf Bergmann Frank Schneider Lutz Springfeld Christoph MD PhD Jager Dirk Schirmacher Peter Hackert Thilo Buchler Markus Annals of Surgery 265(3)565-573 March 2017 DOI 101097SLA0000000000001731
FIGURE 2 Resection margin status and survival Kaplan-Meier curves for postresection survival in (A) all patients stratified into the three margin status groups (B) R1 cases stratified according to the location of the positive margins Includes transection margins of the pancreatic neck bile duct duodenumstomach and small bowel Includes anterior posterior medial and uncinate margins Patients alive at their last follow-up are censored (I)
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
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edia
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nkop
edia
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deline
spa
nkre
askar
zino
m
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htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
Gesamtkollektiv CRM+ nur sign Schlechteres DFS
Subgruppe hinterer Resektionsrad CRM+ signifikant schlechteres DFS + OS
Ghan
eh e
t al
A
nnS
urg
20
17 DOI 101
097S
LA0
000000000002557
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
ESPAC-3-Kollektiv R0-Status entscheidend
bull Rezidivrisiko signifikant erhoumlht bei ndash G3
ndash N
ndash PS 1
ndash Tumorgroumlszlige
ndash R1 Hinterrand oder alle Raumlnder CRM+
Ghaneh et al AnnSurg 2017 DOI 101097SLA0000000000002557
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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nkop
edia
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nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
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htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Neoadjuvanz
bull Einige retrospektive vielversprechende Daten ndash Groszlige Angst vor Progress waumlhrend
Neoadjuvanz (unberechtigt)
ndash Kein erhoumlhtes Risiko operativ und postoperativ
bull Phase IIIII-Studien laufen rekrutieren aber langsam (NEPAFOX NEOPA ua)
Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
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Thesen
bull Sequenztherapie koumlnnte Chemotherapieresistenz uumlberwinden
bull Stroma wird durch nabPacli verringert und Gemcitabine bzw FOLFIRINOX dringt besser zum Tumor vor
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
OS (stage I amp II) NAT vs UR
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
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edia
com
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nkop
edia
gui
deline
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zino
m
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tml
ID
0E
FLA
E
OS (stage I amp II) NAT vs UR + adjuvant TX
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Neoadjuvanz vs primaumlre OP
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
ADJUVANTE THERAPIE
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
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htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Adjuvante Chemotherapie
PFS () OS () Studie
5FULV vs BSC 21 vs 8 P=0009
ESPAC-1
Gem vs BSC 134 vs 67 p=lt0001
207 vs 104 P=001
CONKO-001
5FULV vs Gem 141 vs 143 23 vs 236 ns
ESPAC-3
Gem +- Erlotinib 116 vs 116 265 vs 246 ns
CONKO-005
Gem +- Cape 280 vs 255 P=0032
ESPAC-4
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Slide 20
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
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NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
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Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
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nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
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htm
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dexh
tml
ID
0E
FLA
E
ESPAC-4 adjuvant Gemcitabine +- Capecitabine
(Phase III)
Hintergrund bis ESPAC3 medianes Uumlberleben immer unter 24 Monate (egal ob Gem oder 5-FU) Gemcitabine 1000 mgqm d1815 R 29 Capecitabine 1650 mgqm d1-14 6 Zyklen Einschlusskriterien R0 + R1 (lt1mm) WHO lt 2 M0
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Reported Toxicity
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
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90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
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73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
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CONKO Pelzer EJCA 2011
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59 vs 33 P=0010
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5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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ID
0E
FLA
E
Survival by Treatment
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Slide 16
Presented By John Neoptolemos at 2016 ASCO Annual Meeting
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
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73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
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59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
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NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
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nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
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htm
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dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Adjuvant Gemcitabin +- Capecitabine
bull Pro ndash R0 N0 deutlicher OS-Vorteil
bull Contra ndash 7 Hand-Fuss-Syndrom IIIdegIVdeg ndash Kaum Benefit bei R1 undoder N+ ndash Off-lable ndash Studie bdquounsauberldquo dokumentiert (CRM
Follow up)
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Resectable PC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Alternative Fakten
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
BSC vs RT+5FU 20 vs 10 P=005
ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
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73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
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CONKO Pelzer EJCA 2011
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59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
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31 vs 15 P=00001
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NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
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043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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ID
0E
FLA
E
Adjuvante Radiochemotherapie
PFS () OS () Studie
BSC vs RT + 5FU (nur T1-2 N0-1a)
37 vs 38 ns
41 vs 51 ns
Klinkenbiijl 1999
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ESPAC-1
Gem +- RT 12 vs 11 ns
24 vs 24 ns
EORTC-40013-22012FFCD-9203GERCOR
RT5FU vs RTGem
18 vs 22 ns
US IntergroupRT
OG 9704
Kein gesicherter Stellenwert
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
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LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
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Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
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Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Adjuvante Therapie
1 Gemcitabine +-Capecitabin
2 5-FU gilt als gleichwertig aber mehr Nebenwirkungen als Gemcitabin
3 Kein gesicherter Stellenwert der Radiotherapie
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
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NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
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Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
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HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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tml
ID
0E
FLA
E
Lokal fortgeschrittenes PC
Borderline-resektabel (LBPC)
Primaumlr irresektabel (LAUPC)
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Borderline-Kriterien nach NCCN 22017
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
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nkop
edia
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nkre
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ID
0E
FLA
E
Quelle Seufferlein et al Dtsch Arztebl Int 2014 111(22) 396-402
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
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71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
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NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Definition LAPC
X Aussagekraumlftige
Bildgebung (Spiral-CT mit KM
mind 3mm Schichten)
NE
OL
AP
-Ko
llektiv
-gt Identifizierung von
Studienpatienten in
interdisziplinaumlren
Tumorboards
Intergroup Criteria for clinical staging of localized PC (Katz M et al ASCO 2014)
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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tml
ID
0E
FLA
E
Definition from surgical standpoints
Presented By Massimo Falconi at 2017 ASCO Annual Meeting
Kriterien aus chirugischer Sicht
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
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NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
BRPC Treatment Guidelines
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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nkre
askar
zino
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ID
0E
FLA
E
Fakt ist leiderhellip bull Noch keine Phase III-Daten
bull Zumeist retrospektive Daten
bull Mehrere Phase I und II-Ergebnisse (ohne Kontrollarm oder kleine Fallzahl)
bull Gepoolte Daten ndash Unterschiedliche Chemo-Strahlenprotokolle
ndash Unterschiedliche Borderline-Kriterien
ndash Definition R0
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
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lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Borderline resektabel (LBPC)
bull Neoadjuvante Therapie im Rahmen von Studien (off lable)
bull Bei zumindest stabiler Erkrankung chirurgische Exploration anstreben
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
htm
lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
PRIMAumlR IRRESEKTABLES PC LAUPC
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
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0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
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NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
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bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
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5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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nkop
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deline
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m
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0E
FLA
E
LAUPC Treatment Guidelines NCCN ASCO
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
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Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
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LAP07 Hammel Jama 2016
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99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
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Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
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Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
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Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
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FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
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266 mo
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Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
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bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
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73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
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NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
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OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
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nkop
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gui
deline
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nkre
askar
zino
m
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lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Slide 26
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
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ID
0E
FLA
E
Conclusions Multi-D Tumor Boards
Presented By E Chiorean at 2016 ASCO Annual Meeting
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
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0E
FLA
E
(Radio-)Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PC
PFS OS StudieQuelle
RT+CisF vs Gem 14 vs 32 P=0025
86 vs 13 P=003
Chauffert AnnOnc 2008
Gem +- RT 60 vs 67 111 vs 92 P=0017
Loumlhrer JCO 2011
Gem +- RT 4 Mo Induktion Gem-haltige Chemo
12 vs 104 152 vs 165
LAP07 Hammel Jama 2016
Gem +- Erlotinib
99 vs 84
119 vs 136
LAP07 Hammel Jama 2016
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
nkop
edia
gui
deline
spa
nkre
askar
zino
m
vi
ew
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lin
dexh
tml
ID
0E
FLA
E
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Palliative Erstlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
Gimelius 1996
5FU vs Gem 0 vs 54 10 vs 22 P=0002
43 vs 56 Burris 1997
Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
53 vs 38 P= 004
71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
103 vs 75 P=006
Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
58 vs 37 P=004
90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
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0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
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PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
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NAPOLI-1
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Nal-Iri 120 mgqm 3w
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Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
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OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
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HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
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043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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tml
ID
0E
FLA
E
Palliative Erstlinie
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5FULV vs BSC 6 vs 2 60 vs 25 Plt 001
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Gem +- Cap 191 vs 124 P=003
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71 vs 62 Cunningham JCO 2009
Gem vs FOLFIRINOX
91 vs 316 Plt0001
35 vs 64 Plt0001
68 vs 111 Plt0001
PRODIGE4ACCORD11
Gem +- Cap 437 vs 176 P=0001
62 vs 53 P=008
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Lee 2017
Gem +- Oxa 268 vs 173 P=004
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90 vs 71
Gem +- nabPacli
23 vs 7 Plt0001
55 vs 37 Plt 0001
85 vs 67 Plt0001
vonHoff NEJM 2013
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
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bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
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NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
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PANCREOX Gill JCO2016
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Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
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bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
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NAPOLI-1
Met PC
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Nal-Iri 120 mgqm 3w
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5-FULV 2400400 mgqm 2w
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NAPOLI-1 Zwischenauswertung
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53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
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Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
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ID
0E
FLA
E
FOLFIRINOX
Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo
PFS 64 vs 33 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825
uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Altersmedian 61 Jahre
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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deline
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E
FOLFIRINOX Original Oxaliplatin 85 mgqm 2h Tag 1 Irinotecan 180 mgqm 90 Min Tag 1 Folinsaumlure 400 mgqm 120 Min Tag 1 5-FU 400 mgqm Bolus Tag 1 5-FU 2400 mgqm 46 h Tag 1 Wiederholung Tag 15 Modifiziertes FOLFIRINOX 85 Oxaliplatin 75 Irinotecan Kein 5FU-Bolus 5-FU 2400 mgqm Oder 75 Irinotecan 25 5-FU Bolus
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
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bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
wo
nkop
edia
com
deo
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gui
deline
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nkre
askar
zino
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tml
ID
0E
FLA
E
Mod FOLFIRINOX
bull Kein prospektiver Studienvergleich
bull Aumlhnliches PFS und OS in einarmigen Studien
bull ZB Cancer Lett 2017 Oct 1040622-26 doi 101016jcanlet201707012 Epub 2017 Jul 17 PFS 103 vs 7 Monate 325 Ansprechen
bull (Chinesen)
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
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FLA
E
Mod FOLFIRINOX = FOLFIRINOX
Overall survival Progression-free survival
Median OS
6 mo 12 mo 18 mo Median PFS
6 mo 12 mo 18 mo
Metastatic (37 pts)
102 mo
81 38 22 61 mo 54 14 9
LAPC (29 pts)
266 mo
100 86 62 178 mo 97 69 62
Br J Cancer 2016 Mar 29 114(7) 809ndash812
Prospektive Studie mit direktem Vergleich FOLFIRINOX vs Mod Mod 75 Irinotecan 75 5FU Bolus
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
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deline
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ID
0E
FLA
E
NAB-PACLITAXELGEMCITABIN
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
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HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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ID
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FLA
E
nabPaclitaxel
bull nanoparticle albumin bound paclitaxel bull Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer
mittleren Groumlszlige von ungefaumlhr 130 Nanometer gebunden
bull Besser vertraumlglich wie Paclitaxel kaum Hypersensitivitaumltsreaktionen keine Praumlmedikation obligat
bull Lineare Pharmakokinetik besseres Verteilungsvolumen
bull Hauptnebenwirkung reversible Knochenmarkstoxizitaumlt Polyneuropathie
73
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
ps
ww
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nkop
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gui
deline
spa
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zino
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dexh
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ID
0E
FLA
E
Gemcitabin
bull 2prime2prime-Difluordesoxycytidin bull Nucleosidanalogon von Cytidin bull Abbruch der DNA-Synthese bull Prodrug bull Renale Elimination bull Wirksamkeit von Dosis und Infusionsdauer
abhaumlngig bull Nebenwirkungen allergische Reaktionen
grippale Symptomatik KM-Toxizitaumlt
74
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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E
FOLFIRINOX
OS 111 vs 68 Mo PFS 64 vs 33 Mo
nabPacGem OS 85 vs 67 Mo PFS 55 vs 37 Mo
N Engl J Med 2011 3641817-1825 N Engl J Med 2013 3691691-1703
Mehr Patienten West- und Osteuropa uumlberwiegend franzoumlsische Zentren
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
0 vs 0 29 vs 20 P=0019
59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
61 vs 42 P=0012
NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
5FULV+-Ox 132 vs 85 31 vs 29 61 vs 99 P=002
PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
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ID
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E
Palliative Zweitlinie
Ansprechen PFS OS StudieQuelle
BSC vs 5FULVOx
0 vs 0 23 vs 48 P=0008
CONKO Pelzer EJCA 2011
5FULV+- Ox
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59 vs 33 P=0010
CONKO-003 Oettle JCO 2013
5FULV +- nalIri
16 vs 1 Plt00001
31 vs 15 P=00001
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NAPOLI-1 Wang-Gilliam JCO 2016
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PANCREOX Gill JCO2016
Benefit fuumlr 5FULV + nalIrinotecan
Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
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bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
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HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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Sek irresektables oder metastasiertes PC
Neue Substanzen
NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
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NAL-IRINOTECAN
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
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NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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ID
0E
FLA
E
nalIrinotecan
bull Liposomales Irinotecan
bull Laumlngere Halbwertszeit
bull Houmlhere Gewebekonzentration moumlglich als bei Irinotecan
bull Verlaumlngerte Aktivitaumltszeit in Tumorzellen
bull Kein direkter Studienvergleich mit Irinotecan
NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
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NAPOLI-1
Met PC
Gem vorbehandelt
N=417
Nal-Iri 120 mgqm 3w
5-FULV 2000200 mgqm 4xw 6w
Nal-Iri 80 mgqm +
5-FULV 2400400 mgqm 2w
Prim Endpunkt OS Sek Endpunkte PFS TTF OR CA19-9-Ansprechen
NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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NAPOLI-1 Zwischenauswertung
Nal-Iri +5-FULV (n=117)
5-FULV (n=119)
OS 62 Mo 42 Mo HR 075 P=00417
6-Mo-Uumlberleben
53 38
12-Mo-Uumlberleben
26 16
Nal-Iri (n=151)
5-FULV (n=149)
OS 49 Mo 42 Mo HR 108 P=05
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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E
Updated overall survival (OS) analysis of NAPOLI-1
Phase 3 study of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI MM-398) with or without 5-fluorouracil and leucovorin (5-FULV) vs 5-FULV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with
gemcitabine (gem)-based therapy
Haupt-Nebenwirkungen Neutropenie Diarrhoe Erbrechen Fatigue
Schlussfolgerung der Autoren bull signifikanter Uumlberlebensvorteil fuumlr nal-IRI+5-FULV
bull Neuer Standard fuumlr Gem-vorbehnadelte mPAC
Wang-Gilliam et al J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr 4126)
Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
htt
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Effect of baseline carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) level on overall survival (OS) in
NAPOLI-1
CA19-9 level (UmL)
Q1 lt 120
Q2 120 to lt 1549
Q3 1542 to lt 12815
Q4 ge 12815
Median OS mo (n)
nal-IRI +5-FULV (n = 115)
76 (n = 27) 67 (n = 35) 61 (n = 27) 46 (n = 26)
5-FULV (n = 103)
72 (n = 31) 61 (n = 25) 38 (n = 21) 19 (n = 26)
HR for Death (95 CI)
112 (057 222)
074 (037 148)
043 (022 084)
035 (019 064)
J Clin Oncol 34 2016 (suppl Abstr e15740)
PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
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httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
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PEGPH20
Hyaluronan um Tumor -gt erhoumlhter interstitieller Druck -gt Kompression Gefaumlszlige -gt red Wirkstofftransport PEGPH20 degradiert HA -gt Wirkspiegel steigen
HALO-202
Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
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Randomized Phase 2 Study of
PEGPH20 Plus nab-Paclitaxel Gemcitabine (PAG)
vs nab-Paclitaxel Gemcitabine (AG) in Patients with Untreated Metastatic Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
ZUSAMMENFASSUNG
httpswwwonkopediacomdeonkopediaguidelinespankreaskarzinomviewhtmlindexhtmlID0EFLAE
DGHO-Therapieleitlinie Stand Juli 2017
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Ansprechraten
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Gesamtuumlberleben
Slide 10
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
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PFS
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PFS-Subgruppe
Hingorani et al JClin Oncol 35 2017 (suppl abstr 4008)
Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
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Gesamtuumlberleben
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SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
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bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
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PFS-Subgruppe
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Gesamtuumlberleben
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SUPPORTIVE THERAPIE
Supportive Therapien
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bull S3-Leitlinie bdquokannldquo-Empfehlung
bull Misteltherapie bdquokannldquo-Empfehlung
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Exploratory Endpoint Overall Survival in HA-High (Combined Stages 1 amp 2)
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Gesamtuumlberleben
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Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
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Supportive Therapien
bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
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bull Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin fuumlhrt sowohl in der Primaumlr- als auch Sekundaumlrprophylaxe zu signifikant weniger thromboembolischen Ereignissen jedoch kaum zu einer Uumlberlebensverbesserung
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