DOXOFILINA oct 2014.pptx

5/19/2018 DOXOFILINA oct 2014.pptx

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DOXOFILINAUna Novofilia para el tratamiento del Asma y del EPOC


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DOXOFILINA

FARMACOCINETICA

Absorcin

Biodisponibilidad 62,6%

Concentracin de frmaco: 8 - 20 mg / ml

Tiempo hasta la concentracin pico de 1,19 h

Se alcanza el estado de equilibrio dentro de las 6 h: 9,43 g / ml ABC 69,5 mg h / ml

Distribucin

Unin a protenas 48%

El volumen de distribucin 1 l / kg

Metabolismo

Hgado 90% y se metaboliza en Hydroxyethyltheopylline (inactivo)

La excrecin

A travs de los riones


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Doxofilina

Una nueva metilxantina idealCon eficacia probada y un perfil ms seguro

CH3

NO

H3CN

O

N

N

Grupo de Dioxolano en posicin 7

CH2O

O


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Cuales son las caracteristicas de una

MetilxantinaIdeal

Broncodilatacin efectiva y actividad antiinlamatoria en lasenfermedades obstructivas como el asma y el EPOC

Dosis teraputicas no relacionadas con toxicidad aguda

No efectos adversosa dosis teraputicas habituales

No necesidad de medidas repetidas del nivel teofilinico en el suero

Adecuado para la mayora de los pacientes que requieren tratamiento

ej, ancianos, nios, grupos de alto riesgo (cardacos, gstriticos,

etc)


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Doxofilina

Una nueva generacin de metilxantina-derivado,

para el Asma y el EPOC

Afinidad notablemente inferior para los receptores de adenosinaPor lo menos tan efectivocomo la metilxantina convencional

Mantienela accin inhibidora de la fosfodiesterasa-4 debido a

la estructura qumica (+ grupo dioxolano).

Gold stein MF, et al. Med Sc i Mon. 2002;

Meli l lo G, et al. Int J Clin Pharm Res. 1989;

Cogo R, et al. Farmaci 1990


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2-Adr Esteroide Xan Conv Novofilinas Antileuc

Prevencin ++ - + + +

Broncodilat +++ - +++ +++ -

Anti-

Broncospas +++ - ++ +++ -

Anti-Inflamm - ++++ ++ ++ +++

Tolerabilidad ++ ++ - ++ +

Seguridad +++ ++ -- ++ +++

Control - +++ ++ ++ -

Costos ++ ++ +++ + -

Efectividad/cost

o++++ ++++ + +++ +

Comparacin de tratamientos actuales

en Asma


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2-Adr Esteroides

Xant.Conv. Novofilinas AntiCol

Prevencin - - - - -

Broncodilat ++ - ++ ++ ++

Anti-Inflamm - ++ ++ ++ -

Tolerabilidad ++ ++ + ++ +++

Seguridad +++ ++ - +++ +++

Control + +- ++ ++ ++

Costos +++ +++ + ++ +++

Efectividad/

costo+++ + +++ ++++ +++

Comparacin de tratamientos

actuales en EPOC


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DoxofilinaI. Estudio Farmacologico CEREP

(afinidad sobre los receptores adenosinicos)

Test de concentracion

molecula Doxofilina Teofilina

10-6 10-5 10-4 10-6 10-5 10-4

A1(h) 5 8 37 7 39 81

A2A(h) -8 11 56 27 67 93

A2B(h) -13 -8 29 -1 35 72

A3(h) 0 -24 -9 -16 17 67

T. JOLAS, C.P. PAGE, L. AL LEGRA .

Pulmon ary Pharmacology & therapeut ics (UK) subm it ted: 2011


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DoxofilinaI. Estudio Farmacologico CEREP

Doxofilinatiene mucha menor afinidadsobre los receptores adenosinicos A1, A2A,A2B, A3(solo un modesto efecto sobre A2Asedemostro con Doxofilina en el estudio Cerep).

Contrariamente Teofilinademostro unimportante efecto sobre todos lossubtipos de receptores adenosinicos.

La falta de antagonismo de Doxofilinaporlos receptor es adenosinicos es la explicaciona una mas grande ventana terapeutica deesta molecula.


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Selectividad en receptor A 1comparada con otros derivados

conocidos de la metixantina

affinity to A1 receptor

0.15

1.71

0.16

0.93

0 1 2

doxofylline

aminophylline

bamifylline

enprofylline

1= theophylline

Lloyd Dini F et al, Curr Med Res Opin 2001

Doxofilina


11/37

affinity to A2 receptor

0.12

2.13

0.31

0.19

0 0.5 1 1.5 2 2.5

doxofylline

aminophylline

bamifylline

enprofylline

1= theophylline

Lloyd Dini F et al, Curr Med Res Opin 2001

Selectividad en recepto r A 2comparada con otros derivados

conocidos de la metixantina

Doxofilina


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II. Estudio Farmacologico CEREP

Test de concentracion

Doxofilina Teofilina

10-6 10-5 10-4 10-6 10-5 10-4

PDE1B (h) 6 6 14 3 1 7

PDE2A1 (h) 2 10 52 5 16 52

PDE3A (h) 1 1 18 3 12 61

PDE3B (h ) -2 0 10 0 3 30

PDE4A1A(h) 0 2 9 1 3 23

PDE4B1 (h ) 2 7 12 7 6 20

PDE4D2(h) 9 8 18 7 11 35

PDE5 (h)

(non-selective)5 8 22 4 6 35

PDE6(non-selective)

3 4 30 4 2 22

PDE7A (h) -1 0 4 1 1 10

PDE8A1(h) -3 -3 7 -2 0 13

PDE10A1(h) 4 8 32 7 15 53

PDE11A4(h) 1 7 48 1 4 14

PDE

T. JOLAS, C.P. PAGE, L. AL LEGRA .

Pulmon ary Pharmacology & therapeut ics (UK) subm it ted: 2011


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DoxofilinaII. Estudio farmacologico CEREP)

PDE3es conocida como la mayor enzima de la clase PDE que seencuentra en los tejidos vasculares y cardiacos.

Los inhibidores de PDE3 son conocidos como causantes

vasodilatacion y efectos cardiacos. Teofilinademostro efecto relevante sobre PDE3

Doxofilinano demostro algun efecto relevante sobre PDE3 yello contribuye a explicar el menor perfil frente a efectos CVcolaterales.

Al contrario es posible que la actividad de Teofilina sobrePDE3 contibuya a los efectos CV no deseados encontradoscuando la cooncentracion plasmatica es elevada.

.


14/37

DoxofilinaEficacia Clnica

sea en el Asma...

-5.9%-17.6%RV

+23.7%+45.4%MEF50

+27.9%+31.4%MEF25

+22.2%+23.0%FEV1

+14.3%+17.0%FVC

aminofilina (N=63)doxofilina (N=62)variable

Bos si R et al. Ital. J. Tho r Dis 1989

El efecto de la Doxofilina en la funcin pulmonar es al menosequivalente al de la Aminofilina ( para ambos: 7 dias de

tratamiento )


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que en el EPOC

Bo ssi R, Intern J Clin Pharmaco l Ther 1997

La DoxofIlina efectivamente mejora la funcin pulmonar en

salbutamol-parcialmente reversible (


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Alivio de los sntomas

del Asma

Ataques diarios

En pacientes asmticos

durante un tratamiento

de tres meses con

doxofilina, teofilina VSplacebo

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0 4 8 12weeks

difference

vs

placebo

doxofylline

theophylline

Anderson MA et al. Multicentre USA


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DoxofilinaEficacia ClnicaEn reduccin de consumo semanal de salbutamol

En un estudio multicntrico, aleatorio en pacientes adultos con EPOC tomando doxofilina 400 mg b.i.d oteofilina 300 mg b.i.d por 28 das

CONSUMO DE SALBUTAMOL, COMO DROGA DE RESCATE

Doxofylline-47%

Theophylline

-38%

La Doxofilina disminuy significativamente el consumo de Salbutamol.


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Nios mayores de 6 aos

Asma : estudio clnico en 806 nios (3-16 aos, media 8; 61% 10 aos)

11%13%

41%

35%

0

10

20

30

40

50

very

good

good fair poor

cihldrenp

ercent

Bagnato GF. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2000

La eficacia de la Doxofilina fue favorable en un 91%;

La seguridad de la Doxofilina fue favorable en un 89% con 5% de desercin.

9%

29%

54%

8%

0

20

40

60

very

good

good fair poor

cihldrenp

ercent



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Doxofylline safety in patients with theophylline intolerance

Solo i.v. infusin, 600 mg doxofilina vs 240 mg aminofilina:

change in heart rate

-2.7

+18

-5

0

5

10

15

20

aminophylline doxofylline

beatsperminute

Giorgi M et al. Ann Meet Eur Resp Soc 1993

change in extrasystole rate

+0.4

+2.0

0

1

2

3


extrasyst

olesperminute

change in FEV1

+0.28+0.32

0

0.2

0.4

0.6


litres

La doxofilina es adecuada

En los ancianos con trastornos cardiovasculares

En combinacin con cronotrpicos b2-agonistas;

En combinacin con medicamentos cardiovasculares comunes.

Seguridad de la Doxofilina: Cardiovascular


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Seguridad de la Doxofilina: Sistema

Nervioso Central

La Doxofilina no afecta la es tru ct ur a ni c alid ad d el su eo

con teofilina, el sueo se afecta con mayor latencia

y despertares ms significativos

sleep latency

18.6

31.5

20.0

0

10

20

30

40

pre-study doxo-

fylline

theo-

phylline

minutes

Sacco C et al. Monaldi Arch Chest Dis 1995

arousals

5.5 5.4

9.4

0

2

4

6

8

10

pre-study doxo-

fylline

theo-

phylline

meannumbereprhour


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Seguridad de la Doxofilina-

Gastrointestinal

La Doxofilina no incrementa la segregacin de cido y pepsina como laaminofilina .

pepsin output

-20

0

20

40

60

80100

120

140

on infusion post infusion

percentchang

e

doxofylline 200doxofylline 400

aminophylline 240

Lazzaroni M et al. Aliment Pharmacol Ther 1990

acid output

-50

0

50

100

150

200

250

on infusion post infusion

percentchange

doxofylline 200doxofylline 400

aminophylline 240


22/37

Seguridad de la Doxofilina - Deserciones

En una investigacin multicntrica en

EE.UU

(tres meses de tratamiento)

La tasa de desercin fue significativamente

menor con

doxofilina (p


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23Bagnato, G.F. Eur Rev Med Pharma Sci 1999; 3:255-260.

EVIDENCIA CLINICA ENNIOS

62% Evaluacin de Doxofilina como buenao muy buena

Evaluacin Global de la eficacia Clnica demostrun puntaje entre bueno y muy bueno del62% para Doxofilina jarabe.

Estudio retrospectivo abierto 806 pacientes peditricos (edad 3-16 aos)

Con Asma bronquial o la obstruccin de la varea, bronquitis aguda complicada Dosis diarias de Doxofilina (Puroxan)

Desde 400 mg en nios

Efectos of Doxofilina como broncodilatador en nioscon Asma


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Clulas inflamatorias presentes en el pulmn 24 horasdespus de la instilacin LPS

LPS (10 g/mouse i.n.)

Doxofilina: 0.1, 0.3 and 1 mg/kg i.p., -24, -1 y 6h tratamiento

*P


25/37

0

500

1000

1500

TNF- in BAL

salineLPS 0.1 0.3 1

Doxofylline (mg/Kg)

ND

pg/ml

*

*

IL-6 in BAL

salineLPS 0.1 0.3 1

0

200

400

600

800

Doxofylline (mg/Kg)

pg/ml

*

*

Efectos antiinflamatorios de laDoxofilina

Vasquez et al, 2013 (in press)

Doxofilina reduce los niveles de TNF y el IL-6 despus

De la administracin del irritante (LPS)

Citoquinas presentes en el 24h

Despus de la instilacinLPS (10 g/mouse i.n.)

Doxofilina: 0.1, 0.3 and 1 mg/kg i.p., -24, -1 y 6h tratamiento

*P


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LPS 10g/mouse i.n

Doxofylline 0.3mg/kg i.p

Adhesin a la paredvascular

0

5

10

15

clulas(100

m

2

area)

Ondulado sobre lapared vascular

0

5

10

15

clulas(100m/

2

3

0sec)

Migracin dentro deltejido vascular

0

5

10

15

cells(100m

2area)

*


Anlisis microscopio Intra-vital

Significativa reduccin en la emigracin de neutrofilos

desde vasos sanguineos seguido de la administracin de laDoxofilina

Efecto Anti-inflamatorio de laDoxofilina


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Salina (control)

LPSDespus introduccin de un irritante(LPS) varios neutrfilos migran dentrodel tejido pulmonar.

LPS + DoxofilinaAdministrando Doxofilina junto con el irritantesignificativamente disminuye la migracin deneutrfilos

Microscopa Intra-vitalMicrovasculatura MurinaLPS 10g s.c., respuesta 24hDoxofilina 0.3mg/kg i.p.


Efecto Anti-inflamatorio de la Doxofilina


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10-6 10-5 10-4 10-6 10-5 10-4

A1(h) 5 8 37 7 39 81

A2A(h) -8 11 56 27 67 93

A2B(h) -13 -8 29 -1 35 72

A3(h) 0 -24 -9 -16 17 67

T. Jolas for Cerep, France 2010Modified from: C. Page, Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, 2011

Ausencia de antagonismo del receptor deadenosina con doxofilina puede dar cuenta de lareduccin eventos adversos

Seguridad de la Doxofilina enpacientes con Asma


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Ausencia de la inhibicin de la enzima PDE con Doxofilina


10-6 10-5 10-4 10-6 10-5 10-4

PDE1B (h) 6 6 14 3 1 7

PDE2A1 (h) 2 10 52 5 16 52

PDE3A (h) 1 1 18 3 12 61

PDE3B (h) -2 0 10 0 3 30

PDE4A1A(h) 0 2 9 1 3 23

PDE4B1 (h) 2 7 12 7 6 20

PDE4D2(h) 9 8 18 7 11 35

PDE5 (h)


PDE6


PDE7A (h) -1 0 4 1 1 10

PDE8A1(h) -3 -3 7 -2 0 13

PDE10A1(h) 4 8 32 7 15 53

PDE11A4(h) 1 7 48 1 4 14

T. Jolas for Cerep, France 2010Modified from: PAGE Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, 2011

La falta de inhibicin de la PDE 3 en doxofilina puede dar resultado de la reduccin de

taquicardia y arritmias.

Seguridad de la Doxofilina en pacientes con Asma


30/37

Melillo et al.. Int J Clin Pharmacol Res. 1989;9(6):397-405.

Evento Doxofilina Teofilinamalestar epigstrico moderado 5 8

Malestar epigstrico severo 4 6

Nuseas 2 11

Dolor de cabeza

- 3Insomnio - 2

Excitacin - 1

Temblores - 1

Otras perturbaciones CNS 1 4

Taquicardia - 1

Total 12 eventos 37 eventos

Abandonos 5 pacientes 10 pacientes

139 pacientes, 28 das

Seguridad en ASMA


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31Cipri A, et al. Estratto da Minerva Cardioangiologica 1992; 40(1-2): 31-39

Eficiencia y seguridad en pacientescardacos Sin efectos cardiovasculares negativos con

Doxofilina (Puroxan). Doxofilina (Puroxan) efectivamente redujo la

incidencia de latidos prematuros. Estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado. Doxofilina (Puroxan) 400 mg b.i.d. y Aminofilina 480 mg b.i.d.

Pacientes con EPOC con alta incidencia delatidos ventriculares y supra ventricularesprematuros

Evidencia basada en seguridad deDoxofilina en pacientes con Asma


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32Sacco, C. et al. Monaldi Archives Chest Disease 1995; 50(2):98-103

Sueo reparador

Pacientes tratados con Doxofilina (Puroxan)

tuvieron un menor nmero de despertaresnocturnos que los tratados con Teofilina

Estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado. Doxofilina (Puroxan) 400 mg b.i.d. vs. Tefolina 300 mg b.i.d.

Los pacientes con EPOC que tienen altaincidencia de latidos ventriculares y supraventriculares prematuros

Evidencia basada en seguridad deDoxofilina en pacientes con ASMA


33/37

33

Tolerabilidad gstrica

Doxofilina (Puroxan) no tiene efecto en el cido gstrico o

pepsina saliente, independientemente de la dosis, a diferencia de

la aminofilina.

Doxofilina (Puroxan) tuvo significantemente menos Eventosadversos GI gastrointestinales (dolor epigstrico, pesadez y

dispepsia) que la teofilina

Estudio retrospectivo**, con 25 pacientes con EPOC quienes han

interrumpido el tratamiento con Teofilina debido a la intolerancia

gastrointestinal fueron tratados con 800 a 1200 mg de Doxofilina

(Puroxan).

* Lazzaroni M, Grossi E, Bianchi Porro G. Aliment Pharmacol Therapy 1990; 4: 643-649.

** Da Porto R, et al. Forum Medici 1990 (2): 33-41.

Evidencia basada en seguridad de Doxofilina enpacientes con ASMA


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Teofilina

Reducida Ventana Teraputica

Necesidad de medir los niveles de plasma

Efectos secundarios Alteraciones del sueo

Taquicardia

Trastornos gastrointestinales

Temblores

Riesgo de arritmias

Interaciones medicamentosas

Doxofilina

Amplia Ventana Teraputica

No hay necesidad de media el nivel de plasma

La falta de adenosina-R antagonismo

Conduce al perfil reducido efecto secundario

No hay interaccin con cimetidina oDigitlicos

Bajos efectos gastrointestinales

No altera el sueo

Seguridad Comparacin entre Teofilina yDoxofilina

f C ( )


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Doxofilina - Conclusiones (1)

La Doxofilina es al menos tan eficaz como la teofilina o Aminofilina en eltratamiento a largo plazo de las enfermedades de obstruccin respiratorias,incluyendo la EPOC, bronquitis crnica obstructiva y el asma.

La Doxofilina es ms segura que la teofilina o la aminofilina

(probablemente debido a la limitada interaccin con losreceptores de adenosina y tal vez para la liberacin del calcio

intracelular):

en los sistemas G.I., C.N., y C.V., con menos efectos

significativos adversos y deserciones

y tambin en pacientes con intolerancia a la teofilina;


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Doxofilina - Conclusiones (2)

No hay evidencia de que la eficacia de la Doxofilina o eventos adversos estnrelacionados con los niveles sanguneos.

Por consiguiente, no hay necesidad de medidas continuas durante el tratamiento a

largo plazo (lo cual mejora notablemente la compliancede los pacientes al rgimenteraputico y reduce los riesgos de desercin).

La Doxofilina tiene mayor ndice teraputico (comparable efectividad / mejorseguridad) que teo- y amino-filina.

La Doxofilina se puede utilizar en nios, ancianos, pacientes con enfermedadcardiovascular.


37/37

DOXOFILINA

Esta indicada para el tratamiento del Asma y del EPOC

Su eficacia teraputica ha sido evaluada por una grancantidad de estudios

Se ha mostrado que tiene efectos: anti-inflamatorio,broncodilatador y anti broncoespasmo.

Posee un alto perfil de seguridad

Indicada en nios y adultos

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