Dispositivi inalatori da studi clinici reali alla pratica quotidiana

Giuseppe Di MariaU.O.C. di Pneumologia – Policlinico

Università di Catania

Trattamento della BPCO:necessità di intervento precoce

Decramer e Cooper, Thorax 2010

Sani BPCO 1-2 BPCO 3 BPCO 4

CRF Norm ↑ ↑↑ ↑↑↑

CI Norm ↓ ↓↓ ↓↓↓

FEV1 Norm ↓ ↓↓ ↓↓↓

Cambiamenti di distribuzione dei volumi polmonari nella BPCO

Gravità della BPCO

CRF

VR

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Limitefisico

VR

VRVR

VR

Hogg JC et al. NEJM 2004

Ostruzione delle vie aeree nella BPCO

Ritorno elastico ridotto

Aumentata distensibilità

Ridotta trazione su piccole vie aeree

Aumentata resistenza delle vie aeree

Limitazione del flusso espiratorio

n. vago

Normale BPCO

PL Flusso

n. vago

PL

t compliance x resistenza

da O'Donnell (modificata)

FlussoIl polmone è una pompa alternante:Ciò che entra deve necessariamente uscire

L’espirazione è la fase limitante della pompa respiratoria.

[Einthoven W. Pflüg Arch Ges Physiol 1892]

Il polmone è una pompa alternante:Ciò che entra deve necessariamente uscire

L’espirazione è la fase limitante della pompa respiratoria.

[Einthoven W. Pflüg Arch Ges Physiol 1892]

Premesse fisiopatologiche

Meccanismi limitanti il flusso espiratorio a volume corrente

1 23

4

Polmone omogeneo Polmone disomogeneo(t1= t2 = t3 = t4 = tn) (t1 t 2 t 3 t 4 tn)

t

compliance x resistenza

t t

t1-tn < t1-tn

1 23

4

Bersagli della terapia per la BPCO

Trachea e bronchi

Vie aeree centraliDiametro > 2 mm

Vie aeree perifericheDiametro < 2 mm

1/die 2/die 3/die 4/die05

101520253035404550

Percentuale di giorni in terapia in funzione del numero di somministrazioni nella BPCO

Toy et al, Respir Med 2011

Perc

ento

(%)

UFLIFT - Tiotropio riduzione del rischio di riacutizzazioni

Elaborazione grafica di Fig.2

Tashkin D P et al N Engl J Med october 9, 2008 Vol 359; N°15 pp 1543-1554

Hazard ratio = 0.86, (95% CI, 0.81, 0.91)

p < 0.0001 (log-rank test)

Mese

14% Riduzione del Rischio

0

20

40

60

80

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Pro

bab

ilit

à d

i ri

acu

tizz

azio

ne

(%)

Tiotropio Controllo

Prevenzione delle riacutizzazioni Studio POET e sottoanalisi

1. Linee Guida GOLD. Revisione 20112. Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011; 364: 1093-11033. Vogelmeier C et al. Resp Med 2013; 107: 75-83

Tiotropio riduce le riacutizzazioni e le ospedalizzazioni correlate, migliora i sintomi e lo stato di salute (evidenza A) (1)

Studio POET (2) Sottoanalisi studio POET (3)

Studio POET Pazienti naïve Pazienti GOLD 2

POET – Pazienti naïve

1. Vogelmeier C, et al. N Engl J Med 2011; 364: 1093-1103

Tiotropio* ha ridotto significativamente le riacutizzazioni nei pazienti naïve alla terapia di mantenimento rispetto al salmeterolo

Elaborazione grafica di Fig. 4 A.

POET – Pazienti GOLD 2

1. Vogelmeier C et al. Resp Med 2013; 107: 75-83

Tiotropio* ha ridotto significativamente le ospedalizzazioni per riacutizzazione rispetto a salmeterolo.

1. Bateman ED et al. Eur Respir J 2013; 42:1484-1494dati contenuti in: www.clinicaltrial.gov

Studio SHINE1

Riacutizzazioni che richiedono ospedalizzazione in pazienti con BPCO moderata-grave

n=483

n=475

n=477

n=475

n=234

Ospedalizzazioni per riacutizzazioni

Dispositivi per l’erogazione di aerosol e polveri, e accessori

Limitazioni d’uso degli inalatori nell’anziano

Gibson, Lancet 2010

Velocità e durata dello spruzzo-dose

Acerbi, Pulm Pharmacol Ther 20 (2007) 290–303

SalmCFC

FormHFA

SalmCFC

FormHFA

SalmCFC

FormHFA

SalmCFC

FormHFA

SalmCFC

FormHFA

SalmCFC

FormHFA

Rapporto relativo della dose di BDP aerosol extrafine vs aerosol non-extrafine

100 150 400 800

HFA-BDP

CFC-BDP

26 -

24 -

22 -

20 -

18 -

16 -

14 -

2,6

Cam

biam

enti

del F

EV1

dal B

asal

e(in

% p

rede

tto)

Dose giornaliera totale (mg/giorno)

Leach et al., J Allergy Clin Immunol 2009;124:S88-93

Rapporto dose relativo = 2,6(Intervallo Confidenza 95% 1,1 – 11,6)

Componenti e caratteristiche tecniche dell’erogatore Respimat®

Uniblock

Foro di uscita

Struttura filtro

Facile da inalareFacilita la coordinazione dell’attivazione e l’utilizzo dell’inalatore da parte del paziente

Immagini, ottenute a intervalli di 0,2 s, che mostrano la generazione della nuvola Soft MistTM dall’inalatore Respimat® Soft MistTM

TIOTROPIUM Respimat ® Soft MistTM: approccio innovativo alla terapia inalatoria orientata al paziente1

La nuvola di aerosol generata da Respimat® Soft MistTM è considerevolmente più lenta, con una superiore durata di erogazione rispetto a CFC-o HFA-MDI1

Respimat® - Caratteristiche del device

Respimat SMI -high fine particle fraction (FPF)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0.4 0.7 1.1 2.1 3.3 4.7 5.8 9.0 10.0

Cut-Off Sizes [mm]

Cu

mm

ula

tiv

e M

as

s F

rac

tio

n [

%]

ACI: RH > 90 %

Source: Ziegler, J., Wachtel H. (2001), Drug delivery to the Lungs XII, 54-57

Device FPF [%]Respimat® > 70 %HFA-MDIs 22 %CFC-MDIs 27 %

Durata di una singola erogazione

Scintigraphic studies illustrate

the superiority of Respimat-aerosol

* Newman et al., Chest 1998; 113: 957-963;

N = 12 volunteers *p 0.01 vs. MDI + spacer p 0.05 vs. MDI

Respimat® SMI

39.2 %*

44.6 %*

MDI + Spacer

9.9%

26.4 %

MDI

11.0 %

-

Dispositivi di inalazione e deposizione polmonare

Respimat® - Caratteristiche del device

24 1. Dalby R International Journal of Pharmaceutics 283 (2004) 1-9 2. Hochrainer D. Journal of aerosol Medicine Vol 18, n. 3, 2005 3. Dalby R Medical Devices: Evidence and Research 2011:4 145-155

• Respimat® Soft MistTM

Device innovativo con caratteristiche uniche1,3

VANTAGGI BENEFICI

Minor velocità della nube erogata1

(0,8 m/sec vs 2-8,4 m/sec MDI2Minore impatto e deposizione nel cavo orale (37% vs 71% pMDI*) 1

Maggiore durata della nube erogata1

(1,5 sec vs 0,4 sec)2 Facilità di coordinazione mano-respiro1

Elevata % di particelle fini erogate tra il 65% e l’80% della dose (diametro <5 µm) 1

Maggiore quantità di particelle di farmaco che raggiungono le piccole vie aeree1

Aumentata deposizione polmonare del farmaco non dipendente dallo sforzo inspiratorio1

Riduzione della dose nominale1,3

Generazione meccanica del Soft Mist1 Assenza di propellenti1

Maneggevolezza1 Semplice utilizzo per il paziente1

*pMDI (pressurized metered dose inhaler): aerosol dosati pressurizzati

Bioequivalenza FEV1 a 12 ore – 29° Giorno

Tio R 10 µg (n=183)Tio R 5 µg (n=176)Tio HH 18 µg (n=186)Placebo (n=175)

Van Noord DE, et al. Respir Med 2009;103:22-29

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12-0.10

-0.05

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Diff

eren

za d

el F

EV1 d

al b

asal

e (L

)

Tempo dalla somministrazione (ore)

Trattamento della BPCO con Tiotropio Respimat® aggiunto alla terapia abituale

Bateman et al, Respir Med 2010

-31%

Riacutizzazioni

Tiotropio Respimat – Efficacia

Studio randomizzato, in doppio cieco, su pazienti con BPCO (FEV1 pre- BDL ≤60%, FEV1/FVC ≤70%) trattati con Tiotropio Respimat® 5 μg/die o placebo per 48 settimane

Endpoint co-primari: FEV1 pre-broncodilatazione (trough FEV1) e tempo alla prima riacutizzazione.

In 3991 pazienti con BPCO moderato-severa, ai quali era stato consentito di continuare la terapia respiratoria abituale, Tiotropio alla dose di 5 μg somministrato con inalatore Respimat® ha determinato un miglioramento significativo degli endpoint co-primari.

1. Bateman ED et al. Resp Med 2010; 104: 1460-1472

HR=0,728(IC 95%=0,589-0,901)

p=0,0191(log-rank test)

1. Bateman ED et al. Resp Med 2010; 104: 1460-1472

Tiotropio Respimat - Riacutizzazioni

Analisi di Kaplan-Meier della probabilità di riacutizzazione di BPCO nel corso del periododi trattamento per le riacutizzazioni che hanno richiesto l’ospedalizzazione (1)

Tiotropio Respimat®vs

controllo

-27%

•Tiotropio RESPIMAT ha ritardato il tempo alla prima riacutizzazione che ha richiesto ospedalizzazione rispetto a placebo (HR 0,73 [95% CI, 0,59-0.90]).

Trattamento della BPCO con Tiotropio Respimat® aggiunto alla terapia abituale

Bateman et al, Respir Med 2010

Qualità della vita

1. Hodder R et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2009; 4: 381-390 30

Respimat® - Preferenza dei pazienti1

• Percentuali di pazienti che hanno preferito Respimat® SMI™ o un device alternativo in 3 studi che hanno utilizzato il Patient Satisfaction and Preference Questionnaire (PASAPQ)

72,3%

10,3%

17,4%

Respimat® SMITM

A

Nessuna preferenza per alcun device,

o nessuna risposta

HFA pMDI

73,7%

9,2%

17,1%

Respimat® SMITM

BNessuna preferenza

per alcun device, o nessuna risposta

TurboHaler

63,5%

2,7%

33,8% Respimat® SMITM

CNessuna preferenza

per alcun device, o nessuna risposta

Diskus®

Percentuali di pazienti che hanno preferito Respimat® SMI™ o un device alternativo in 3 studi che hanno utilizzato il Patient Satisfaction and Preference Questionnaire (PASAPQ):A. pMDI in uno studio clinico (n=224)B. TurboHaler® in uno studio clinico (n=153)C. Diskus® in uno studio osservazionale (n=150)1

Elaborazione di Fig. 1 da ref. 1

• L’inalatore Respimat® è il capostipite di una nuova generazione di inalatori

• Rispetto agli erogatori di aerosol tradizionali, le particelle sono più fini e vengono emesse più lentamente; ciò facilita la coordinazione mano-respiro e la deposizione nelle vie aeree

• Rispetto agli erogatori di polveri secche, la dose erogata non dipende dal flusso inspiratorio del paziente e la deposizione polmonare è migliore

• L’inalatore di nuova generazione Respimat® offre nuove opportunità terapeutiche e amplia il numero di pazienti che possono trarre vantaggio dal trattamento con Tiotropio a lungo termine

Vantaggi dell’inalatore Respimat ®

Quello che lo specialista respiratorio (il MMG e il paziente) dovrebbe(ro) sapere…

RACCOMANDAZIONEL’erogatore di farmaci inalatori non

dovrebbe essere cambiato nei pazienti clinicamente stabili che hanno familiarità

con il suo uso.Se per giustificati motivi si prescrive un

nuovo inalatore si dovrebbe sempre fare un’adeguata educazione e verifica su come

viene usato.