die Rolle der sachkundigen Person GMP für Prüfpräparate ...Einfuhr von Prüfpräparaten 12....
Transcript of die Rolle der sachkundigen Person GMP für Prüfpräparate ...Einfuhr von Prüfpräparaten 12....
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Workshop on the EU Clinical TrialsDirective
GMP für Prüfpräparate unddie Rolle der sachkundigen Person
Dr. Gabriele Wanninger
Bayer. Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
2
Klinische Prüfung von Arzneimitteln
Ethikkommission Aufklärung/Einwilligung
Risikoabwägung der Prüfungsteilnehmer
Gesundheitsschutz des Patienten
GCP bei der Durchführung GMP bei der Herstellung
klinischer Prüfungen klinischer Prüfpräparaten
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
3
Schnittstellen GMP/GCP
GMP GCP
Herstellungs-/Importerlaubnis
Erklärung zur GMP-Konformität Erlaubnisantrag
des Herstellungsbetriebs durch QP für klin. Prüfung
Daten zur Qualität des API/IMP
Freigebender Hersteller/Importeur EUDRACT
Datum der letzten Inspektion Datenbank
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
4
Herstellung und Einfuhr
Richtlinie 2001/20/EG Artikel 13 Abs. 1
„Die Mitgliedstaaten treffen alle geeigneten Maß-nahmen, um sicherzustellen, dass die Herstellung unddie Einfuhr von Prüfpräparaten genehmigungspflichtigsind.“
GCP-Verordnung § 4 Abs. 1 (Entwurf Sept. 03)
„Auf die Herstellung und Einfuhr von Prüfpräparatenfinden §§ 13 bis 20 und 72 des ArzneimittelgesetzesAnwendung.“
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
5
Herstellung und Einfuhr
GCP-Verordnung § 4 (Entwurf Sept. 03)
Genehmigungspflicht
SachkundigePerson
Chargenfreigabe
GMP-konforme
Herstellung
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
6
Herstellungserlaubnis
12. AMG-Novelle § 13 (Regierungsentwurf)
�Arzneimittel einschließlich Prüfpräparate
�Wirkstoffe menschlicher, tierischer oder mikro-bieller Herkunft oder auf gentechnischem Wegehergestellt und andere zur Arzneimittel-herstellung bestimmte Stoffe menschlicherHerkunft zur Abgabe an andere
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
7
Einfuhrerlaubnis
12. AMG-Novelle § 72 (Regierungsentwurf)� Arzneimittel einschließlich Prüfpräparate
� zur Abgabe an andere
� Wirkstoffe menschlicher, tierischer, mikrobieller Herkunftoder auf gentechnischem Wege hergestellt oder anderezur Arzneimittelherstellung bestimmte Stoffe menschlicherHerkunft� zur Abgabe an andere oder zur Weiterverarbeitung
� Arzneimittel menschlicher Herkunft� zur unmittelbaren Anwendung
� Nachweis personeller Voraussetzungen
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
8
Einfuhr von Prüfpräparaten
12. AMG-Novelle § 72 Abs. 3
„Das Bundesministerium wird ermächtigt, durchRechtsverordnung mit Zustimmung des Bundesratesdie weiteren Voraussetzungen für die Einfuhr vonArzneimitteln zur klinischen Prüfung aus Drittstaatenzu bestimmen.“
� Umsetzung von Artikel 13 der RL 2001/20/EG
� Prüfung im Herstellungsland durch eine sachkundigePerson
� Keine Zertifikatspflicht gem. § 72 a Abs. 1 Nr. 2 AMG
� Verordnungsentwurf in Vorbereitung
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
9
Sachkundige Person
12. AMG-Novelle Art. 3 (Regierungsentwurf)Änderung d. PharmBetrV § 7 Abs. 1 (Freigabe)
�Kontrolleiter mit Sachkenntnis nach § 15 AMG� Sachkenntnisnachweis: 2-jährige Tätigkeit in der
Arzneimittelprüfung� Bestandschutz für amtierende Kontrolleiter (§ 138
AMG-Novelle)
�Gleichqualifizierte Person (Sachkenntnisnachweis)
�Keine Personalunion von Herstellungs- undKontrolleiter für die Wirkstoffherstellung(§ 14 Abs. 2a AMG-Novelle)
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
10
Sachkundige Person
12. AMG-Novelle Art. 3 Änderung d. PharmBetrVGCP-Verordnung § 4 Abs. 2 (Entwurf Sept. 03)
� Umsetzung der RL 2001/20 EG Art. 13� Sicherstellung der GMP- und antragskonformen
Herstellung im Mitgliedstaat oder im Drittland� Sicherstellung der ordnungsgemäßen Qualität des
zugelassenen Vergleichspräparates� Freigabe gem. § 7 PharmBetrV unter Berücksichtigung
aller während der Herstellung und Prüfung gewonnenenErkenntnisse (3. ÄndV)
� Chargenregister� einmalige Chargenfreigabe innerhalb der EU
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
11
GMP für Prüfpräparate
Richtlinie 2003/94/EG zur Festlegung der Grund-sätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxisfür Humanarzneimittel und für zur Anwendungbeim Menschen bestimmte Prüfpräparate
� GMP-Inspektionen durch Behörden anhand GMP-
Leitfaden einschließlich ergänzender Leitlinien
� Hersteller muss GMP-Konformität sicherstellen
� Herstellung muss mit dem Genehmigungsantrag für
die klinische Prüfung übereinstimmen
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
12
GMP für Prüfpräparate
GCP-Verordnung § 4 Abs. 5 (Entwurf Sept. 03)
„Zur Herstellung und Einfuhr finden im übrigen die nach demVerfahren von Artikel 21 Abs. 2 der Richtlinie 2001/20/EGerlassenen Anleitungen, insbesondere Anhang 13 des Leitfadensfür die gute Herstellungspraxis Anwendung.“
12. AMG-Novelle Artikel 3: Änderung derPharmBetrV § 1„ Betriebe und Einrichtungen müssen die EU-Leitlinien guterHerstellungspraxis für Arzneimittel einhalten........“
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
13
GMP für Prüfpräparate
3. VO zur Änderung der PharmBetrV (Ref.entwurf)Umsetzung der RL 2003/94/EG
§ 1a Qualitätssicherungssystem:� Anpassung der Herstellungs- und Prüfanweisungen für
Prüfpräparate an deren Entwicklung
§ 2 Personal:� Besondere Schulung für die Herstellung von
Prüfpräparaten
� Überprüfung der Wirksamkeit der Schulungen
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
14
GMP für Prüfpräparate: 3. ÄndVO PharmBetrV
§ 3 Betriebsräume und Ausrüstung� Qualifizierung (und Validierung?) der Räume und
Ausrüstung
§ 5 Herstellung� Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Verblindung von
Prüfpräparaten
� Herstellung gem. Genehmigungsunterlagen für dieklinische Prüfung
� Validierung des Herstellungsprozesses „als Ganzes“unter Berücksichtigung der Produktentwicklungsphase,zumindest aber der kritischen Prozessphasen (z. B.Sterilisationsverfahren)
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
15
GMP für Prüfpräparate: 3. ÄndVO PharmBetrV
§ 6 Prüfung� Prüfung gem. Genehmigungsunterlagen für die klinische
Prüfung
� Validierung neuer Prüfverfahren und jeder Änderung
§ 7 Freigabe� Durch die sachkundige Person unter Berücksichtigung aller
bei der Herstellung und Prüfung gewonnenen Erkenntnisse
§ 8 Lagerung� Lagerung von Rückstellmustern jeder Charge mindestens
zwei Jahre nach Abschluss bzw. Abbruch der klinischenPrüfung
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
16
GMP für Prüfpräparate: 3. ÄndVO PharmBetrV
§ 11a Kennzeichnung von Prüfpräparaten� Schutz der Prüfungsteilnehmer, Rückverfolgbarkeit,
Identifizierung und ordnungsgemäße Verwendung
� Kennzeichnungselemente (Umsetzung der RL 2001/20/EG,die auf Annex 13 EG-GMP verweist)
� Nachträgliche Verlängerung des Verfalldatums:zusätzliches Etikett
� Besondere Kennzeichnung von zugelassenenPrüfpräparaten nicht erforderlich, soweit es das Konzeptfür die klinische Prüfung erlaubt
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
17
GMP für Prüfpräparate: 3. ÄndVO PharmBetrV
§ 12 Herstellung und Prüfung im Auftrag� „In dem Vertrag müssen die Aufgaben und Verantwortlich-
keiten jeder Seite klar festgelegt sein und die Einhaltungder pharmazeutischen Regeln, insbesondere der GutenHerstellungspraxis durch den Auftragnehmer sowie die Artund Weise geregelt sein, in der die sachkundige Person,die für die Freigabe jeder Charge zuständig ist, ihrerVerantwortung nachzukommen hat.“
§ 13 Vertrieb und Einfuhr� Prüfpräparate, die aus Nicht-Mitgliedstaaten importiert
werden, sind von der vollständigen Prüfung nach § 6PharmBetrV ausgenommen
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
18
Annex 13 rev. 1 EG-GMP-Leitfaden
Zweck der Leitlinie
�Risikovermeidung
�Vermeidung unzureichender Herstellung� die Sicherheit, Qualität und Unbedenklichkeit der
klinischen Prüfpräparate gefährdet
� die Ergebnisse der klinischen Prüfung beeinflusst
�Sicherstellung der Chargenkonsistenz
�Änderungskontrolle und Nachvollziehbarkeit
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
19
Annex 13 rev. 1 EG-GMP-Leitfaden
Risikobetrachtung
�Kreuzkontamination und Verwechslungen� Einsatz von Mehrzweckräumen
� Unvollständige Prozessvalidierung
� Komplexe Verfahren zur Verpackung/Kennzeichnung
�Unvollständige Kenntnis der Wirksamkeit undToxizität
�Häufige Spezifikationsänderungen
�Nicht ausreichend geschultes Personal
�Unzureichende Chargenkonsistenz
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
20
Annex 13 rev. 1 Änderungen
Annex 13
� GMP nicht verpflichtend
� --
� Getrennte Verantwort-lichkeiten für Prod./QK
� Freigabe:technisch/regulatorisch
Annex 13 rev. 1
� GMP verpflichtend
� Qualifizierung derAusrüstung
� Qualified Person
� Chargenfreigabe:Qualified Person
� Freigabe für die klin.Prüfung: Sponsor nachBOB-Genehmigung
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
21
Annex 13 rev. 1 Änderungen
Annex 13
� --
� Chargengröße für MediaFill = Produktionscharge
� VerstärkteUmgebungskontrollen
� Virussicherheit wiezugelassene Produkte
Annex 13 rev. 1
� Validierung vonaseptischen undSterilisationsprozessen
� Chargengröße für MediaFill ≥ Produktionscharge
� Mitarbeitervalidierungbei aseptischenProzessen
� Virussicherheit entspr.Leitlinien gefordert
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
22
Wirkstoffe für die klinische Prüfung
ICH Q7A Kap. 18 i. V. m. Kap.19
�Kontrolle der Wirkstoffe mit dem Entwicklungs-stadium der Arzneimittel kongruent
� Flexible Herstellungs- und Prüfverfahren; mitzunehmendem Wissen Veränderungen zulassen
�Herstellung in geeigneten Anlagen
�Wissenschaftlich fundierte Prüfmethoden
�Nachvollziehbare Dokumentation
�Sicherstellung der Qualität des Wirkstoffs
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
23
Votum der Expertenfachgruppe 4
Voraussetzung zur Erteilung einer Herstellungs-erlaubnis für klinische Prüfpräparate im BereichBiotechnologie
�Qualifizierung von Anlagen und Geräten
�Konzept zur Validierung des Prozesses
�Validierung der Sterilabfüllung
�Virussicherheit
�Validierung der Prüfmethoden
�Ansonsten keine Abstriche bei GMP
Bayerisches Landesamt fürGesundheit und Lebensmittelsicherheit
Dr. Gabriele Wanninger Workshop on the EU Clinical Trials Directive
22.04.2004
24
Votum der Expertenfachgruppe 4
>> zur Virussicherheit
�Phase-I/II-Präparate:� Azentrische Virustestung (Zellinien, Ausgangsstoffe,
Ernte)
� Prüfung auf endogene Retroviren
� Qualifizierte Abreicherung
�Phase-III-Präparate:� Virusvalidierung