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Diabetes tipo 2 y la biología del envejecimiento
Claudio D Gonzalez Profesor de Farmacología, Universidad del Salvador
Profesor Titular de Farmacología del Instituto Universitario CEMIC
Director Global de Asuntos Médicos
Diabetes & Endocrinología, Merck Research Laboratories
Kenilworth, New Jersey, USA
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Envejecimientocelular
Diabetes
PrediabetesS Metabólico
ComplicacionesCrónicas y degenerativasInestabilidad genómicaCambios epigenéticosAlteraciones del ciclo celulary de procesos de muerte y autofagia
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Existen evidencias que sugieren fuertemente que procesos
acelerados de senescencia celular preceden al desarrollo de diabetes
clínica…
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Marcadores de envejecimiento
celular
• Acortamiento de los telómeros
• Actividad de la vía mTOR/S6K1
• Errores mitocondriales
RADICALES LIBRES DE OXIGENO
Y DAÑO OXIDATIVO
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Hipótesis del acortamiento de los
telómerosTelómeros: complejos ADN-proteína localizados en sitios
terminales de los cromosomas.
Actúan como sustrato para mecanismos especializados
de replicación
Como consecuencia de la replicación semi-conservativa
del ADN, los extremos terminales de los cromosomas no
se duplican completamente, resultando en un
acortamiento de los telómeros con cada división celular
El acortamiento de los telómeros marcaría el comienzo
de la senescencia celular (reloj mitótico)
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Hipótesis del acortamiento de los
telómerosMinamino & Komuro Nature Clinical Practice 2008
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Un modelo de longitud telomérica en
cardiopatía coronariaSalpea KD et al. Atherosclerosis 2010
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BPEG Light weight for gestational age
PAEG Weight appropriate for gestational age
APEG High weight for gestational age
Niveles de DNAn / mtDNA en el cordón
umbilical de neonatos según su peso al
nacer
Gemma C, Sookoian S, Alvariñas J, García SI, Quintana L, Kanevsky D, González CD, Pirola CJ.
Obesity (Silver Spring). 2006 Dec;14(12):2193-9.
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Mitocondrias y síndrome metabólico en la adolescencia
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Tellechea M, Alvariñas J, Gonzalez CD, Pirola CJ, Sookoian S. Scientific Reports 2015
Y el envejecimiento…?
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Iglesias Molli AE, Panero J, Dos Santos PC, González CD, Vilariño J, Sereday M, Cerrone GE, Slavutsky I,
Frechtel GD. PLoS One. 2017 Apr 6;12(4):e0174945. doi: 10.1371/journal.pone.0174945. eCollection 2017.
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Existen evidencias que sugieren fuertemente que procesos
acelerados de senescencia celular preceden al desarrollo de diabetes
clínica…
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Las células senescentes…
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Fig 2. IL-6 and TNFα levels in healthy donors and diabetic patients.
Carestia A, Frechtel G, Cerrone G, Linari MA, Gonzalez CD, et al. (2016) NETosis before and after Hyperglycemic Control in Type 2
Diabetes Mellitus Patients. PLOS ONE 11(12): e0168647. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0168647
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0168647
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Alteraciones en provi-sión de O2, glucosa,aminoácidos. RelaciónHomocisteína/glicina
Adaptaciones neuroendócrinasmaternas y/o fetalesDescenso de hormonas anabólicas (insulina, tiroideas, GH/PRL)Incremento de las hormonas deStress (corticoides, catecolaminas)
Cambios en el crecimientoy desarrollo de órganosDisminución número de células,crecimiento de órganos, crecimientoFetal, vasculogénesisDiferenciación prematura de capacidadfuncional
Programación de set-points
Cardiovascular, renal,Metabólico, HPAAlteración neuroendócrina delBalance energético, crecimiento
Reducción Aumento Reducción Reducción AumentoCapacidad sint/ PHG Masa muscular capac funcional activ.HPALib de insulina esquelética renal/cardiaca Alt. Set points
FACTORES EPIGENÉTICOS. PROGRAMMING.
Mc Millen C, Robinson, JS. Physiol Rev 2005; 85: 571-633
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Epigenetica
Epigenetics: A Molecular Link Between Environmental Factors and Type 2 Diabetes: Charlotte Ling and Leif Groop :- DIABETES, VOL. 58,,dez 2009
.
Cambio en la expresión de un gen sin una modificación de la
secuencia de nucleótidos.
Remodelación de la cromatina por
cambios introducidos en histonas (ej
acetilación)
Metilación de ADN (citosina) en
regiones regulatorias o promotoras
del gen. Inhibición de la transcripción
del gen (epigenetic marks)
Principales mecanismos:
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Mecanismos, con más detalle…
• Metilación de citosina en posición 5 en ADN,
• Histonas
– Acetilación de lisina
– Metilación de lisina y arginina
– Fosforilación de serina y treonina
– Ubiquitinación y sumoilación de lisina
• Micro ARN y otros mecanismos de “silenciamiento”
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El origen de la obesidad...
Methylation
DNA
Umbilical cord
Gemma C , Sookoian S, Alvariñas J, García S, Quintana L,
Kanevsky D, González C, Pirola C. Maternal Pregestational BMI Is Associated
With Methylation of the PPARGC1A Promoter in Newborns. AM Obesity, 2009, 5
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Envejecimientocelular
Diabetes
PrediabetesS Metabólico
ComplicacionesCrónicas y degenerativasInestabilidad genómicaCambios epigenéticosAlteraciones del ciclo celulary de procesos de muerte y autofagia
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Las mitocondrias…
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Senescencia, diabetes y
enfermedad vascular
Factores Genéticos, epigenéticos y ambientales
Alteraciones moleculares (ej ADN)
Alteraciones a nivel de organelas (ej mitocondrias)
Modificaciones funcionales celulares
Muerte celular
Apoptosis
Autofagia
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Y una vez que el disturbio metabólico ya está instalado…?
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Envejecimientocelular
Diabetes
PrediabetesS Metabólico
ComplicacionesCrónicas y degenerativasInestabilidad genómicaCambios epigenéticosAlteraciones del ciclo celulary de procesos de muerte y autofagia
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Steno-2: MortalidadGaede et al. N Engl J Med 2008
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Clin genetics 2013
Dyslipidemia
Hypertension
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Qué podemos hacer…?
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Intervenciones posibles…
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Intervenciones posibles…
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Intervenciones posibles…
Macrosocial
Microsocial
Individual
Medico /Sistema deSalud
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“Si tu película es vivir cien años, vacúnate contra el azar…”
Joaquín Sabina
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“Si tu película es vivir cien años, vacúnate contra el azar…”
Joaquín Sabina
“Me interesa el futuro porque es allí donde permaneceré el resto de mi vida…”
Woody Allen