Design , Synthesis and Biological Evaluation of a Series of Novel AXL Kinase Inhibitors
13
Design, Synthesis and Biological Evaluation of a Series of Novel AXL Kinase Inhibitors Kristína Ferenczyová 3 BX-ORBO 18.3.2014 __________________________________ ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 907-912. 1: http://www.med.unc.edu/pharm/johnsonlab/projects/zawistowski.html
description
Design , Synthesis and Biological Evaluation of a Series of Novel AXL Kinase Inhibitors. Kristína Ferenczyová 3 BX-ORBO 18.3.2014. __________________________________ ACS Med. Chem . Lett . 2011 , 2 , 907-912. - PowerPoint PPT Presentation
Transcript of Design , Synthesis and Biological Evaluation of a Series of Novel AXL Kinase Inhibitors
Design, Synthesis and Biological Evaluation of a Series of Novel AXL Kinase Inhibitors
Kristína Ferenczyová3 BX-ORBO18.3.2014
__________________________________ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 907-912.
Obrázok 1: http://www.med.unc.edu/pharm/johnsonlab/projects/zawistowski.html
Axl TK receptor a jeho vlastnosti
Malé molekuly inhibítorov AXL (len pre ilustráciu)
Syntéza a SAR testy 2,4,5 trisubstituovaných pyrimidínových skeletov
Syntéza a SAR testy 2,4,5 trisubstituovaných sulfonamidových pyrimidínových skeletov
Test na pankreatických rakovinových bunkách PSN-1 za prítomnosti ligandu Gas6 (zlúčenina 13)
AXL receptor tyrozín kinázy
TAM rodina TK receptorov (TYRO3, MER, AXL)
Adhézia AXL TK receptora
CML (chronická myeloidná leukémia), tumory a nádory (rakovina pľúc, prsníka, pankreasu,prostaty)
Inhibícia AXL ako možný terapeutický prostriedok (zníženie rastu tumoru, inhibícia angiogenézy a zvýšenie citlivosti buniek na štandardnú terapiu)
Malé molekuly
inhibítorov AXL TK receptora
NH
NHR1
O
S
a
N
NR1
Cl
ClN
NR1
Y
Cl
R2
R3
N
NR1
Y
NHR4
R2
R3b c
(a) Oxalylchloride, DMF, dioxane, reflux, 12 h na R1 cyklopropyl.
(b) R2R3PhB(OH), Pd(Oac)2, PPh3, vodný roztok Na2CO3, THF, reflux, 12 h alebo MW, 150 °C, 30 min na väzbu Y; R2R3PhOH, K2CO3, acetón, reflux, 12 h
na väzbu Y=O; R2R3PhNH2, DIPEA, IPA, reflux, 12 h alebo MW, 150 °C, 30 min na väzbu Y-NH.
(c) R4NH2, Pd2(dba)3, Xantphos, K2CO3, tBuOH, reflux, 12 h.
Schéma 1: Príprava 2,4,5 trisubstituovaných pyrimidínov.
FCl
N
N
Y NH
F
NN
FX
N
N
NH
F
NN
1,2 3,4
1: Y = 1H-pyrol-2-yl2: Y = 3-chloro-4-fluorofenyl3: X = Cl4: X = H
Štruktúry 1 a 2 – 2,4,6 trisubstituovaný pyrimidínový skelet.Štruktúry 3 a 4 – 2,4,5 trisubstituovaný pyrimidínový skelet (štruktúra,
na ktorej uskutočňovali optimalizácie).
Tabuľka 1 – SAR test (structure-activity relationships) pre 2,4,5 substituované pyrimidíny.
Schéma 1: Príprava 2,4,5 trisubstituovaných sulfonamidových pyrimidínových skeletov.
Tabuľka 2 – SAR test (structure-activity relationships) pre 2,4,5 trisubstituované sulfonamidové pyrimidíny.
S
HN
N
O
N
N
NHCl N
NO
Zlúčenina 13
C
HN
N
O
N
N
NHCl N
N
IC50 = 0.027
IC50 = 0.088
Zlúčenina 14
Obrázok 2: štruktúra komplexu sformovaného z štruktúry 13 a homológom AXL ATP-väzbového miesta.
Obrázok 2: ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 907-912.
Graf 1: výsledky pôsobenia zlúčeniny 13 na pankreatické rakovinové bunky (PSN-1) za prítomnosti Gas6 ligandu.
Obrázok 3: ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 907-912.
Záver
Príprava série potenciálnych inhibítorov AXL kinázy na báze pyrimidínového skeletu. Úspešné výsledky testov SAR, ale neúspešné testy na bunkách PSN-1 (selektivita). Výber vhodnej, avšak neselektívnej štruktúry (doposiaľ neboli dosiahnuté úspechy pri vylepšení selektivity tejto štruktúry a zároveň zachovaní jej inhibičnej aktivity).
S
HN
N
O
N
N
NHCl N
NO
13
