Journal of Labelled Compounds and RadiophamaceutieaLs - Vol. X V I I , No. 1

Derivate von [703R~j-Methvl-R~thenocen

Konstitution und Organ-Verteilung von potentiellen Radiopharmaka

Michael Schneider und Martin Wenzel

Isotopenabteilunq des Pharmazeutischen Instituts der

Freien Universitat Berlin

Summary

Synthesis and organ distribution of the oxidation products of

methylruthenocene up to ruthenocene acid and of various derivati-

ves of hydroxymethylruthenocene labelled with Io3Ru are described.

Hydroxymethylruthenocene and ruthenocenecarboxaldehyde show

like ruthenocene acid a comparable orqan distribution and a

hiqh affinity to the kidneys. Probable hydroxymethylruthenocene

arid the aldehyde are oxidizid in vivo and then excreted as

acid or as conjugate via kidneys.

The benzoic acid ester of hydroxymethylruthenocene enriches

in the adrenals with hiqh contrast to kidneys.

Tumor affinity of all compountls tested was low.

Key words: metallocenes, radiopharmaceuticals, organ distribution,

Io3Ru.

Einleitung

Metallocene lassen sich in Analoqie zum Benzol und anderen

Rromaten leicht derivatisjeren ( 1 , 2 ) . E r s e t z t man in diesen

Derivaten das Z e n t r a 1 i i t r ) m d u r c - h c ? i n y-stra11l.cndes Metalli sotop,

1

0362-4803/80/0117-0001$01.00 0 1 9 8 0 by John Wiley b Sons, Ltd.

Received January 19, 1979

2 M. Schneider and M. WenzeZ

so kann man die Organverteilung dieser Verbindungen zuverlassiq

bestimmen ( 3 , 4 ) .

Die physikalischen Daten der emittierten Strahlung lassen sich

durch die Wahl des Nuklids, die chemischen Eigenschaften durch

Derivatisierung des aromatischen Ringsystems den Erfordernissen

anpassen. Die Untersuchung der Organaffinitst bei systematischer

Variation der Seitenketten erschien uns besonders reizvoll, da

nur nach Kenntnis derartiqer ZusammenhYnge eine gezielte Ent-

wicklung von Radiopharmaka moglich ist.

Im folgenden werden Synthese und Untersuchungen zur Orqanaffinitat

der verschiedenen Oxidationsprodukte in der Verbindungsreihe

von Methylruthenocen bis RuthenocencarbonsSure beschrieben.

Ru

Dariiber hinaus wurdcn einiqe Dfr i v a t c d e s Ruthenocenylmethyl-

alkohols in die Untersuchunqen mit einbezogen:

sowie. die oligomere Verbindunq [ - l<c -CI I , - J n 1 T I d )

Derivate von (103R~l-MethyZ-Ruthenocen

Ergebnisse und Diskussion

Synthesen

3

Grundsatzlich lassen sich [1°3Ru]-markierte Ruthenocen-Derivate

durch thermischen Zentralatom-Austausch aus den jeweiligen Ferro-

cenen darstellen ( 3 ) . Auf diese Weise wurden Methylruthenocen (I),

der BenzoesSureester des Hydroxymethylruthenocens (Ira) sowie das

Urethan (IIb) radioaktiv markiert.

Bei einigen der untersuchten Verbindungen lieferte jedoch die

Markierung von Vorstufen mit anschlieBender chemischer Umsetzung

bessere radiochemische Ausbeuten als die Direkt-Markierung des

Endproduktes. So wurde der 11°3Ru]-Ruthenocenaldehyd (111) iiber

Vilsmeier-Formyllerung von [lo~Ru]-Ruthenocen (Zentralatomaustausch

bei Ferrocen) erhalten. [lO~Ru~-Ruthenocenvlmethylalkohol (11)

wurde durch Reduktion des Aldehyds (ISI) mit NaBH, dargestellt.

Die Synthese der [~0~Ru]-Ruthenocencarbonsaure ist in (5) beschrieben.

Diruthenocenylmethyl-ather (SIC) und das Ruthenocenylmethyl-

Oligomere (IId) entstanden beim Erhitzen von Ferrocenylmethyl-

alkohol mit lo3RuC13 durch 2 verschiedene Arten intermolekularer

Wasserabspaltunq.

Spezifische Aktivitat der 'OjRu-markierten Ruthenocen-Derivate

Das Verfahren des thermischen Zentralatom-Austauschs fiihrt grund-

satzlich zu Gemischen aus inaktiven Ferrocenen (UberschuRfaktor

4 M. Schneider md M. WenzeZ

10 - 300) und dem jeweiligen 'OaRu-markierten Ruthenocen (Zur Problematik der Austausch-Optimierunq und Ferrocen-Ruthenocen-

Trennung siehe ( 6 ) ) .

Alle Angaben zur spezifischen AktivitSt beziehen sich unter

VernachlZssigung des mengenmal3ig verschwindend geringen Ruthenocen-

Anteils allein auf den Ferrocen-Anteil. Die Untersuchungen zur

Organaffinitzt wurden grundsatzlich mit diesen Gemischen durchge-

fiihrt, wobei nur der radioaktive Anteil an ~03R~Ruthenocen-Derivat

erfaBt wurde.

Fruhere Untersuchungen mit Ferrocenderivat-freien Ruthenocenen ( 7 )

zeigten, daB die Organverteilung der radioaktiven Verbindungen

nicht durch das gleichzeitig rnit verabreichte Ferrocen-Derivat

beeinfluRt wird, selbst wenn das Ferrocen-Derivat im 300fachen

Uberschun vorliegt.

Exkretion und Organ-Affinitat der Ruthenocen-Derivate bei Mausen

Tab. 1 gibt eine Ubersicht iiber Exkretion und Organ-Verteilung der

untersuchten Verbindungen.

Ruthenocenylmethylalkohol, Ruthenocenaldehyd und Ruthenocencarbon-

saure werden als hydrophilste Verbindunqcn erwartungsqemsa am

schnellsten ausqeschiedcn. D a s vergleichhare Ausscheidunqsverhalten

sowie die weitgehend identische Organ-Verteilunq dieser 3 Ver-

bindungen sprechen fiir dpn gleichcn Weg im Stoffwechsel.

Die wesentlich langsamere Exkretion des Benzoesaureesters des

Hydroxymethyl-ruthenocens (IIa) und des N-Phenylurethans (IIb)

lassen vermuten, daR diese Verbindungen nicht sofort unter Ruck-

bildung des Alkohols hydrolytisch gespalten werden.

Derivat e von ('03Ru) -Met hy 1 -Ruthenocen 5

Das Ruthenocenylmethyl-Oligomere (IId) zeigte ein von allen hier

untersuchten Verbindungen stark abweichendes Verhalten. Es wird

innerhalb von 2 4 h nach i.v.-Injektion nur zu 8% ausgeschieden.

Dies erklart sich durch die Unloslichkeit der Substanz bedingt

durch den extrem unpolaren MolekOlaufbau.

Nieren-Affinitat

Bei der Carbonsaure, dem Aldehyd sowie dem Alkohol ist die

Nieren-Affinitat mit einem 103Ru-Konzentrations-Quotienten

Niere/Muskel von 250 bis 4 0 0 : 1 erwahnenswert (Tab. 2 ) . Das

Anfangsglied der Reihe, das Methylruthenocen (I) weist dagegen

eine andere Organ-Verteilung auf; hier ist die Leber das Organ

der hochsten Anreicherung (Tab. 1).

Wahrscheinlich wird der Alkohol und der Aldehyd im Organismus

oxidiert und als Carbonsaure bzw. Carbonsaure-Konjuqat iiber die

Niere ausgeschieden. Fur diese Annahme sprechm ahnlich hohc

Aktivitatskonzentrationen in der Niere, wie nach Injektion von

Ruthenocencarbonsaure (siehe Tab. 1 u n d 2 ) . Auch kann man eine

Analogie zum Metabolismus der korrespondierenden Aenzolderivate

Benzylalkohol, Benzaldchyd lint1 R-nzoes; iurc (8 - 1 2 )

e rw a r t e h : D i e s e Ve r b in d 11 n q c n we r d e n a 1 1 s n a hm s 1 o s z u r Be n z o e s A u r e

oxidiert und entweder a l s solche odcr n l s Glwkuronid iiber die

Nieren ausqeschieden.

Dagegen werden Methylaromaten wesentlich schwerer als Hydroxy-

methylaromaten bzw. aromatische Aldehyde zur entsprechenden

Carbonsaure oxidiert ( 1 3 ) . Dieser Unterschied in der Oxidier-

6 M. S c h e i d e r and M. Wenzei!

barkeit kBnnte eine Erklarung fur die abweichende Organverteilung

des Methylruthenocens und dessen gerinqe Nieren-Affinitat sein.

Neben-Nieren-Affinitst

Interessanterweise zeigen Hydroxyrnethyl-ruthenocen (11) und der

Ruthenocenaldehyd (111) eine relativ hohe Nebennieren-Affinitat.

Die Aktivitats-Konzentrationen in diesern Organ betraqen 0 , 5 2 und

0,33 % der inj. Dosis/% Karpergewicht. Daraus errechnet sich ein

Quotient der Aktivitats-Konzentration Nebenniere/Muskel von

74 : 1 bzw. 1 1 0 : 1 . (Vergl. Tab. 1 )

Eine noch hahere Nebennieren-Affinitat zeiqt der Benzoesaureester

des Hydroxymethyl-Ruthenocens (Ira). Hier ist die Nebenniere rnit

Abstand das Organ der hochsten Anreicherung. Der prozentuale

Anteil der injizierten Dosis pro Prozent des Korperqewichtes liegt

mit 3 . 4 etwa um den Faktor 6 haher als beirn Alkohol. Besonders

interessant sind die Kontraste yegeniiber der Nlere mit einer um

den Faktor 10 haheren Anreicherunq in der Nebenniere sowie qegen-

iiber der Leber rnit Faktor 2. Verqleicht man diese Werte mit denen

des Acetyl-Ruthenocens ( 1 4 ) , so lieqt der Quotient Nebenniere/Muskel

mit 37 : 1 deutlich niedriqer (Acetylruthenocen 204 : 1). Beim

Ester ist jedoch die absolute Anreicherunq mit 3 , 4 % der inj.

Aktivitat/% des K6rpergewichtes qeqeniiber Acetylruthenocen qering-

fiigig haher (siehe Tab. 3).

Tumor-Affinitat . Die in parallelen Untersuchunqen getestete Tumor-Affinitat beim

soliden Ehrlich-Carcinorn (subcutaner Tumor im Nacken) erqab nur

geringfiigige Anreicherunqen gegenuber der Muskulatur (siehe Tab. 1).

Derivate von (103Ru)-MethyI-Ruthenocen 7

Hier schneidet das N-Phenylurethan (IIb) mit einem Konzentrations-

Quotienten Tumor/Muskel von 4 . 6 am giinstigsten ab. Bei dieser

Verbindung verhalt sich die Anreicherung umgekehrt proporti-onal

zur TumorgroRe, d.h. kleine Tumoren weisen grdRere Aktivitdts-

konzentrationen auf als groRe. Dieser Befund stiinmt mit analogen

Ergebnissen in ( 1 5 ) iiberein.

Lunqen-Af f initat

Erwahnenswert ist ferner, daR nach i.v.-Injektion einer Dioxan-

LBsung des Ruthenocenylmethyl-Oligomeren (IId) eine extrem hohe

Aktivitats-Konzentration in der Lunge zu beobachten ist (siehe

Tab. 4 ) . Vermutlich fallt die Substanz wegen ihrer SchwerlBslichkeit

in Wasser nach Injektion aus. Beim Transport durch den Blutkreis-

lauf bleiben die ausgeEallenen Partikel teilweise in den Lungen-

kapillaren hdngen und bewirken damit eine hohe Aktivitats-Konzen-

tration in der Lunge. Erhdrtet wird diese Vermutunq durch die

Tatsache, daR nach i.v.-Injektion einer LBsung des Oligomeren & Serum die Lungenanreicherung um den Faktor 20 reduziert ist.

Auch die geringe 103Ru-Konzentration in der Lunge nach i.p.-

Injektion der Verbindung spricht fiir diese Interpretation, da bei

dieser Injektionsart die Lunge mit Sicherheit nur von geliister

Substanz erreicht werden kann. Demnach weist diese Verbindung

selbst keine echte Lungen-AffinitEit auf.

Im Gegensatz dazu konnte mit dem N-Methyl-N-R-chlor3thylhydrazon

des Ruthenocenaldehyds eine Lungen-Affinitst nachgewiesen werden

( 7 ) , die nicht auf Mikroembolien beruht. Beim Hydrazon findet

man sowohl nach i.v.-Injektion der in verschiedenen Lbsungsmitteln

geltisten Verbindung als auch nach i.p.-Injektion die hbchste

8 M. Schneider and M. WmzeZ

Aktivitats-Konzentration in der Lunqe. In Tab. 4 sind die Ergebnisse

der Organverteilungs-Untersuchunqen dieses Hydrazons denen des

Oligomeren gegeniibergestellt.

Schluafolgerungen

Tab. 5 gibt eine Zusamenstellung der aus den Versuchen errechenbaren

"Organ-1ndices"fiir die verschiedenen Ruthenocen-Derivate und gleich-

zeitig einen Vergleich mit den Daten uber andere - bereits klinisch verwertete - Radiopharmaka. Der Organ-Index ist nach Emrich (16 )

der am besten geeignete Parameter fiir den Vergleich der Brauch-

barkeit verschiedener Radiopharmaka zur Szintigraphie. Er errechnet

sich nach der Formel 2 (Konz. im Zielorgan) Organ-Index = - nonz. irn Muskel

und stellt damit das analoge Kriterium zur Bewertung von ZShl-

anordnungen dar :

2 2 Giitefaktor = jzahlausbeute) = - (Vergl. Nullef fekt

Wie man aus Tab. 5 erkennt, lieqt der Organ-Index

Derivaten in vergleichbarer GrdRenordnunq wie bei

pharmaka, teilweise soqar etwas besser.

bei Ruthenocen-

anderen Radio-

Fiir eventuelle klinische Anwendungen von markierten Ruthenocen-

Derivaten bietet sich das Ruthenium-Isotop g 7 R ~ mit einer Halb-

wertszeit von 69 h und einer y-Energie von 2 1 5 keV an. (Fur die

vorliegenden Untersuchungen wurde '03Ru wegen der leichteren

Verfugbarkeit und groReren Halbwertszeit von 4 0 d eingesetzt.)

Derivat e von (103Ru) -Methy Z-Rut henocen

Experimenteller Teil

9

Im folgenden ist die Darstellung der Perrocen-Derivate beschrieben.

In AnschluR daran wird auf die Bildung von Di-ruthenocenylmethyl-

ather (IIc) und des R u t h e n o c c n v l m e t h y l - O l i g o m e r e n (Ild) eingeganqen

sowie das Markierungsverfahren beschrieben.

Ausgangsverbindungen:

Ferrocen: Merck AG, Darmstadt (Deutschland)

Ferrocenaldehyd: Alfa Products, Beverly/Mass. ( U S A )

103RuC13: Amersham Buchler, Eraunschweig (Deutschland); spez.

Akt. 1 - 3 mCi/mg Ru.

Die Synthese von [lo~l-Ruthenocencarbonsaure wurde in (5) beschrieben.

Darstellung der inaktiven Perrocenderivate

M C t h Y l f C Z E E E G

Die Darstellung erfolgte durch Reduktion von Ferrocenaldehyd

mit LiA1H4 unter Zusatz von R1C13 in absolutem Tetrahydrofuran nach

Schldgl ( 2 0 ) .

Fp 35.5 - 36.50Cr Ausbeute 63 % , gelbe wGrfelfBrmige Kristalle

FerEncesrlmethYlelkoho~

Die Darstellung aus Ferrocenaldehyd erfolqte durch Reduktion nit

NaBH4 in Methanol nach Schlijql (21).

Fp 76 - 78OC, Ausbeute 8 3 % , qelbe Nadeln

CH-Analyse: berechnet: C = 61.1 R 11 7 5.6 9

gefunden : C = 6 1 . 2 % 11 = 5.6 %

1 0 M. Schneider and M. WmzeZ

BE1Zoes~uEe~feErocenvlmethy _lss_teE

Zu 0 . 5 q ( 2 . 3 1 mmol) PcCH20H i n 5 m l P y r i d i n w i r d u n t e r RGhren

und E i s k u h l u n q 0 .35 g ( 2 . 5 mmol) B e n z o y l c h l o r i d q e t r o p f t und

a n s c h l i e R e n d 1 0 min l an r j a u f 8O0C erw'. d r m t . Nach Z u s a t z von

ca. 5 g E i s w i r d m i t konz . S a l z s Y u r e v o r s i c h t i q a n q e s a u e r t .

D e r E s t e r f Y l l t i n q e l h e n F l o c k e n a u s . E s w i r d m i t M e t h y l e n c h l o r i d

a u s q e s c h u t t e l t , d i e o r q a n i s c h e P h a s e m i t Magnes ium-Su l fa t g e t r o c k n e t

und e i n g e d a r n p f t . D e r Ri icks tand w i r d a u s e i n e m 95 : 5 Benzol /Hexan-

Gemisch 2x u m k r i s t a l l i s i e r t .

A u s b e u t e : 0 . 5 2 g (1 .62 mmol) L 7 0 % , q e l b b r a u n e Nade ln

Fp 1 1 9 O C

CJI-Analyse: b e r e c h n c t : C = 6 7 . 5 % €1 = 5 . 0 %

q e f u n d e n : C = 6 5 . 3 8 1 3 = 5 . 3 %

E ! z E 2 ! 2 E Y ImethvlrN:PhenY kurem!n Zu 0 . 3 g (2 ,5 mmol) P h e n y l i s o c v a n a t i n 1 0 m l n-Hexan werden 0 . 3 g

( 1 . 4 mmol) F e r r o c e n y l m e t h y l a l k o h o l q e q e b e n und 3 h a u f 80°C

e r w a r m t . Nach dem Ahkuh len w i r d d i e LiisunrJ e i n q e d a m p f t . Es w i r d

a u s Hexan u n t e r Z u s a t z von weniq # t h a n 0 1 u m k r i s t a l l i s i e r t .

Ausbeu te : 0 . 4 2 q ( 1 . 3 mmo1) 2 9 3 % , b r a u n q e l b e P l Y t t c h e n

F p 108 - 11l0C

C,H,N-Analyse: h e r e c h n e t : C = 64 .5 % H = 5 .1 % N = 4 .2 %

g e f u n d e n : C = 64 .4 't; II = 5 , O % N = 4 . 3 R

Dl~feErocesylmethyl4theE

Zu 0 . 5 4 g ( 2 . 5 mmol) FcCH20H i n 2 0 m l X t h e r we tdcn 50 pl B r 3 -

# t h e r a t geqeben und 30 min h e i Raumtcmpera tu r g e r u h r t . Es w i r d

e i n m a l r n i t g e s a t t i q t e r Na2COj-Liisunq a u s g e s c h i i t t e l t .

Derivate von (103Rul-MethyI-Ruthenocen 11

Nach Eindampfen der g e t r o c k n e t e n E t h e r p h a s e wird das o r a n q e f a r b e n e

Rohproduk t a u s Benzol / I Iexan u m k r i s t a l l i s i e r t .

Ausbeu te : 0 .34 g ( 0 . 8 2 mmol) 2 65 % , o r a n q e f a r b e n e Wii r fe l

Fp 119 - 121° C

C,H-Analyse: b e r e c h n e t : C = 6 3 . 8 % H = 5 . 3 %

g e f u n d e n : C = 6 4 . 0 % H = 5.4 %

pelrocesYlmethYl~ollsomeEes

50 m g F e r r o c e n y l m e t h y l a l k o h o l werden m i t 10 m 7 i n a k t i v e m RuC13

30 min l a n g i n e i n e r e v a k u i e r t e n und abqeschmolzenen G l a s a m p u l l e

a u f 14OoC e r h i t z t . Nach d e m Abkuhlen w i r d d i e Ampul le q e B f f n e t

und der I n h a l t i n Benzo l a n A1203chromatoc j raphisch c j e r e i n i q t .

D i e I d e n t i f i z i e r u n g e r f o l g t e a u f m a s s e n s p e k t r o s k o p i s c h e m Wege.

( s i e h e T a b e l l e Massenspek t rum)

’ O 3 Ru-Markierunq

F u r d i e D a r s t e l l u n g der 103Ru-mark ie r t en Verb indungen Methyl.-

r u t h e n o c e n ( I ) , B e n z o e s a u r e e s t e r des Hydroxymethy l ru t -henocens (1’Ia)

sowie N-Pheny lu re than ( I I b ) wurden d i e e n t s p r e c h e n d e n F e r r o c c n -

d e r i v a t e ( 5 W) m i t lo3RuC13 i n ei n a r abqeschmolzenen G l a s a m p u l l e

3 0 min l a n g a u f 1 4 0 ° C e r h i t z t . Nach dem Abkiihlen wurde der

A m p u l l e n i n h a l t dunnschichtchromatoqraphisch a u € g e a r b e i t e t .

M i t H i l f e d e s “ D i i n n s c h i c h t s c a n n e r s “ ( F a . B e r t h o l d , D-7547 Wi ldbad)

k o n n t e d i e r a d i o a k t i v e F r a k t i o n l o k a l i s i e r t und m i t I I i l F e der

i d e n t i s c h e n R p - W e r t e von F e r r o c e n c n und Riithenocenen i . d e n t i f i z i e r t

werden ( n a h e r e E i n z e l h e i t e n s i e h a ( 3 ) ) . D i e r a d i o c h e m j s c h e n A u s b e u t e n

l a g e n z w i s c h e n 5 und 1 5 % .

12 M. Schneider and M. WenzeZ

[103Ru]-Ruthenocenaldehvd (111) wurde iiber Vilsmeier-Formylierung

von [lo3Ru]-Ruthenocen (durch thermischen Zentralatomaustausch

bei Ferrocen, radiochemische Ausbeute: 70 %) darqestellt

(siehe auch 7). [103Ru]-Ruthenocenylmethy1-alkohol (11) wurde nach

Reduktion von [103Rul-Ruthenocenaldehyd mit NaBt14 erhalten.

B ~ l d u s s - v n s - L ' " 1 R u l ~ ~ ~ ~ ~ u ~ ~ ~ s ~ ~ ~ ~ Y ~ ~ ~ ~ ~ Y ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ - u s ~ - ~ ~ ~ [103Ru]-Ruthenocenylmethyl-ol iqomeren (IIc und I Id )

Erhitzt man F e r r o c e n y l m e t h y l a l . k o h o l mit '03RuC13 in einer abge-

schmolzenen Glasampulle auf 1 4OoC, so entsteht unter partiellem

Fe/'03Ru-Austausch neben der analogen rutheniumfreien Verbindung

das Oliqomere nach folqendem Schema:

------------------ ----- ----- ----_-___--^-_-___--

Der ungewBhnliche Weg der Wasserabspaltunq wird durch das Metall-

halogenid katalysiert. Ohne RuC13 bildet sich aus FcCH2011: keine

derartiqe Verbindung.

Fuhrt man den Zentralatomaustausch in Geqenwart von adsorptiv an

A1203 gebundenem '03RuC13 durch ( 6 ) , so erhSlt man ebenfalls unter

Wasserabspaltunq ein dimeres Kondensationsprodukt mit einer

Athergruppierung:

Derivat e von (1032?u! -Methy l-*'?ut henocen 1 3

................ -CH2OH ............... HOCH2- I I C

Me

Me = Fe, Ru D i e X t h e r b i l d u n g i s t d u r c h d i e v e r m i n d e r t e k a t a l v t i s c h e A k t i v i t a t

des a d s o r p t i v a n A 1 2 0 3 gebundenen ' 0 3 R u C 1 3 e r k l a r b a r .

D a der Di-ruthenocenylmethylather ( I I c ) und d i e oliqomere V e r -

b i n d u n q ( I I d ) mehr a l s e i n e M e t a l l o c e n - E i n h e i t a u f w e i s e n , 1 Y R t

s i c h n i c h t s d a r i i b e r s a g e n , ob bcim M a r k i e r u n q s v e r f a h r e n e i n o d e r

m e h r e r e E i s e n a t o m e d u r c h 103Ruthenium e r s e t z t wurden .

B i o c h e m i s c h e 14ethodik

D i e a l l g e m e i n e n Methoden s i n d i n ( 5 ) b e s c h r i e b e n .

Zum AbschluB sei e r w a h n t , daR d i e K o n z e n t r a t i o n i n d e n Organen

n i c h t i n 8 d e r i n j i z i e r t e n D o s i s / q Organ anqeqeben s i n d , s o n d e r n

i n S d e r i n j i z i e r t e n D o s i s p r o Orcjanmenqe, d i e 1 % des Kijrper-

q e w i c h t e s ( 8 D o s i s / % K G ) e n t s p r i c h t . M i t d ieser Rerechnung i s t

man von d e r G r o R e d e r V e r s u c h s t i e r e unabhznq ig . D i e K o n z e n t r a t i o n s -

anqaben s i n d s o m i t besser mit L i t - e r a t u r w e r t e n v e r g l e i c h b a r .

F u r e x p e r i m e n t e l l e Mitarbei t dankcn

F r a u S c h o l l und Merrn Kamann, f i i r d

dem Biinde s m i n i s t e r 1 um f i i r Fo r s c h i i n q

w i r F r a u Br i iqqene r ,

e f i n a n z i c l l e U n t e r s t c t z u n q

und T e c h n o l o q i c .

-

Tab. 1

ORGANVERTEILUNG VON [i03Ru1

-METHYLRUTHENOCEN-DERIVATEN

Subs t anz (Losungsmittel)

Erwachsene CF1 Mause (9 ,n=7) lnit solidem Ehrlich-Carcinom

(subcutaner Nacken-Tumor von 300-500 mg)

erhielten die angegebene Dosis der Metallocene in 50,ul Tiere getotet, die Organe entnommen, gewogen und

ihre Radioaktivitat gemessen. Propylenglykal.

Nach 24 Std.

wurden die

* ** Substanz in Serum gelost.

Die Uerte fur Rc-COOH sind aus (14) entnommen.

M

X \

0

E

I \

r(

0,20

0,18

0,07

0,Ol

0,31

1,09

1,75

4,50

RC-CH3 0,73

0,31

0,51

0,29

1,74

5,42

3,63

15,85

I 38

Rc-CH20-CO-Ph

Rc-CH20-CO-NH-Ph l4 Rc-CH20H

4 2,6

RC -CHO ** Rc-C00H

27

12

Rc-CH2-O-CH2-Rc I 0,2*

[-Rc-CH2-]n I

0,1*

i.v.

i .v.

i.v.

i.p.

i.v.

i .v.

i.v.

i .v.

-

12

6

8

12

64

56

56

93

- Muskel

0,016

I, 007

0,003

0,002

0,093

0,052

0,108

0,045

Blut

0,025

0,001

0,007

0,003

0,271

0,13

0,71

0,07

RADIOAKT.KONZ. IM GEWEBE

[% in j.

Dosis/l% K6rpergewicht]

Lunge I Leber Ni er e

0,66

1,62

1,Ol

0,80

0,33

0,56

1,46

-

Milz

0,21

0,Ol

0,Ol

0,Ol

0,73

0,42

2,75

10,89

Neben- niere

-

0,52

0,33

0,05

3,43

1,52

0,99

-

Tumor

0,03

0,009

0,Ol

-

0,13

0,24

- -

Derivat e von (Io3Ru) -Methy I-Ruthemcen 15

Substanz

Rc-CI13

RC-CHZOII

RC-CHO

Rc-COOH

1

Konz.-Quotient Ni ere/ Musk e 1

42

242

3 10

400

Tab. 3 VERGLEICH DER NEBENNIEREN-AFFINITXT BENZOESAURE- RUTHENOCENYL-METHYLESTER UND ACETYLRUTHENOCEN

24 h post inj. , 7 CFl Mause 0 . Weitere Einzelheiten vergl. Tab. 1 und fiir Acetyl- ruthenocen ( 1 4 )

Ne be n n i ere/ Muskel

37 RC-CH20-CO-Ph

Rc-CO-CH3

Neb enn i ere/ Neb enn i er e/ Niere Leber

10,3 2 9 0

Akt-Konz. [W / % K 4 Nebenniere

394

293

Konzentrations-Quotient

d 2 tl

L6sungs-

mitte

l

Tab.

4

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Rest-

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en

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ltteln

Je MeB

punkt M

ittelvert von

7 CF1 MiSusen q.

Werte

24

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st inj.

Weitere E

inz

elh

eite

n sie

he

Tab. 1

Di oxan

Pro

p.g

lpk

o1

.-

--

--

--

--

--

-*

--

-

Serum

Serum

Dloxan

Pro

p.g

lyk

o1

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--

--

--

--

-4

--

-

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5 i.v.

I’ 94.

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I I

I

1.r. ;

93

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15

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: 7

6

i.p.

: 1

4

I

I

I I

Su

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z

, CH3

Rc-Hydrazon = Rc-CH=N-N,

C, H, CI

n

Y

Y \

rl

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Akt . Konz . L

unge CW% KGI

Ko

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uo

tient

Lunge/ M

usk el

Derivat e von I lo 3Ru) -Methy Z-Ruthenocen 17

4 0 U

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0 m bJ

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II

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W N W 4

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tQ I0

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W c-r N

1

I

I

I

I -

18 El. Schneider and M. lJenzeZ

Verbindung

** FC-CH20H

Tabelle 6: MASSENSPEKTREN DER FERROCENDERIVATE

Die Spektren wurden mit dem Massenspektrometer CH7A der Fa. Varian MAT aufgenommen. (Ionisierungsenergie 70eV). * ** mi t dem Fe- Isotop 56Fe Fc = Abkiirzung ftir Ferrocen (C5H5FeC5H5)

* Fragment-Ion m/ e

M+ 216 C5H5FeC5K4;CH+ 198 C5H5FeC5H5 186

121 C5H5Fe +

' 320 199 186 121

PC -CH20-CO-Ph

C5H5FeC5H5 C5H5Fe+

'C -CH20-CO- NH- Ph

'C -CH20CH2-FC

M+ C5H5FeC5H4-CIT20-CON+ C5H5FeC H -CH2+ C H5 FeC €I 4 +

C5H5Fe +

M+ C5H5FeC H -CH2 + C5H5FeC 5H5 4i

+ C5H5Fe

335 357 199 186 121

414 199 186 121

--Fc-CH2-]n + I-Fc-CH -1 4i

3+ f-FC-CH -3 1-Fc-CH -1 -Fc-CH2- 2+

C 5H5- Fe - C 5Hl ( = Fc ) C 5H F e+

792 594 396 198 186 121

relative Intensltat

100 14 36 58

8 100 45 98

9 44

100 22 63

100 91 46 71

22 27 33 39 100 59

Derivate uon f1O3Ru)-Methy2-Ruthenocen 19

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