Dementia, Stroke, and Vaskular Risk Factors ; A ReviewInternational Journal of Stroke 2011 World Stroke Organization vol 7, january 2012, 61 - 73

Pendahuluan Pada 2005 diperkirakan kejadian stroke secara global 16 juta kasus. Diperkirakan pada 2030 mencapai 23 juta kasus Kejadian stroke meningkat pada negara ekonomi menengah ke bawah, dan berkurang pada ekonomi atas. Pada studi populasi di Eropa, dementia 5% terjadi pada usia 65 tahun, dan meningkat hingga 25% pada usia 85 tahun

Penelitian yang menghubungkan stroke dan dementia fokus pada faktor resiko vaskular Penuaan adalah faktor resiko paling penting

Stategi Pencarian Mencari artikel pada PubMed menggunakan terminologi : stroke, dementia, Alzheimer's disease (AD), vascular dementia (VaD), poststroke dementia (PSD), multi-infarct dementia, vascular cognitive impairment (VCI), amyloid, vascular risk factors, hypertension, diabetes mellitus (DM), hypercholesterolaemia, atrial fibrillation (AF), smoking, homocysteine, and apolipoprotein E (ApoE)

Artikel terbatas pada ulasan dan minireview diterbitkan dalam bahasa Inggris Pencarian yang dipilih dilakukan dengan referensi tinjauan utama yang diterbitkan setelah tahun 2000.

Nomenclature Berdasarkan kriteria (DSM-IV) , diagnosis demensia harus memenuhi kriteria berikut: Gejala Kardinal dari gangguan memori dengan keterlibatan tambahan satu kognitif domain (bahasa, aktivitas motorik, recognisi, atau fungsi eksekutif) Gangguan yang cukup parah yang berdampak pada fungsi sosial atau pekerjaan sehari-hari, dan Kerusakan dari fungsi yang sebelumnya lebih baik

Bentuk yang paling umum dari demensia menjadi AD, diperkirakan sekitar 50-70% dari semua demensia. 15-25 % VCI Terjadi peningkatan kejadian overlap yang signifikan antara AD dan VCI. Kondisi ini disebut Mixed Dementia (MD) Pada kasus patological series menunjukan bahwa MD terjadi pada sekitar 50% diagnosa dementia Kejadian MD mendorong peningkatan penelitian tentang dampak faktor resiko vascular pada dementia

Berikut diagnosis yang diuraikan oleh National Institute of Neurological Disorders and StrokeAlzheimer's Disease and Related Disorders (NINCDS-ADRDA) (Tabel1) Pendekatan terbaik untuk diagnosis VCI pasca stroke didasarkan pada kriteria yang uraikan oleh National Institute of Neurological Disorders and Stroke, and Association Internationale Pour La Recherch et l'Enseignement en Neurosciences (tabel 2)

Perubahan patologi pada AD dan VCI

Alzheimer Disease (AD) Deposit ekstraseluler neuritik plak dan intraseluler neurofibrillary tangles Neuritik plak dibentuk oleh agregasi amiloid-beta fibril Fibril-fibril ini sendiri diproduksi oleh APP dari sekret beta dan gamma yg secara khusus menghasilkan fibril A-beta 1-42 yg lebih hidrobik dan mudah beragregasi Akhirnya, deposit amiloid inilah yg menyebabkan kerusakan neuron, gangguan kognitif dan akhirnya penyakit alzheimer

Faktor genetik Mutasi autosomal dominan dr gen APP pada kromosom 2, gen prenisilin-1pada kromosom 14 dan gen prenisilin-2 pada kromosom 1adalah kelainan genetik utama yg dihubungkan pada familial AD Kondisi ini jarang terjadi dan muncul kurang dari 5% kasus AD Pengaruh dari gen prenisilin sendiri dan fungsi dari beta secretase belum banyak diidentifikasi

Alzheimer Disease (AD) Beberapa penelitian menunjukkan bahwa hiperposporilasi tau sebagai inisiator dari alzheimer dibandingkan deposit amiloid Mutasi dari protein tau terdapat pada kromosom 17(37) yang juga dihubungkan dgn grup kelainan demensia Variasi dari alel ApoE juga sering dihubungkan dengan faktor resiko alzheimer itu sendiri terutama pada usia diatas 65 thn

Vascular Cognitive Impairment (VCI) Mengkategorisasikan VCI berdasarkan perubahan patologi lebih sulit dibanding kondisinya sendiri Efek dari patologi vaskular pada gejala klinis yang muncul tergantung atas morfologi (focal atau multifokal; pembuluh kecil atau besar), volume otak yg rusak,lokasi dan jumlah lesi

Hubungan AD dengan VCI Proporsi pasien dengan kedua kelainan patologi tersebut kurang lebih 25%-56% tergantung referensi Snowdon dan koleganya menemukan bahwa, jika lesi vaskular tedapat pada talamus, ganglia basal, atau area white matte, maka jumlah neuritik plak yg dibutuhkan untuk menyebabkan kerusakan kognitif berkurang

Pembuktian epidemiologi : demensia yg mengikuti stroke Bukti terbaik ditunjukkan pada penelitian longitudinal case-control pada individu dengan kognitif normal yang menderita stroke pertama kali dan berkembang menjadi demensia Hasil menunjukkan, pasien stroke 9x lebih sering menjadi demensia pada 3 bulan pertama, tapi mereka hanya memiliki probabilitas sekitar 5x lebih sering menjadi demensia setelah mendapatkan pengobatan adekuat selama 5 tahun

Pembuktian epidemiologi : demensia yg mengikuti stroke Namun pada penelitian di Minnesota terdapat resiko yang lebih tinggi menjadi demensia pada stroke berulang Penemuan pada riset di Rotterdam, menunjukkan bahwa stroke melipatgandakan resiko demensia Pendlebury dan Rothwell menemukan bahwa 1 dari 10 pasien dengan stroke yg pertama berkembang menjadi demensia, dan 1 dari 3 pasien dengan stroke berulang berkembang menjadi demensia

Pembuktian epidemiologi : demensia yg mengikuti stroke Meta analisis oleh Savva dan Stephan membuat 2 kesimpulan ; Pertama, stroke 2x lipat meningkatkan resiko demensia pada usia diatas 65 thn Kedua, penderita stroke yang tidak berkembang menjadi demensia hingga usia 85 thn, tidak memiliki tambahan resiko utk menjadi demensia dibanding dengan individu tanpa stroke seusianya Mereka menemukan bahwa fungsi kognitive prestroke lah yg menjadi faktor resiko demensia

Faktor Risiko Vaskular dan Demensia Faktor risiko vaskular meningkatkan pembentukan plak aterom pada tunika intima arteri iskemia akut/ kronik organ F. tdk dpt diubah: usia, jenis kelaminm etnis F. dpt diubah: hipertensi, DM, Atrial Fibrilasi (AF), cigarette smoking (90% risiko stroke) Hipotesis: sulit membuktikan kaitan antara faktor risiko vaskular dengan kedua aspek demensia, yaitu Alzheimers Disease (AD) dan Vascular Cognitive Impairment (VCI) Penelitian jangka panjang, case-controlled, penilaian longitudinak dengan peninjauan multipel dan periodek menunjukkan hubungan signifikan antara faktor risiko vaskular dan perkembangan demensia

Hipertensi Hipertensi: faktor risko yg dpt diubah tersering untuk stroke faktor risko terjadinya demensia Dapat memicu terjadinya lipohyalinosis dan nekrosis fibrinoid pd endotel dan otot polos vaskular Gangguan perfusi akut infark lakunar Iskemia kronik leukoariosis (White Matter Lesion/ WML) Studi cross-sectional dan longitudinal menunjukkan hubungan demensia, AD, dan VCI dengan hipertensi HAAS (Honolulu-Asia Aging Study): menunjukkan ada kaitan antara hipertensi yg tdk diobati pada usia pertengahan (midlife) dengan terjadinya demensia pada usia lanjut (later life) VCI dan AD

Hipertensi Individu dengan menjadi demensia erat kaitannya dengan tingginya Systolic Blood Pressure (SBP) pd usia pertengahan Rotterdam Study: subjek penelitian yg memiliki riwayat pemakaian antihipertensi lebih sedkit yg mengalami demensia dibandingkan yg tdk menggunakan Gothenburg Study: Pasien dgn peningkatan SBP dan DBP pd usia 70 th menunjukkan perkembangan demensia 10-15 tahun berikutnya.

Hipertensi HAAS: Atrofi hipokampus pd pencitraan otak berkaitan dgn hipertensi yg tak diobati pd usia pertengahan; ada korelasi positif antara SBP, DBP dan patologi AD pada otak Pengobatan hipertensi pd usia pertengahan memiliki efek protektif, tetapi belum ditentukan apakah efek ini disebabkan o/ penurunan BP atau penggunaan anti-hipertensi spesifik Efek tekanan darah tinggi pd pasien yg memiliki defisit kognitif ditemukan hanya sedikit, dibandingkan dg pasien yg memiliki tekanan darah rendah demensia Belum ditentukan apakah hipotensi menyebabkan disfunsi serebral akibat hipoperfusi, atau dg sendirinya menyebebkan demensia, atau degenerasi senilis, atau kehilangan tonus vaskular; kesimpulan: hanya hipertensi yg memperlihatkan abnormalitas pencitraan dan perubahan histopatologi yg dihubungkan dgn demensia

Hipertensi Perindopril Protection Against Recurrent Stroke (PROGRESS) Study: komnbinasi perindopril dan indapamide menurunkan risiko perkembangan VCI pd pasien stroke atau TIA (Relative Risk Reduction = 23%) Heart Outcome Prevention Evaluation (HOPE) Study: Penggunaan ramipril pd pasien vascular disease / vascular equivalent (DM) menurukan risiko penurunan kognitif (RRR= 0,59) (95%CI 0.37-0.94) Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial: Nitredipin dgn tambahan enalapril / HCT dlm waktu lama, mengurangi risiko demensia 55% (dr 7,4 menjadi 3,3 kasus per 1000 pasien setahun) Studi meta-analisis terkini menujukkan penurunan tekanan darah pd orang yg tdk stoke tidak memiliki keuntungan utk menurunkan angka kejadian demensia

DM dengan dementia? Hypoglikemia masih kontroversial pengaruhnya terhadap kognitif Hypeglikemia menurunkan kemampuan kognitif mempengaruhi advaced glycation end-product (AGE) ditemukan pada NPs dan NFT Hasil autopsi pada pasien diabetes mempunyai lebih banyak cerebral amyloid angiopaty, NP dan NFT dan menyebabkan atrofi hippocampus Peroxisome proliferator activated receptor agonist rosiglitazone dapat digunakan untuk pengobatan dementia DM menunjukan peningkatan resiko perkembangan dementia tipe AD, VCI atau bentuk campuran

LIPID Kelainan metabolisme lipid dikategorikan menurut fenotif klinis, tipe peningkatan lipid/lipoprotein, heritability pattern Histopatologi pada pasien AD menunjukan gangguan lipid Literatur HAAS menunjukan peningkatan colesterol HDL di usia akhir dihubungkan dengan peningkatan NP dan NFT di hippokampus dan neokorteks Pengobatan hiperkolestrolemia dengan HMGCoA reductase inhibitor menunjukan penurunan insiden dementia Peningkatan colestrol pada usia pertengahan meningkatakan resiko perkembangan AD dan VCI

ATRIAL FIBRILATION Berdampak pada penurunan fungsi kognitif 37000 pasien geriatri memiliki presentasi tinggi insiden penurununan fungsi kognitif adalah yang memiliki AF lebih dari 5 tahun. Orang yang memiliki kronik AF atrofi hipokampus. Tetapi tidak memiliki tanda-tanda klinik dan radiologi dari stroke Mekanisme AF dapat meningkatnya penurunan fungsi kognitif pada stroke belum dapat dijelaskan.

SMOKING Terdapat hubungan antara merokok dan penyakit alzheimer ApoE 4 carier dengan family history dari demensia Proteksi yang nyata : regulasi dari nitcotinic cholinergic receptors di otak atau pengurangan nicotine mediated of formasi dari amiloid orang yang merokok memiliki risiko dua kali lebih tinggi untuk menderita demensia, AD, VCI .

ELEVATED PLASMA HOMOCYSTEINE Terdapat hubungan antara meningkatnya homosistein dan peningkatan insidensi dari penyakit jantung, carotid stenosis, dan stroke. Homosistein meningkat sejalan dengan umur Meningkatnya homosistein dikarenakan adanya defisiensi asam folat, vitamin b6, dan b12 Tidak ada penelitian yang menunjukkan tidak berhubungannya homosistein dan demensia Tidak ada perubahan pada MRI B6 terbukti tidak efektif dalam perbaikan fungsi kognitif, begitu pula pada pemberian Asam folat dan b12. Positive respone pada penderita alzheimer adalah dengan pemberian antikolinesterase.

ApoE Adalah glikoprotein yang berespon dengan transport lipid di otak dan organ lain. 3 isoform (E2, E3, dan E4) yang dikode oleh 3 alel (2, 3, 4) pada kromosom 19 Yang ditemukan pada penderita alzheimer adalah alel 4 (termasuk faktor risiko genetik) Tetapi hal tersebut masih belum diteliti lebih lanjut.

Penelitian dilakukan oleh peneliti Ramesh Penilaian validitas penelitian (Validity) Sahathevan & Geoffrey A.Donnnan (Meilborn brain centre australia) ; amy brodman univ kebangsaan malaysia,Penilitian ini dimuat dalam International journal of stroke januari 2011 Jenis penelitian ini adalah

metaanalisis

Kesimpulan : VALID

Penilaian terhadap pentingnya penelitian (Importance)Penelitian masih diperlukan karena estimasi penderita CVD- stroke pada usia lanjut akan terus bertambahHipertensi DM Tidak ada manfaat penurunan TD terhadap insiden demensia DM menunjukan peningkatan resiko perkembangan dementia tipe AD[RR 1.9 (95% CI 1,2-3,1)], VCI [RR 2.3(95% CI 1.1-5.0) / bentuk campuran

HIPERKOLES Peningkatan colestrol pada usia pertengahan meningkatakan resiko TEROLEMIA perkembangan AD [OR 2.6 [95% CI 1.2-6.0]) dan VCI [HR 1.34(95%CI 0.87-2.07)] ATRIAL FIBRILATION MEROKOK

Mekanisme AF dapat meningkatnya penurunan fungsi kognitif pada stroke tapi belum dapat dijelaskan. [OR 2.3; 95% CI 1.4-3.7) orang yang merokok memiliki risiko dua kali lebih tinggi untuk menderita demensia, AD, VCI .

Kesimpulan: Terdapat HOMOSISTEI Penting hubungan antara meningkatnya homosistein terhadapa N berkembangnya demensia (HR =2.08 (95% CI 1.31-3.30)]Apo E Yang ditemukan pada penderita alzheimer adalah alel 4 (termasuk faktor risiko genetik)

Penilaian kemamputerapan hasil penelitian (Applicability)

Penelitian ini bersifat meta analisis, sehingga hasilnya sudah mampu diterapkan. Namun, dibutuhkan penelitian eksperimental lebih lanjut untuk mengetahui faktor resiko yang menimbulkan perdebatan.