December 2010 Product Information SAMCA Ro 32-3468 ...

December 2010 Product Information SAMCA Ro 32-3468 Viracept film-coated tablets

December 2010 Product Information SAMCA

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Viracept®

Nelfinavir

Agente antivírico

El nelfinavir pertenece al grupo terapéutico de los inhibidores de la proteasa del VIH-1.

1. FORMA FARMACÉUTICA Polvo oral.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Principio activo: cada gramo de polvo oral de Viracept contiene 58,45 mg de mesilato de nelfinavir, equivalentes a 50 mg de nelfinavir (base libre).

3. DATOS CLÍNICOS

3.1 Indicaciones terapéuticas Viracept está indicado en asociación con otros antirretrovíricos para el tratamiento de los adultos y niños mayores de 2 años infectados por el VIH-1.

La asociación de Viracept y otros antirretrovíricos disminuye la carga vírica plasmática y eleva el recuento de linfocitos CD4+.

3.2 Posología y forma de administración

3.2.1 Dosis habitual

Viracept en polvo oral debe tomarse con una comida.

Adultos y niños mayores de 13 años: Para adultos y niños mayores de 13 años se recomienda Viracept en comprimidos (v. información para el prescriptor de Viracept en comprimidos).

Niños de 2 a 13 años: La dosis recomendada para los niños es de 50-55 mg/kg dos veces al día (2v/d) o 25-35 mg/kg tres veces al día (3v/d). A los niños capaces de tragar comprimidos se les pueden administrar éstos en lugar del polvo oral de Viracept. Dosis superiores a la máxima para adultos de 2.500 mg al día no se han estudiado en niños.

El polvo oral Viracept (50 mg nelfinavir/g de polvo) puede mezclarse con un poco de agua, leche, leche artificial para lactantes, leche de soja, complementos dietéticos o postres infantiles. Si la mezcla no se toma inmediatamente, debe conservarse en refrigeración, pero no más de 6 horas. Alimentos o jugos ácidos (por ejemplo: jugo de naranja o de manzana, papilla de manzana) no deben mezclarse con Viracept, pues el sabor resultante puede ser amargo. No debe añadirse agua a los frascos de polvo oral.



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La tabla siguiente recoge la dosis recomendada de Viracept en polvo oral para administrar 2v/d a niños de 2-13 años utilizando ambas cucharitas medidoras: la blanca, de 1 gramo, y la azul, de 5 gramos. El prescriptor debe aconsejar al paciente que utilice el asa de la segunda cucharita para llenar la primera al ras.

Dosis que debe administrarse dos veces al día a niños de 2-13 años de edad Peso corporal del paciente

Cucharita azul Cucharita blanca 5 gramos 1 gramo

Total de gramos de polvo por dosis

7,5 a 8,5 kg 1 más 3 8 g 8,5 a 10,5 kg 2 - 10 g 10,5 a 12 kg 2 más 2 12 g 12 a 14 kg 2 más 4 14 g 14 a 16 kg 3 más 1 16 g 16 a 18 kg 3 más 3 18 g 18 a 22 kg 4 más 1 21 g más de 22 kg 5 - 25 g

La tabla siguiente recoge la dosis recomendada de Viracept en polvo oral para administrar 3v/d a niños de 2-13 años utilizando ambas cucharitas medidoras: la blanca, de 1 gramo, y la azul, de 5 gramos. El prescriptor debe aconsejar al paciente que utilice el asa de la segunda cucharita para llenar la primera al ras.

Dosis que debe administrarse tres veces al día a niños de 2-13 años de edad Peso corporal del paciente

Cucharita azul Cucharita blanca 5 gramos 1 gramo

Total de gramos de polvo por dosis

7,5 a 8,5 kg 1 5 g 8,5 a 10,5 kg 1 1 6 g 10,5 a 12 kg 1 más 2 7 g 12 a 14 kg 1 más 3 8 g 14 a 16 kg 1 más 4 9 g 16 a 18 kg 2 10 g 18 a 22 kg 2 más 3 - 13 g más de 22 kg 3 más 3 - 18 g

3.2.2 Pautas posológicas especiales

Insuficiencia renal: Dado que no hay datos específicos sobre pacientes VIH-positivos con insuficiencia renal, no pueden efectuarse recomendaciones posológicas específicas (v. 3.4 Advertencias y precauciones).

Insuficiencia hepática: Dado que no existen datos suficientes en esta población, no pueden efectuarse recomendaciones posológicas específicas (v. 3.4 Advertencias y precauciones y 4.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales).



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3.3 Contraindicaciones Antecedentes de hipersensibilidad importante al nelfinavir o cualquiera de los excipientes.

Viracept no debe administrarse simultáneamente con fármacos de estrecho margen terapéutico metabolizados por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (por ejemplo: terfenadina, astemizol, cisaprida, pimocida, bepridilo, amiodarona, quinidina, triazolam, midazolam oral [precaución con el midazolam parenteral: v. 3.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción], derivados ergóticos, alfuzosina y sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar).

Su coadministración puede dar lugar a la inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y provocar reacciones adversas graves o potencialmente mortales (v. 3.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Viracept no debe coadministrarse con omeprazol debido a una reducción de la exposición al nelfinavir y su metabolito activo M8, la cual podría conducir a una pérdida de respuesta virológica y la posibilidad de resistencia a Viracept (v. 3.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

3.4 Advertencias y precauciones Insuficiencia hepática: Se ha observado un empeoramiento de la función del hígado en pacientes con insuficiencia hepática tratados con antirretrovíricos en régimen politerápico. El principal órgano de metabolización y eliminación del nelfinavir es el hígado. Se deben extremar las precauciones cuando se administre Viracept en tratamientos antirretrovíricos a pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda vigilar la función hepática. La coadministración de colchicina y Viracept está contraindicada en los pacientes con insuficiencia hepática (v. 4.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia renal: Puesto que Viracept sólo se elimina en un 1-2% con la orina, no es de esperar que la insuficiencia renal afecte a la concentración plasmática de nelfinavir. La coadministración de colchicina y Viracept está contraindicada en los pacientes con insuficiencia renal.

Niños: En los pacientes menores de 2 años se ha observado que Viracept es seguro en las dosis estudiadas, pero no ha podido establecerse una dosis de eficacia contrastada. Por tanto, Viracept no debe administrarse a niños menores de 2 años a menos que el efecto favorable esperado supere claramente a los riesgos (v. 4.2 Propiedades farmacocinéticas).

Se ha descrito un aumento de las hemorragias (por ejemplo hematomas cutáneos espontáneos y hemartros) en hemofílicos de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. A algunos pacientes se les administró factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa se mantuvo o restableció tras una suspensión temporal. Se ha invocado una posible relación causal, aunque no se ha esclarecido el mecanismo de acción. Así pues, se debe informar a los hemofílicos sobre la posibilidad de que aumenten las hemorragias.

Se han descrito casos de diabetes mellitus de aparición reciente, hiperglucemia o reagudización de una diabetes preexistente en pacientes tratados con inhibidores de la



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proteasa. En algunos pacientes, la hiperglucemia era grave y en ocasiones también se asoció a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban complicaciones médicas, algunas de las cuales requerían tratamiento con fármacos que se han asociado al desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de la proteasa y el desarrollo de hiperglucemia o diabetes mellitus.

La politerapia antirretrovírica se acompaña en algunos pacientes de redistribución o acumulación del tejido adiposo corporal, consistente en obesidad central, aumento del tejido adiposo dorsocervical (lipohipertrofia, joroba de bisonte), emaciación periférica, emaciación facial, hipertrofia mamaria y aspecto cushingoide (v. 3.7 Reacciones adversas). Los tratamientos con inhibidores de la proteasa se asocian también a anomalías metabólicas, como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. La exploración clínica debe incluir la evaluación de signos físicos de redistribución del tejido adiposo. Conviene determinar los lípidos séricos y la glucemia. En la actualidad se desconoce el mecanismo de estos fenómenos y de las consecuencias a largo plazo, incluido el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Una relación causal no se ha establecido.

No se recomienda la coadministración de salmeterol y Viracept. Esta combinación puede elevar el riesgo de efectos cardiovasculares asociados con el salmeterol, incluidos la prolongación del segmento QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

Se aconseja cautela cuando Viracept se coadministre con medicamentos que sean inductores, inhibidores o substratos de la CYP3A4; estas combinaciones requieren un ajuste de la dosis (v. 3.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

La rifampicina disminuye en un 82% el ABC (área bajo la curva de concentraciones plasmáticas) de nelfinavir, por lo que no debe coadministrarse con Viracept. Los pacientes tratados con Viracept no deben utilizar productos que contengan Hypericum perforatum (hipérico, corazoncillo o hierba de San Juan), pues podrían reducir la concentración plasmática de nelfinavir y, por tanto, el efecto clínico de Viracept. Es posible que otros inductores potentes de la CYP3A (por ejemplo fenobarbital y carbamacepina) disminuyan también la concentración plasmática de nelfinavir. El médico debe considerar el uso de fármacos alternativos cuando un paciente esté tomando Viracept (v. 3.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

La absorción de nelfinavir puede disminuir en presencia de un pH gástrico elevado, independientemente de la causa. La coadministración de nelfinavir y omeprazol está contraindicada, toda vez que podría dar lugar a una pérdida de respuesta virológica, (v. 3.3 Contraindicaciones y 3.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se recomienda prudencia cuando el nelfinavir se coadministre con otros inhibidores de la bomba de protones (v. 3.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Dado que Viracept puede reducir el ABC de fenitoína, se deben vigilar las concentraciones de ésta durante el uso simultáneo con Viracept (v. 3.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).



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El ABC de metadona puede disminuir cuando se coadministra con Viracept. Por ello, puede ser necesario aumentar la dosis de metadona cuando se utilice junto a Viracept (v. 3.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

La coadministración de Viracept y anticonceptivos orales que contengan noretindrona y 17 alfa-etinilestradiol se tradujo en una disminución del ABC del anticonceptivo. Por ello, debe considerarse la conveniencia de utilizar medidas anticonceptivas alternativas (v. 3.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (estatinas) pueden interactuar con los inhibidores de la proteasa e incrementar el riesgo de miopatías, incluida rabdomiólisis. No se recomienda el uso concomitante de inhibidores de la proteasa y lovastatina o simvastatina. Dado que otros inhibidores de la HMG-CoA-reductasa también pueden interactuar con los inhibidores de la proteasa, su uso requiere precaución (v. 3.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

La prescripción de sildenafilo a pacientes en tratamiento con inhibidores de la proteasa, como Viracept, exige asimismo una cautela especial. Tras la coadministración de un inhibidor de la proteasa y sildenafilo ha de contarse con una elevación sustancial de la concentración de éste, lo que puede traducirse en un incremento de los efectos secundarios asociados al sildenafilo, como hipotensión arterial, alteraciones de la vista y priapismo (v. 3.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Pacientes con fenilcetonuria: Viracept en polvo oral contiene 11,2 mg de fenilalanina por gramo de polvo.

Síndrome de reconstitución inmunitaria: El síndrome de reconstitución inmunitaria (denominado también síndrome de reactivación inmunitaria, síndrome de restablecimiento inmunitario y síndrome inflamatorio de restablecimiento inmunitario) se ha descrito en pacientes que habían recibido politerapia antirretrovírica, Viracept inclusive. Durante la fase inicial de la politerapia antirretrovírica, los pacientes con un sistema inmunitario que responde pueden presentar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (por ejemplo: infección por Mycobacterium avium, citomegalovirosis, neumonía por Pneumocystis jirovecii, tuberculosis) que podría requerir una reevaluación y tratamiento.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria:

No existen indicios de que el nelfinavir pudiera afectar a la capacidad de los pacientes para conducir y utilizar máquinas.

3.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

El nelfinavir es metabolizado en parte por el sistema CYP3A. Debe procederse con precaución cuando se coadministren fármacos que induzcan o inhiban la CYP3A o se coadministren fármacos potencialmente tóxicos metabolizados ellos mismos por la CYP3A (v. 3.3 Contraindicaciones y 3.4 Advertencias y precauciones). De acuerdo con los datos obtenidos in vitro, es poco probable que el nelfinavir inhiba otras isoenzimas del



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citocromo P450 cuando se administra en dosis terapéuticas. En las tablas 1 y 2 se detallan las interacciones farmacológicas resumidas en este apartado: el número de sujetos/pacientes incluidos en el estudio, así como las dosis y los valores de ABC y Cmáx de los medicamentos evaluados. En la tabla 1 se recogen las variaciones farmacocinéticas observadas en los medicamentos coadministrados con Viracept, y en la tabla 2, los cambios farmacocinéticos del nelfinavir en presencia del medicamento coadministrado.

Tabla 1: Interacciones farmacológicas

Variaciones en los parámetros farmacocinéticos de los fármacos coadministrados con Viracept

Variación (%) en los parámetros farmacocinéticos de los fármacos coadministrados1 (IC del 90%)

Fármaco coadministrado

Dosis de nelfinavir n ABC Cmáx Cmín

Inhibidores de la proteasa del VIHIndinavir 800 mg dosis única

750 mg cada 8 h x 7 días 6 ↑51% (↑29-↑77%)

↓10% (↓28-↑13%)

NA

Ritonavir 500 mg dosis única

750 mg cada 8 h x 5 dosis 10

↔ ↔ NA

Saquinavir 1.200 mg dosis única2

750 mg 3v/d x 4 días 14

↑392% (↑291-↑521%)

↑179% (↑117-↑259%)

NA

Amprenavir 800 mg 3v/d x 14 días

750 mg 3v/d x 14 días 6 ↔ ↓14% (↓38-↑20%)

↑189% (↑52-↑448%)

Inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversaLamivudina 150 mg dosis única

750 mg cada 8 h x 7-10 días

11

↑10% (↑2-↑18%)

↑31% (↑9-↑56%)

NA

Estavudina 30-40 mg 2v/d x 56 días

750 mg 3v/d x 56 días 8 Ver nota a pie de página3

Zidovudina 200 mg dosis única


11

↓35% (↓29-↓40%)

↓31% (↓13-↓46%)

NA

Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversaEfavirenz 600 mg cada día x 7 días

750 mg cada 8 h x 7 días 10

↓12% (↓31-↑12%)

↓12% (↓29-↑8%)

↓22% (↓54-↑32%)

Nevirapina 200 mg cada día x 14 días3, seguido de 200 mg 2v/d x 14 días

750 mg 3v/d x 36 días 23

Ver nota a pie de página3

Delavirdina 400 mg cada 8 h x 14 días

750 mg cada 8 h x 7 días 7 ↓31% (↓57-↑10%)

↓27% (↓49-↑4%)

↓33% (↓70-↑49%)

Antiinfecciosos Rifabutina 150 mg cada día x 8 días4

750 mg cada 8 h x 7-8 días5

12

↑83% (↑72-↑96%)

↑19% (↑11-↑28%)

↑177% (↑144-↑215%)

Rifabutina 300 mg cada día x 8 días


10

↑207% (↑161-↑263%)

↑146% (↑118-↑178%)

↑305% (↑245-↑375%)

Azitromicina 1.200 mg dosis única

750 mg 3v/d x 11 días 12

↑112% (↑80-↑150%)

↑136% (↑77-↑215%)

NA

Inhibidores de la HMG-CoA-reductasaAtorvastatina 10 mg cada día x 28 días

1.250 mg 2v/d x 14 días 15

↑74% (↑41-↑116%)

↑122% (↑68-↑193%)

↑39% (↓21-↑145%)



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Variación (%) en los parámetros farmacocinéticos de los fármacos coadministrados1 (IC del 90%)



Simvastatina 20 mg cada día x 28 días

1.250 mg 2v/d x 14 días 16

↑505% (↑393-↑643%)

↑517% (↑367-↑715%)

ND

Otros fármacos Etinil estradiol 35 μg cada día x 15 días


↓47% (↓42-↓52%)

↓28% (↓16-↓37%)

↓62% (↓57-↓67%)

Noretindrona 0,4 mg cada día x 15 días


↓18% (↓13-↓23%)

↔ ↓46% (↓38-↓53%)

Metadona 80 mg +/- 21 mg/día6 > 1 mes

1.250 mg 2v/d x 8 días 13

↓47% (↓42-↓51%)

↓46% (↓42-↓49%)

↓53% (↓49-↓57%)

Fenitoína 300 mg cada día x 14 días7

1.250 mg 2v/d x 7 días 12

↓29% (↓17-↓39%)

↓21% (↓12-↓29%)

↓39% (↓27-↓49%)

NA: Sin relevancia para el tratamiento con una dosis única ND: No determinable 1 ↑ indica “aumento”, ↓ indica “descenso”, ↔ indica “sin cambios” (incremento o reducción de la media

geométrica de la exposición < 10%)

2 Con la formulación del saquinavir en cápsulas de gelatina blanda de 1.200 mg 3 Según una comparación cruzada entre estudios sin carácter definitivo, la concentración plasmática no

parecía afectada por la coadministración 4 Las variaciones con 150 mg/día de rifabutina se determinaron en comparación con 300 mg/día de

rifabutina durante 8 días sin coadministración de nelfinavir 5 Se observaron variaciones comparables en la concentración de rifabutina con 1.250 mg de Viracept cada

12 h durante 7 días 6 Se describieron variaciones en la concentración plasmática total de metadona; las variaciones del

enantiómero R y el enantiómero S fueron similares 7 Los valores de la exposición a la fenitoína corresponden a la exposición total a la fenitoína. El efecto del

nelfinavir sobre la fenitoína no ligada fue similar. Tabla 2: Interacciones farmacológicas

Variaciones en los parámetros farmacocinéticos de nelfinavir coadministrado con otros fármacos

Variación de los parámetros farmacocinéticos del nelfinavir1 (IC del 90%)



Inhibidores de la proteasa del VIHIndinavir 800 mg cada 8 h x 7 días

750 mg, dosis única 6 ↑83% (↑42-↑137%)

↑31% (↑16-↑48%)

NA

Ritonavir 500 mg cada 12 h x 3 dosis

750 mg, dosis única 10 ↑152% (↑96-↑224%)

↑44% (↑28-↑63%)

NA

Ritonavir 100 o 200 mg cada 12 h x 14 días

1.250 mg 2v/d x 31 días

24 ↑20% (↑3,5-↑38,3%)2

↑39% (↑18-↑63%)3

↑13% (↓2,3-↑30,4%)2

↑25% (↑9,8-↑41%)3

↑29% (↑0,6-↑64,0%)2

↑91% (↑36,2-↑68,5%)3

Saquinavir 1.200 mg 3v/d x 4 días4

750 mg, dosis única 14 ↑18% (↑7-↑30%)

↔ NA



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Variación de los parámetros farmacocinéticos del nelfinavir1 (IC del 90%)



Amprenavir 800 mg 3v/d x 14 días

750 mg 3v/d x 14 días 6 Ver nota a pie de página 5

Inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa Didanosina 200 mg dosis única

750 mg, dosis única 9 ↔ ↔ NA

Zidovudina 200 mg + lamivudina 150 mg dosis única


11 ↔ ↔ ↔

Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversaEfavirenz 600 mg/día x 7 días

750 mg cada 8 h x 7 días

10 ↑20% (↑8-↑34%)

↑21% (↑10-↑33%)

↔

Nevirapina 200 mg/día x 14 días, seguido de 200 mg 2v/d x 14 días

750 mg 3v/d x 36 días 23 ↔ ↔ ↓32% (↓50-↑5%)

Delavirdina 400 mg cada 8 h x 7 días

750 mg cada 8 h x 14 días

12 ↑107% (↑83-↑135%)

↑88% (↑66-↑113%)

↑136% (↑103-175%)

Antiinfecciosos Ketoconazol 400 mg/día x 7 días


12 ↑35% (↑24-↑46%)

↑25% (↑11-↑40%)

↑14% (↓23-↑69%)

Rifabutina 150 mg/día x 8 días

750 mg cada 8 h x 7-8 días 1.250 mg cada 12 h x 7-8 días

11 11

↓23% (↓14-↓31%)

↔

↓18% (↓8-↓27%)

↔

↓25% (↓8-↓39%)

↓15% (↓43-↑27%)

Rifabutina 300 mg/día x 8 días


10 ↓32% (↓15-↓46%)

↓24% (↓10-↓36%)

↓53% (↓15-↓73%)

Rifampicina 600 mg/día x 7 días


12 ↓83% (↓79-↓86%)

↓76% (↓69-↓82%)

↓92% (↓86-↓95%)

Azitromicina 1.200 mg dosis única

750 mg 3v/d x 9 días 12 ↓15% (↓17-↓22%)

↓10% (↓19-↑1%)

↓29% (↓19-↓38%)

Inhibidores de la HMG-CoA-reductasaAtorvastatina 10 mg/día x 28 días

1.250 mg 2v/d x 14 días

15 Ver nota a pie de página 5

Simvastatina 20 mg/día x 28 días

1.250 mg 2v/d x 14 días

16 Ver nota a pie de página 5

Otros fármacos Metadona 80 mg +/- 21 mg/día > 1 mes

1.250 mg 2v/d x 8 días 13 Ver nota a pie de página 5

Fenitoína 300 mg/día x 7 días

1.250 mg 2v/d x 14 días

15 ↔ ↔ ↓18% (↓45-↑23%)

Omeprazol 40 mg/día x 4 días, administrado 30 minutos antes de nelfinavir

1.250 mg 2v/d x 4 días 19 ↓36% (↓20-↓49%)

↓37% (↓23-49%)

↓39% (↓15-57%)

NA: Sin relevancia para el tratamiento con una dosis única 1 ↑ indica “aumento”, ↓ indica “descenso”, ↔ indica “sin cambios” (incremento o reducción de la media

geométrica de la exposición < 10%)

2 Dosis matutina 3 Dosis vespertina



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4 Con la formulación de saquinavir en cápsulas de gelatina blanda de 1.200 mg 5 Según una comparación cruzada entre estudios sin carácter definitivo, la concentración plasmática de

nelfinavir no parecía afectada por la coadministración

3.5.1 Otros antirretrovíricos

Inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INTI)

No se han observado interacciones clínicamente importantes entre el nelfinavir y los análogos nucleosídicos (concretamente zidovudina en asociación con lamivudina, estavudina en asociación con didanosina y estavudina). Dado que se recomienda administrar los comprimidos tamponados de didanosina en ayunas, Viracept debe administrarse (con alimentos) una hora después de la didanosina o más de dos horas antes de la didanosina.

Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI)

De las asociaciones farmacológicas siguientes no se han establecido dosis adecuadas respecto de la seguridad y la eficacia.

Efavirenz: La coadministración de 600 mg de efavirenz al día y 750 mg de Viracept 3v/d aumentó el ABC de nelfinavir en un 20%, pero no modificó el ABC de efavirenz. No es preciso ajustar la dosis cuando se administra efavirenz con Viracept.

Delavirdina: La coadministración de 750 mg de Viracept 3v/d y 400 mg de delavirdina 3v/d se tradujo en un aumento del 107% del ABC de nelfinavir y una disminución del 31% del ABC de delavirdina.

Nevirapina: No se produjeron interacciones clínicamente importantes cuando se coadministraron 750 mg de Viracept 3v/d y 200 mg de nevirapina 2v/d. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis.

Otros inhibidores de la proteasa

De las asociaciones farmacológicas siguientes no se han establecido dosis adecuadas respecto de la seguridad y la eficacia.

Ritonavir: La coadministración de 3 dosis de 500 mg de ritonavir cada 12 h y una dosis única de 750 mg de Viracept se tradujo en un aumento del 152% del ABC de nelfinavir y un cambio muy pequeño del ABC de ritonavir. La coadministración de ritonavir en una dosis de 100 o 200 mg y Viracept produjo un ligero aumento de la exposición plasmática al nelfinavir.

Indinavir: La coadministración de 800 mg de indinavir cada 8 h y una dosis única de 750 mg de Viracept dio lugar a un aumento del 83% del ABC de nelfinavir y un aumento del 51% del ABC de indinavir.

Saquinavir en cápsulas de gelatina blanda: La coadministración de una cápsula de gelatina blanda de 1.200 mg de saquinavir 3v/d y una dosis única de Viracept se tradujo en un aumento del 18% del ABC de nelfinavir y una cuadruplicación del ABC de saquinavir.



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Amprenavir: La coadministración de 800 mg de amprenavir 3v/d y 750 mg de Viracept 3v/d produjo un pequeño aumento del ABC de ambos fármacos y un incremento del 189% de la Cmín de amprenavir. No es necesario ajustar la dosis de ninguno de estos fármacos cuando se administren simultáneamente.

3.5.2 Inductores enzimáticos

La coadministración de Viracept y rifampicina redujo en un 82% el ABC de nelfinavir; por lo tanto, no deben utilizarse juntos estos dos fármacos. Los pacientes tratados con Viracept no deben utilizar productos que contengan Hypericum perforatum (hipérico, corazoncillo o hierba de San Juan), pues podrían reducir la concentración plasmática de nelfinavir y, por tanto, el efecto clínico de Viracept. Es posible que otros inductores potentes de la CYP3A (como el fenobarbital y la carbamacepina) disminuyan también la concentración plasmática de nelfinavir. Si fuera necesario administrar alguno de estos fármacos a un paciente que esté tomando Viracept, el médico debe plantearse posibles alternativas terapéuticas (v. 3.4 Advertencias y precauciones). Rifabutina: La coadministración de 750 mg de Viracept 3v/d y 300 mg de rifabutina una vez al día (1v/d) disminuyó en un 32% el ABC de nelfinavir e incrementó en un 207% el ABC de rifabutina. La coadministración de 750 mg de Viracept 3v/d y 150 mg de rifabutina (la mitad de la dosis estándar) una vez al día disminuyó en un 23% el ABC de nelfinavir y aumentó en un 83% el de rifabutina. En cambio, tras la coadministración de 1.250 mg de Viracept 2v/d y 150 mg de rifabutina (la mitad de la dosis estándar) 1v/d no hubo cambios en el ABC de nelfinavir; se desconoce si la concentración plasmática de rifabutina varía. Cuando se coadministran Viracept (750 mg 3v/d o 1.250 mg 2v/d) y rifabutina, es necesario reducir la dosis de ésta a 150 mg 1v/d (v. 3.4 Advertencias y precauciones).

Fenitoína: Tras la coadministración de 1.250 mg de Viracept 2v/d y 300 mg de fenitoína 1v/d no cambió la concentración de nelfinavir. Sin embargo, los valores de ABC de fenitoína y fenitoína libre disminuyeron en un 29% y un 28%, respectivamente, con la coadministración de Viracept. No es preciso ajustar la dosis de Viracept. Durante la coadministración de Viracept deben vigilarse las concentraciones de fenitoína (v. 3.4 Advertencias y precauciones).

3.5.3 Inhibidores enzimáticos

La coadministración de Viracept y ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A, elevó en un 35% el ABC de nelfinavir. Este cambio no se considera clínicamente significativo, de modo que no es necesario ajustar la dosis cuando se coadministran ketoconazol y Viracept. A tenor de los perfiles metabólicos, no son de esperar interacciones clínicamente importantes con otros inhibidores específicos de la CYP3A (por ejemplo: fluconazol, itraconazol, claritromicina, eritromicina), pero no cabe excluir la posibilidad (v. 3.4 Advertencias y precauciones).

Omeprazol: Tras la coadministración de omeprazol (20 mg 2v/d) y Viracept (1.250 mg 2v/d) a 19 voluntarios sanos durante 4 días disminuyó el ABC medio de nelfinavir en un 36%, la Cmáx media en un 37%, y la Cmín media, en un 39%. Se observó asimismo un descenso de los valores medios de ABC (en un 92%), Cmáx (89%) y Cmín (75%) del



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metabolito M8. Por consiguiente, no deben coadministrarse omeprazol y Viracept (v. 3.3 Contraindicaciones). Dado que la absorción de nelfinavir puede disminuir en presencia de un pH gástrico elevado, no se recomienda el uso concomitante de Viracept e inhibidores de la bomba de protones (v. 3.4 Advertencias y precauciones); el omeprazol está contraindicado (v. 3.3 Contraindicaciones).

3.5.4 Otros estudios de interacción farmacológica

Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa: La coadministración de 1.250 mg de Viracept 2v/d y 20 mg de simvastatina 1v/d aumentó en un 506% el ABC de simvastatina. La coadministración de 1.250 mg de Viracept 2v/d y 10 mg de atorvastatina 1v/d aumentó en un 74% el ABC de atorvastatina. Aunque no se ha estudiado específicamente la lovastatina, es de suponer que experimenta una interacción farmacológica con Viracept similar a la de la simvastatina. Para evitar posibles efectos tóxicos, la simvastatina y la lovastatina no deben coadministrarse con Viracept, y la atorvastatina ha de utilizarse con precaución, comenzando con la dosis recomendada más baja de 10 mg diarios, cuando se coadministre con Viracept (v. 3.4 Advertencias y precauciones).

Metadona: La coadministración de 1.250 mg de Viracept 2v/d y 80 ± 21 mg de metadona 1v/d a pacientes seronegativos para el VIH en terapia de mantenimiento con metadona se tradujo en un descenso del 47% del ABC de metadona. Ninguno de los sujetos experimentó síntomas de abstinencia en este estudio; ahora bien, considerando los cambios farmacocinéticos, algunos pacientes tratados con esta asociación farmacológica podrían sufrir síntomas de abstinencia y requerir un ajuste hacia arriba de la dosis de metadona.

Azitromicina: La coadministración de 750 mg de Viracept 3v/d y una dosis única de 1.200 mg de azitromicina produjo un pequeño descenso del ABC de nelfinavir y un aumento del 113% del ABC de azitromicina. No es necesario ajustar la dosis de Viracept ni la de azitromicina; ahora bien, cuando se coadministren, han de vigilarse estrechamente los efectos secundarios conocidos de la azitromicina, por ejemplo las alteraciones hepatoenzimáticas y los trastornos auditivos.

Anticonceptivos orales: La coadministración de 750 mg de Viracept 3v/d y un anticonceptivo oral con 0,4 mg de noretindrona y 35 µg de 17 alfa-etinilestradiol durante 7 días se tradujo en una disminución del 47% del ABC de etinilestradiol y del 18% del ABC de noretindrona. Debería considerarse también la posibilidad de medidas anticonceptivas alternativas.

3.5.5 Otras interacciones posibles

Viracept eleva la concentración plasmática de terfenadina; por tanto, no se recomienda su coadministración, ya que podrían presentarse arritmias cardíacas graves y potencialmente mortales (prolongación del intervalo QT, torsades de pointes [taquicardia ventricular polimorfa en entorchado]). Tampoco debe coadministrarse Viracept con astemizol, cisaprida y pimozida, pues podrían darse interacciones similares.



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El midazolam es metabolizado en alto grado por la CYP3A4. La coadministración con Viracept puede dar lugar a un fuerte aumento de la concentración de esta benzodiacepina. No se ha realizado ningún estudio de interacción farmacológica con la coadministración de Viracept y benzodiacepinas. Considerando los datos de otros inhibidores de la CYP3A4, cabe suponer que la concentración plasmática de midazolam aumenta significativamente con su administración oral. Por consiguiente, Viracept no debe coadministrarse con midazolam oral (v. 3.3 Contraindicaciones), y debe procederse con precaución cuando se coadministre con midazolam parenteral. Los datos del uso concomitante de midazolam parenteral y otros inhibidores de la proteasa apuntan a que la concentración plasmática de midazolam pueden aumentar 3-4 veces. La coadministración de Viracept y midazolam parenteral debe realizarse en una unidad de cuidados intensivos o un entorno similar que permita una estrecha vigilancia clínica y un tratamiento médico adecuado en caso de depresión respiratoria o sedación prolongada. Se considerará el ajuste posológico de midazolam, sobre todo si se administra más de una dosis de midazolam.

Con Viracept no deben coadministrarse fármacos metabolizados por la isoenzima CYP3A (por ejemplo: amiodarona, quinidina, bepridilo, derivados ergóticos, alfuzosina y sildenafilo utilizado para tratar la hipertensión arterial pulmonar) debido a la posibilidad de efectos adversos graves o potencialmente letales (v. 3.3. Contraindicaciones).

Viracept puede aumentar las concentraciones plasmáticas de otros fármacos que actúen de substratos de la isoenzima CYP3A (por ejemplo: antagonistas del calcio, inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 como el sildenafilo, e inmunodepresores como el tacrolimus y la ciclosporina); por lo tanto, la coadministración de Viracept exige vigilar atentamente la aparición de efectos secundarios asociados a dichos fármacos (v. 3.4 Advertencias y precauciones).

Warfarina: La coadministración de warfarina y Viracept puede afectar a la concentración plasmática de warfarina. Se recomienda vigilar la razón normalizada internacional (INR) durante la administración de Viracept, particularmente al comienzo del tratamiento.

Bosentán: La coadministración de bosentán y Viracept puede elevar la concentración plasmática de bosentán. El bosentán debe administrarse en una dosis de 62,5 mg una vez al día o cada dos días, según la tolerabilidad individual, cuando se utilice junto con Viracept.

Inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5) para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP):

La coadministración de Viracept e inhibidores de la PDE-5 utilizados para tratar la HAP eleva la concentración plasmática de los inhibidores de la PDE-5. El sildenafilo (REVATIO®) está contraindicado en combinación con Viracept (v. 3.3 Contraindicaciones). La dosis de tadalafilo (ADCIRCA®) debe ajustarse a 20 mg una vez al día. Según la tolerabilidad individual, puede aumentarse a 40 mg una vez al día.

Inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5) para el tratamiento de la disfunción eréctil (DE):



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La coadministración de Viracept e inhibidores de la PDE-5 utilizados para tratar la DE eleva la concentración plasmática de los inhibidores de la PDE-5. Se recomiendan el sildenafilo en una dosis única no superior a 25 mg en 48 horas, el vardenafilo en una dosis única no superior a 2,5 mg en 48 horas o el tadalafilo en una dosis única no superior a 10 mg en 72 horas. Debe intensificarse la vigilancia de efectos adversos.

Colchicina: La coadministración de colchicina y Viracept eleva la concentración plasmática de colchicina. Se recomienda modificar la dosis de colchicina del modo siguiente:

En el tratamiento de las crisis de gota: 0,6 mg (1 comprimido) en una dosis, seguidos de 0,3 mg (medio comprimido) 1 hora despues. No debe repetirse la dosis antes de transcurridos 3 días.

En la profilaxis de las crisis de gota: Si el régimen original de la colchicina era de 0,6 mg dos veces al día, debe ajustarse a 0,3 mg una vez al día. Si el régimen original de la colchicina era de 0,6 mg una vez al día, debe ajustarse a 0,3 mg una vez cada dos días.

En el tratamiento de la fiebre mediterránea familiar: La dosis diaria máxima es de 0,6 mg (puede fraccionarse en dos dosis diarias de 0,3 mg).

Glucocorticoide por vía inhalatoria/nasal (fluticasona): El uso concomitante de fluticasona y Viracept puede elevar la concentración plasmática de propionato de fluticasona. Se debe proceder con precaución y considerar alternativas al propionato de fluticasona, especialmente para el uso prolongado.

Trazodona: El uso concomitante de trazodona y Viracept puede elevar la concentración plasmática de trazodona. Tras la administración de trazodona y ritonavir se han observado náuseas, mareo, hipotensión y síncope. Si la trazodona se utiliza con un inhibidor de la CYP3A4, como Viracept, se debe proceder con precaución y considerar la posibilidad de una dosis menor de trazodona.

3.6 Embarazo y lactancia No se han descrito efectos adversos relacionados con el tratamiento en los estudios de toxicidad reproductiva en ratas con dosis que proporcionaban una exposición sistémica comparable a la de dosis clínicas. La experiencia clínica con mujeres embarazadas es reducida. Viracept sólo deberá administrarse durante el embarazo tras haber sopesado cuidadosamente los riesgos y los beneficios.

Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus hijos en ninguna circunstancia para evitar la transmisión del virus. Los estudios en ratas lactantes revelan que el nelfinavir se excreta con la leche materna. No existen datos disponibles en el ser humano sobre la excreción del nelfinavir con la leche materna. Por ello, se debe instruir a las madres para que suspendan la lactancia natural mientras dure el tratamiento con Viracept.



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3.7 Reacciones adversas

3.7.1 Experiencia adquirida en los estudios clínicos

Adultos

Se ha estudiado la seguridad de Viracept en dosis de 750 mg 3v/d y 1.250 mg 2v/d en 5.000 pacientes tratados en régimen monoterápico o en politerapia con análogos nucleosídicos. La mayor parte de las reacciones adversas fueron leves. La diarrea fue el efecto secundario más frecuentemente notificado en los pacientes tratados con Viracept en las dosis recomendadas. En los estudios clínicos fundamentales, rara vez hubo que suspender el tratamiento con Viracept a causa de diarrea, la cual a menudo puede corregirse con antidiarreicos de venta libre.

Otras reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos fundamentales como al menos posiblemente relacionadas con Viracept o de relación desconocida y observadas al menos en el 2% de los pacientes han sido:

− Piel y faneras: exantema

− Aparato digestivo: flatulencia, náuseas

− Alteraciones analíticas: disminución del recuento de neutrófilos, aumento de la creatinfosfocinasa sanguínea, aumento de las transaminasas (aspartato-aminotransferasa, alanin-aminotransferasa).

Niños

En el marco de los estudios clínicos, Viracept se ha estudiado en aproximadamente 400 pacientes pediátricos de 0 a 13 años de edad. El perfil de acontecimientos adversos en los estudios clínicos con niños fue similar al observado con adultos.

Los acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento en los estudios con niños fueron diarrea, leucocitopenia/neutropenia, exantema, anorexia y dolor abdominal. Diarrea, independientemente de la relación asignada con el fármaco en estudio, se notificó en el 39-47% de los niños tratados con Viracept en dos de los ensayos clínicos más grandes. En todos los estudios clínicos con niños, leucocitopenia/neutropenia fue el trastorno de laboratorio notificado con más frecuencia como acontecimiento secundario importante.

3.7.2 Experiencia tras la comercialización

La politerapia antirretrovírica se acompaña de lipodistrofia adquirida –redistribución de la grasa corporal– en algunos enfermos (disminución de la grasa subcutánea periférica, incremento de la grasa intraabdominal, hipertrofia mamaria y aumento del tejido adiposo dorsocervical [lipohipertrofia]). Los tratamientos con inhibidores de la proteasa se asocian también a anomalías metabólicas, como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, diabetes mellitus, resistencia a la insulina e hiperglucemia, así como a un aumento de hemorragias espontáneas en los pacientes hemofílicos.

Tras la comercialización, se han descrito en raras ocasiones las siguientes reacciones adversas:



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− Reacciones de hipersensibilidad, como broncospasmo, exantema moderado o intenso, eritema multiforme, fiebre y edema

− Vómitos

− Pancreatitis/amilasemia elevada

− Hepatitis

Niños:

Tras la comercialización se han descrito también las reacciones adversas siguientes (dado que estos datos proceden del sistema de notificaciones espontáneas, se desconoce la frecuencia de estas reacciones adversas): hipertrigliceridemia, anemia, concentración plasmática de ácido láctico elevada y neumonía.

3.8 Sobredosis La experiencia en el ser humano con sobredosis agudas de Viracept es reducida. No se conoce ningún antídoto específico de Viracept. En caso de sobredosis de Viracept, deben aplicarse las medidas de apoyo habituales, incluidas la vigilancia de las constantes vitales del paciente y la observación de su estado clínico. Dado que el nelfinavir se fija intensamente a las proteínas plasmáticas, no es probable que la diálisis elimine significativamente el fármaco de la sangre.

Según los datos preclínicos sobre seguridad in vitro (v. 4.3 Datos preclínicos sobre seguridad), una sobredosis de Viracept podría comportar teóricamente una prolongación del intervalo QT del ECG. Por ello, se recomienda incluir el control electrocardiográfico en la vigilancia de los pacientes que hayan tomado una sobredosis.

4. PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS

4.1 Propiedades farmacodinámicas

4.1.1 Mecanismo de acción

Mecanismo de acción: La proteasa del VIH es una enzima necesaria en la escisión proteinolítica de los precursores poliproteínicos víricos para formar las proteínas presentes en los virus infecciosos. La escisión de estas poliproteínas víricas es indispensable para la maduración del VIH. El nelfinavir se une al sitio activo de la proteasa del VIH e impide así la escisión de las poliproteínas, lo que se traduce en la formación de partículas víricas inmaduras sin capacidad infecciosa.

Actividad antivírica in vitro: Se ha demostrado la actividad in vitro del nelfinavir contra la infección por el VIH, tanto aguda como crónica, en estirpes celulares linfoblásticas, linfocitos de sangre periférica y monocitos-macrófagos. El nelfinavir es activo frente a un amplio espectro de cepas de laboratorio y cepas clínicas del VIH-1, así como frente a la cepa ROD del VIH-2. La CE95 (concentración eficaz al 95%) del nelfinavir oscila entre 7 y 196 nM (media: 58 nM). En asociación con inhibidores de la transcriptasa inversa, el nelfinavir posee una demostrada actividad antivírica in vitro aditiva (con didanosina o estavudina) o sinérgica (zidovudina, lamivudina o zalcitabina), sin aumento de la



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citotoxicidad. Los estudios de politerapia con inhibidores de la proteasa (ritonavir, saquinavir o indinavir) arrojaron resultados variables, desde un efecto antagonista hasta una acción sinérgica.

Potencial de resistencia y resistencia cruzada al nelfinavir

Resistencia: Se han seleccionado in vitro cepas clínicas del VIH con sensibilidad reducida al nelfinavir. A lo largo de 2 a 82 semanas se controlaron los cambios fenotípicos (n = 19) y genotípicos (n = 195, de los cuales 157 eran evaluables) en las cepas víricas de VIH de pacientes seleccionados tratados con nelfinavir en monoterapia o junto con inhibidores de la transcriptasa inversa. En más del 10% de los pacientes con cepas víricas evaluables se detectaron una o más mutaciones de la proteasa vírica en las posiciones aminoacídicas 30, 35, 36, 46, 71, 77 y 88. Las cepas clínicas de 9 de los 19 pacientes a los que se realizó un análisis fenotípico y genotípico presentaban menor sensibilidad (entre 5 y 93 veces menor) al nelfinavir in vitro. Las cepas de los 9 pacientes poseían una o más mutaciones en el gen de la proteasa vírica. La mutación más frecuente se localizaba en la posición 30 de la cadena de aminoácidos.

La incidencia global de la mutación D30N en la proteasa vírica de las cepas evaluables (n = 157) provenientes de pacientes tratados con nelfinavir en monoterapia o en asociación con zidovudina y lamivudina o estavudina fue del 54,8%. La incidencia global de otras mutaciones asociadas a resistencia a los principales inhibidores de la proteasa fue del 9,6% en el caso de la sustitución L90M, mientras que no se observaron sustituciones en las posiciones 48, 82 u 84.

Resistencia cruzada: Las cepas de VIH obtenidas de 5 pacientes durante el tratamiento con nelfinavir presentaban una reducción de la sensibilidad in vitro entre 5 y 93 veces menor que los valores basales de cepas emparejadas; sin embargo, no se ha demostrado una disminución análoga de la sensibilidad al indinavir, ritonavir, saquinavir y amprenavir in vitro. A su vez, tras el tratamiento con ritonavir, 6 de 7 cepas clínicas con una sensibilidad al ritonavir in vitro entre 8 y 113 veces menor que los valores basales, también mostraban una reducción de la sensibilidad in vitro al nelfinavir (entre 5 y 40 veces menor). En una cepa de VIH obtenida de un paciente tratado con saquinavir se observó una sensibilidad reducida al saquinavir (7 veces), pero no se registró una disminución similar de la sensibilidad al nelfinavir. No es probable que se produzca resistencia cruzada entre el nelfinavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa, puesto que las enzimas sobre las que actúan son distintas. Las cepas clínicas con una sensibilidad disminuida a la zidovudina, lamivudina o nevirapina mantuvieron la sensibilidad plena al nelfinavir in vitro.

4.1.2 Eficacia / Estudios clínicos

En estudios clínicos controlados de, como mínimo, un año de duración con Viracept en asociación con otros antirretrovíricos se ha demostrado una reducción sostenida del ARN del VIH-1 y un incremento del recuento de células CD4 en pacientes con VIH-1 tanto no tratados previamente como ya tratados con anterioridad.

En el estudio AG1343-511, con doble enmascaramiento, aleatorizado y controlado con placebo, se comparó el tratamiento con zidovudina y lamivudina más Viracept (2 dosis



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diferentes: 750 mg y 500 mg 3v/d) con la administración de sólo zidovudina y lamivudina en 297 pacientes infectados por el VIH-1 no tratados previamente con antirretrovíricos. El recuento basal de linfocitos CD4 era de 288 por mm3, y la concentración media basal de copias de ARN del VIH por ml de plasma, de 5,21 log10 (160.394 copias/ml). El porcentaje de pacientes con una concentración plasmática de ARN del VIH < 400 copias/ml al cabo de 48 semanas era del 55% en el grupo de 750 mg de Viracept (en el análisis por intención de tratar, los pacientes que no terminaron el tratamiento se consideraron como fracasos). A las 48 semanas, aproximadamente el 75% de los pacientes tratados con 750 mg de Viracept 3v/d en asociación con zidovudina y lamivudina continuaban por debajo del nivel de detección de la prueba (< 400 copias/ml) (análisis en tratamiento); en el grupo tratado con 750 mg de Viracept se observó un incremento medio de 198 células/mm3 en el recuento de CD4.

En el estudio AG1343-542, aleatorizado y abierto, se compararon las dosis de Viracept de 1.250 mg 2v/d y 750 mg 3v/d (en comprimidos de 250 mg) en pacientes que estaban recibiendo también estavudina y lamivudina. A 554 pacientes se les habían administrado inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa durante menos de 6 meses y no habían recibido anteriormente inhibidores de la proteasa. El recuento basal de linfocitos CD4 era de 296 por mm3, y la concentración media basal de copias de ARN del VIH por ml de plasma, de 5,0 log10 (100.706 copias/ml). El porcentaje de pacientes con una concentración plasmática de ARN del VIH < 400 copias/ml al cabo de 48 semanas era equivalente en ambos grupos: 67% en el grupo con Viracept 2v/d y 71% en el grupo con Viracept 3v/d (en el análisis por intención de tratar, los pacientes que no terminaron el tratamiento se consideraron como fracasos). Los resultados pusieron de manifiesto que las cifras medias de células CD4 eran equiparables en ambos grupos. Después de 48 semanas, el aumento medio de los valores basales era de 212 células/mm3 en el grupo con dos dosis diarias y de 192 células/mm3 en el grupo con tres dosis diarias.

4.2 Propiedades farmacocinéticas Las características farmacocinéticas de Viracept se han investigado en voluntarios sanos y pacientes infectados por el VIH, sin que se observaran diferencias importantes entre unos y otros.

4.2.1 Absorción

Tras la administración de dosis únicas o múltiples de 500 a 750 mg (dos o tres comprimidos de 250 mg) de nelfinavir con alimentos, la concentración plasmática máxima del fármaco se alcanzó al cabo de 2-4 horas. Con las dosis únicas, pero no con dosis múltiples, se observó un aumento supraproporcional de la concentración plasmática de nelfinavir. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta, pero en un estudio de balance de masas con fármaco radiomarcado se absorbió como mínimo un 78% de la dosis oral, según los datos de recuperación de metabolitos. En un estudio farmacocinético en pacientes infectados por el VIH-1, el tratamiento con dosis múltiples de 750 mg 3v/d durante 28 días (n = 11) se tradujo en concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de 3,0 ± 1,6 mg/l y concentraciones valle matinales y vespertinas de 1,4 ± 0,6 mg/l y 1,0 ± 0,5 mg/l, respectivamente. En el mismo estudio, con dosis múltiples de 1.250 mg 2v/d durante 28 días (n = 10) se alcanzó una Cmáx de 4,0 ± 0,8 mg/l y concentraciones valle



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matinales y vespertinas de 2,2 ± 1,3 mg/l y 0,7 ± 0,4 mg/l, respectivamente. Las diferencias entre las concentraciones valle de la mañana y de la tarde con las pautas de 3v/d y 2v/d también se observaron en voluntarios sanos que recibieron la medicación a intervalos exactos de 8 o 12 horas.

Efecto de los alimentos en la absorción oral

La presencia de alimentos aumenta la exposición al nelfinavir y reduce la variabilidad farmacocinética del nelfinavir tomado en ayunas. En un estudio se administró una dosis única de 1.250 mg de Viracept en comprimidos de 250 mg (5 comprimidos) a voluntarios sanos en ayunas o tras una comida (tres diferentes comidas). En la tabla 3 se resumen los resultados del estudio. En un segundo estudio se administraron dosis únicas de 1.250 mg de Viracept en comprimidos de 250 mg (5 comprimidos) a voluntarios sanos en ayunas o tras una comida (dos comidas con diferente contenido de grasa). A continuación se resumen los resultados de estos dos estudios.

Tabla 3:

Aumento de los valores de ABC, Cmáx y Tmáx de nelfinavir tras la ingestión de 1.250 mg de Viracept (5 comprimidos de 250 mg) con alimentos en comparación con la administración en ayunas

Número de kcal

% de grasa Número de sujetos

Aumento de ABC

Aumento de Cmáx

Aumento de Tmáx (h)

125 20 n = 21 2,2 2,0 1,00 500 20 n = 22 3,1 2,3 2,00 1.000 50 n = 23 5,2 3,3 2,00

Tabla 4:

Aumento de los valores de ABC, Cmáx y Tmáx de nelfinavir tras la administración de 1.250 mg de Viracept (5 comprimidos de 250 mg) con una comida con poca grasa (20%) o mucha grasa (50%) en comparación con la administración en ayunas Número de kcal

% de grasa Número de sujetos

Aumento de ABC

Aumento de Cmáx

Aumento de Tmáx (h)

500 20 n = 22 3,1 2,5 1,8 500 50 n = 22 5,1 3,8 2,1

La exposición al nelfinavir puede incrementarse elevando el contenido calórico o graso de las comidas tomadas con Viracept.

4.2.2 Distribución

Tanto en animales de laboratorio como en el ser humano, el volumen de distribución estimado (2-7 l/kg) era superior al volumen total de líquidos corporales, lo cual es indicativo de una alta penetración hística del nelfinavir. Tras la administración a ratas de una única dosis de 50 mg/kg de nelfinavir marcado con C14, las concentraciones cerebrales de nelfinavir fueron inferiores a las obtenidas en otros tejidos, pero superiores



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a la CE95 de actividad antivírica in vitro; no hay datos al respecto para el ser humano. El nelfinavir se une en alto grado (≥ 98%) a las proteínas plasmáticas.

4.2.3 Metabolismo

Tras una dosis oral única de 750 mg de nelfinavir marcado con C14, el 82-86% de la radioactividad plasmática total correspondía a nelfinavir inalterado. In vitro son muchas las isoenzimas del citocromo P450 responsables del metabolismo del nelfinavir, entre ellas CYP3A y CYP2C19. Se han detectado en el plasma un metabolito principal y varios metabolitos secundarios. La actividad antivírica in vitro del metabolito oxidativo principal es comparable a la del fármaco original.

4.2.4 Eliminación

Las estimaciones del aclaramiento tras dosis orales únicas (24-33 l/h) y múltiples (26-61 l/h) indican una biodisponibilidad hepática del nelfinavir media o alta. La semivida plasmática terminal oscilaba entre 3,5 y 5 horas. La mayor parte (87%) de una dosis oral de 750 mg de nelfinavir marcado con C14 se eliminaba con las heces en forma de nelfinavir (22%) y numerosos metabolitos oxidativos. Solamente el 1-2 % de la dosis se recuperaba en la orina, principalmente en forma de nelfinavir inalterado.

4.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales

Niños

El aclaramiento del nelfinavir oral es 2-3 veces mayor en los niños de 2 a 13 años que en los adultos. Con tres dosis diarias de 25-30 mg/kg de Viracept en comprimidos de 250 mg o polvo oral con alimentos se alcanzaron en niños unas concentraciones plasmáticas en equilibrio similares a las obtenidas en adultos con tres dosis diarias de 750 mg.

En 5 estudios se ha evaluado la farmacocinética del nelfinavir en pacientes pediátricos de 0 a 13 años de edad a los que se administró Viracept tres o dos veces al día. A continuación se resumen la pautas de administración y los valores de ABC24 correspondientes.

Tabla 5:

Resumen del ABC24 en estado de equilibrio de nelfinavir en los estudios en niños



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Número de protocolo

Pauta posológica1 n2 Edad ABC24 (mg·h/l) media aritmética ± DE

AG1343-524 20 (19-28) mg/kg

3v/d 14 2-13 años 56,1 ± 29,8

PACTG-725 55 (48-60) mg/kg

2v/d 6 3-11 años 101,8 ± 56,1

PENTA 7 40 (34-43) mg/kg

3v/d 4 2-9 meses 33,8 ± 8,9

PENTA 7 75 (55-83) mg/kg

2v/d 12 2-9 meses 37,2 ± 19,2

PACTG-353 40 (14-56) mg/kg

2v/d 10 6 semanas 44,1 ± 27,4

1 semana 45,8 ± 32,1

1 Dosis especificada en el protocolo (intervalo efectivo de dosis) 2 n: número de sujetos con resultados farmacocinéticos evaluables

Los valores de Cvalle no se recogen en la tabla porque no están disponibles los de todos los estudios

También se conocen los datos farmacocinéticos de 86 pacientes (edad: 2-12 años) que recibieron 25-35 mg/kg de Viracept 3v/d en el estudio AG1343-556. Los datos farmacocinéticos del estudio AG1343-556 eran más variables que los de otros estudios realizados en la población pediátrica; el IC del 95% del ABC24 era de 9-121 mg·h/l.

En general, la utilización de Viracept en niños se asocia a una exposición al fármaco muy variable. Esta alta variabilidad puede deberse a la irregular alimentación de este grupo de pacientes (v. 4.1.2 Estudios clínicos/Eficacia).

Insuficiencia hepática

Se ha estudiado la farmacocinética del nelfinavir tras una dosis única de 750 mg de Viracept en pacientes con trastornos hepáticos y en voluntarios sanos. El ABC de nelfinavir aumentó en un 49-69% en el grupo con trastornos hepáticos (clasificación de Child-Turcotte: A-C) en comparación con el grupo sano. Los resultados de este estudio no permiten, sin embargo, efectuar recomendaciones específicas sobre la posología de Viracept. En un segundo estudio se evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio del nelfinavir (1.250 mg dos veces al día, durante 2 semanas) en adultos VIH-seronegativos con trastornos hepáticos leves (Child-Pugh A; n = 6) o moderados (Child-Pugh B; n = 6). En comparación con los sujetos de control con normofunción hepática, el ABC y la Cmáx de nelfinavir no eran significativamente diferentes en los sujetos con trastornos leves, pero sí estaban elevados en un 62% y un 22% en los que presentaban trastornos hepáticos moderados. No se ha estudiado la farmacocinética de dosis múltiples de nelfinavir en pacientes VIH-positivos con insuficiencia hepática.

4.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad aguda y crónica: Se realizaron estudios de toxicidad oral aguda y crónica en el ratón (hasta 400 mg/kg/día), la rata (hasta 1.000 mg/kg/día) y el mono (hasta 800



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mg/kg/día). Tras la administración repetida a las ratas, se registraron aumentos ponderales del hígado e hipertrofia de las células foliculares tiroideas en función de la dosis. En los monos se observó adelgazamiento y empeoramiento físico general, junto con muestras generales de toxicidad gastrointestinal.

Carcinogenicidad, mutagenicidad, trastornos de la fertilidad: Se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas con dosis orales de nelfinavir de hasta 1.000 mg/kg/día. No se observaron indicios de efectos tumorígenos en los ratones con una exposición sistémica (Cmáx) hasta 9 veces superior a la medida en el ser humano con la dosis terapéutica recomendada (750 mg 3v/d o 1.250 mg 2v/d). En las ratas se observó un incremento de los carcinomas y los adenomas foliculares del tiroides en los machos con dosis de 300 mg/kg/día o mayores, así como en las hembras con 1.000 mg/kg/día. La exposición sistémica (Cmáx) con 300 y 1.000 mg/kg/día era 1-3 veces mayor que en el ser humano con la dosis terapéutica recomendada. La administración repetida de nelfinavir a ratas tuvo efectos compatibles con una inducción microsómica hepática y elevó la eliminación de hormonas tiroideas. Estos mecanismos predisponen a las ratas, pero no al ser humano, a desarrollar neoplasias foliculares tiroideas. No se detectó ningún indicio de actividad mutágena o clastógena del nelfinavir en una serie de estudios de toxicología genética in vitro e in vivo. Los estudios realizados fueron los siguientes: ensayo de mutaciones bacterianas en S. typhimurium y E. coli, ensayo de actividad de la tirosincinasa en linfomas de ratón, ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos y prueba de micronúcleos en médula de ratón in vivo. En las ratas, una exposición sistémica al nelfinavir comparable a la del ser humano con dosis terapéuticas no tuvo ningún efecto en el apareamiento y la fertilidad de machos y hembras ni en la supervivencia embrionaria. Estudios electrofisiológicos: No se observaron efectos que indicaran prolongación del intervalo QT del ECG en animales ni en tejido cardíaco aislado. Sin embargo, con concentraciones de nelfinavir casi 4 veces por encima de la dosis media terapéutica para el ser humano se observó un 20% de inhibición de los canales cardíacos de potasio humanos clonados. Se desconoce la importancia clínica de los datos in vitro (v. 3.8 Sobredosis).

5. DATOS FARMACÉUTICOS

5.1 Lista de excipientes Viracept en polvo oral contiene celulosa microcristalina, maltodextrina, fosfato dibásico de potasio, crospovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, aspartamo (E951), palmitato de sacarosa y aroma natural y artificial.

5.2 Incompatibilidades Ninguna.

5.3 Estabilidad Consérvese en el envase original. No debe conservarse a más de 30 ºC.



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Este medicamento solo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase.

6. PRESENTACIÓN

Polvo oral, frasco con cucharita medidora 144 g

Medicamento: guárdese fuera de la vista y del alcance de los niños

Información de diciembre de 2010

Fabricado en Suiza por F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea

December 2010 Product Information SAMCA Ro 32-3468 ...

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