De ADVANCE à ADVANCE-ON: la réponse...Les leçons tirées des essais ACCORD1 and VADT2 Contrôle...

De ADVANCE à ADVANCE-ON: la réponse

pour l’effet de protection rénale et

cardiovasculaire

Prof Jean Claude MBANYA MD, PhD, FRCP (UK)

Doctor Honoris Causa, University of Oslo, Norway

Coordinator Doctoral School of Life Sciences, Health and

Environment

Professor of Medicine and Endocrinology

Faculty of Medicine and Biomedical Sciences

University of Yaoundé 1, Yaoundé, Cameroon

Orateur pour Servier

Conflits d’intérêts

Les Risques CV du diabète

La comparaison des résultats des différents essais

récents comme sources de données pour le traitement

du diabète

ADVANCE ET ADVANCE-ON; résultats sur la protection

des maladies cardiovasculaires et l'insuffisance rénale

Conclusion

Plan de la présentation

Cause du décès Hazard ratio 95% CI

La maladie coronarienne 3.2 2.9–3.5

Autres maladie cardiovasculaire 2.3 1.8–2.9

Toutes les maladies cardio-vasculaires 3.0 2.8–3.3

Toutes les causes 2.5 2.4–2.7

AVC 2.8 2.0–3.7

Stamler et al, MRFIT Group. Diabetes Care 1993;16:434-443

Risques associés au diabète

Perspectives sur les essais récents sur la

morbi-mortalité: Ya t’il des acquis dans

le traitement du diabète?

UKPDS

Une diminution de 1% du taux d'HbA1c est associée à une

réduction importante de complications

Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.

12% AVC

Complications

microvasculaires (eg,

Néphropathie et

Retinopathie

37%

Amputation or une

arteriopathie fatale 43%

Décès lié au diabète 21%

Infarctus du

myocarde

14%

HbA1c

1%

La glycémie et le risque vasculaire dans le diabète

Les élément de preuves en 2000

UK Prospective Diabetes Study Lancet 1998

La glycémie et le risque vasculaire dans le diabète

Les élément de preuves en 2000

Stratton et al. BMJ 2000.

UKPDS Guidelines

La réduction de la glycémie dans le diabète

Les questions non résolues en 2000

Parmi les patients atteints de diabète …

Est-ce que le traitement hypoglycémiant:

Produire des bénéfices supplémentaires micro-

vasculaires lorsque l'hémoglobine A1c est réduite à

6,5% ou moins?

Produire des bénéfices macro-vasculaires lorsque

l'hémoglobine A1c est réduite à 6,5% ou moins?

Les essais cliniques pour prévenir la maladie cardiovasculaire

chez les patients diabétiques de type 2

1. N Engl J Med. 358(2008)2545-59

2. N Engl J Med. 360(2009)129-39

ACCORD1 VADT2

Number 10,251 1,791

Primary CVD

endpoint 10% (p=0.16) 13% (p=0.12)

Mortality

(overall) 22% (p=0.04) 6.5% (p=NS)

CV mortality 39% (p=0.02) 25% (p=NS)

Réduction du risque de maladie cardiovasculaire dans le diabète

de type 2: leçons tirées des essais ACCORD et VADT

Les leçons tirées des essais

ACCORD1 and VADT2

Contrôle intensif de la glycémie :

1. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 358(2008)2545-2559.

2. VADT Investigators. N Engl J Med. 360(2009)129-139.

Ne réduire pas la mortalité des maladies

cardiovasculaires dans le diabète de type 2

Peut augmenter le risque de la maladie

coronarienne, surtout chez les patients avec

une maladie coronarienne préexistante

Guide de la Food and Drug Administration (FDA)

En raison de préoccupations au sujet de l'association

d'agents hypoglycémiants ayant des effets CV

indésirables;

La FDA a publié un guide en Décembre 2008 intitulé «Diabète -

l'évaluation du risque cardiovasculaire des nouveaux

antidiabétique oraux utilises pour traiter le diabète de type 2.”

Ce guide décrit les exigences pour l'évaluation de la sécurité CV

avant et après l'approbation de tous les nouveaux traitements

antidiabétiques. Plus précisément, les promoteurs doivent

exclure la limite supérieure de IC de 95% HR de 1,8 avant

l'approbation et 1,3 après approbation. Dans la plupart des cas,

ces limites supérieures de CI seraient associés HR de 1,0 ou

moins.

Adapted from White et al. (2011) American Heat journal Vol. 162, No 4

Worldwide Orientation Plan 2013-2014

SAVOR EXAMINE

Primary end-point composite of cardiovascular death, nonfatal

myocardial infarction, or nonfatal ischemic stroke

Design Multicenter, double blind and randomized

Treatment Saxagliptin vs placebo

in addition to existing

antihyperglycemic therapy

Alogliptin vs placebo



Patients 16 492 5 380

Suivi 2.1 années 18 mois

Protocole d'étude

SAVOR EXAMINE



Design Multicenter, double blind and randomized

Treatment Saxagliptin vs placebo






Patients 16 492 5 380

SAVOR EXAMINE



Desi ulticenter, double blind and randomized

Traitement Saxagliptin vs placebo

en addition sur le traitement

antihyperglycemique existant


en addition sur le traitement

antihyperglycemique existant

SAVOR EXAMINE



Méthode Multicentrique, en double aveugle et randomisé

SAVOR EXAMINE

Primary end-point composite de decès cardiovasculaire, IDM nonfatal, ou AVC

ischémique nonfatal

Worldwide Orientation Plan 2013-2014

SAVOR EXAMINE Age moyenne(an) 65 61

Durée de diabète (an) 10.3 7.3

HbA1c 8.0% 8.0%

MCV Establi

Hypertension

ATCD IDM

ATCD Insuff Cardiaque

81%

38%

13%

83%

88%

28%

eGFR (ml/min) 72 71

Les caractéristiques des patients de base

Composite de décès cardiovasculaire,

infarctus du myocarde ou accident vasculaire

cérébral ischémique

Scirica et al. NEJM 369(2013)1317-26

White et al. NEJM 369(2013)1327-35

Composite de décès cardiovasculaire,

infarctus du myocarde ou accident vasculaire

cérébral ischémique

Placebo

(N=8,212)

Saxagliptin

(N=8,280) HR

P-value for

superiority

Décès CV 2.9 3.2 1.03 (0.87-1.22) 0.72

IDM 3.4 3.2 0.95 (0.80-1.12) 0.52

AVC Ischémique 1.7 1.9 1.11 (0.88-1.39) 0.38

Hosp pour la Revasc

coronarienne 5.6 5.2 0.91 (0.80-1.04) 0.18

Hosp pour Angine

Instable 1.0 1.2 1.19 (0.89-1.60) 0.24

Hosp pour Insuff

Cardiaque 2.8 3.5 1.27 (1.07-1.51) 0.007

Mortalité toutes causes

confondues 4.2 4.9 1.11 (0.96-1.27) 0.15

2-year KM rate (%)

Individual Endpoints

Significativement plus de

patients dans le groupe

saxagliptine que le groupe

placebo ont été hospitalisés

pour insuffisance cardiaque

Scirica et al. NEJM 369(2013)1317-26

Hospitalisation pour Insuff Cardiaque

Il faut tenir compte que l’augmentation de

hospitalisation due a l'insuffisance cardiaque est

un signal réel

Les médecins devraient être réticents à donner aux

patients atteints d'insuffisance cardiaque

Sattar EASD Barcelona 26-Sept 2013

Rationale and design of the ADVANCE study. J Hypertens. 2001;19(suppl 4):S21-S28.

ADVANCE-baseline characteristics. Diabet Med. 2005;22:1-7.

Intensive BP-control

Perindopril-Indapamide

Intensive HbA1c

control with Gliclazide

Standard HbA1c

control

Standard BP-control

PLACEBO

Intensive HbA1c

control with Gliclazide

Standard HbA1c

control

(same glycemic control)

11 140 patients

2x2 factorial randomized trial (2 arms, 4 subgroups)

– Blood pressure-lowering arm: Perindopril-Indapamide or

placebo on top of current therapy, including other BP-lowering drugs.

– Glucose-lowering arm: Gliclazide MR-based intensive therapy

targeting an HbA1c ≤ 6.5% versus standard glucose control.

Etude ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular disease

preterAx and diamicroN mr Controlled Evaluation

ADVANCE: tendance positive pour réduire la mortalité cardio-

vasculaire

CONTROL Group; Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Diabetologia. 2009;52:2288-2298.

Essai ADVANCE: neutralité de poids strict quel que soit l'IMC

The ADVANCE Collaborative Group; Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572.

Perkovic et al. Kidney Int 83(2013) 517–24

Protection Renal

65%

ESRD

Contrôle intensif de la glycémie basé sur le

gliclazide MR améliore le devenir de rein

ADVANCE: Résumé sur la ProtectionRenal

Perkovic V et al; ADVANCE Collaborative Group. Kidney Int. 2013;83(3):517-523.

ADVANCE results for different stages of renal disease in the intensive arm based on gliclazide MR.

Étude ADVANCE montre le faible risque

d'hypoglycémie

1. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group; Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. N Engl J Med. 2008;358(24):2545-2559. 2. UKPDS Group (33).

Lancet. 1998;352:837-853. 3. The ADVANCE Collaborative Group; Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572.

Le gliclazide MR 60, a montré une faible

risque d'hypoglycémie

1. Al Sifri S et al. Int J Clin Pract. 2011;65(11):1132-1140.

2. Aravind SR et al. Curr Med Res Opin. 2012;28:1289-1296.

Gliclazide 60 MR Gliclazide 60 MR

Résultats du bras

tensionnel

Δ 2,2 mmHg (95% CI 2,0-2,4); p<0,001

Δ 5,6 mmHg (95% CI 5,2-6,0); p<0,001

Diastolique

Systolique

Placebo Perindopril-Indapamide

Pression artérielle moyenne (mm Hg)

65

75

85

95

105

115

125

135

145

155

165

Suivi (Mois)

R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

140,3 mmHg 134,7 mmHg

PA moyenne au cours du suivi

77,0 mmHg 74,8 mmHg

Patel, MacMahon, Chalmers et al. Lancet 2007;370: 829-840

Diminution tensionnelle

Périndopril/indapamide de routine chez le diabétique de type 2 réduit de :

- 14% la mortalité totale

- 18% la mortalité cardiovasculaire

- 9% les événements vasculaires majeurs

- 14% les événements coronaires (total)

- 21% les événements rénaux (total)

Bénéfices indépendants de la PA initiale, comparables dans tous les sous-groupes majeurs et additifs aux autres traitements

protecteurs, y compris l’inhibition de l’enzyme de conversion

Résultats principaux du bras tensionnel

Lilly Diabetes

*P<.05 for intensive vs conventional treatment.

1. UKPDS Study Group. Lancet. 1998;352(9131):837-853. 2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-1589.

Les bénéfice du contrôle intensif précoce

UKPDS suivi de 10 ans post essai

1

Intensive vs

Conventional Treatment1* 10-year Post-trial Follow-up2

(Noninterventional) 1977-1991

Randomisation 1997

(20 years) Trial End

2007 (30 years)

Toute complications liées au diabète

Maladie microvasculaire

IDM

12%

25%

16%

9%

24%

15%

Bras Glucose

Hypothèse

Au cours du suivi post-essai et après la fin de l'intervention randomisé, il y aura des avantages persistants ou des benefice emergentes pour la santé chez les participants ADVANCE qui ont été initialement attribuées aux groupes d'intervention (contrôle intensif de la glycémie et perindopril-indapamide), par rapport à ceux qui sont affectés à la les groupes de contrôle (placebo et contrôle standard de glucose).

Les outcomes primaires

Décès de toute cause

Événements macrovasculaire sévère

– IDM non-fatal

– AVC non-fatal

– Décès de toute cause cardiovasculaire

Pour la période globale de suivi

584 décès 1134 perdu de vu

631 décès 1014 perdu de vu

2638 lors de la visite finale en

2013 2493 lors de la visite finale en

2013

Flow-chart pour le bras glucose

N=11,140 (100%)

11,140 ont subis une randomisation dans le bras glucose

5571 attribué à un contrôle

intensif de la glycémie 569 attribué à un contrôle

standard de glucose

5060 eligible pour ADVANCE-ON 5022 eligible pour ADVANCE-ON

411 patients sont décédés 547 patients sont décédés

N=10,082 (91%)

AD

VA

NC

E tr

ial

AD

VA

NC

E-O

N

Po

st-t

rial

Fo

llow

-Up

4283 ont participés dans ADVANCE-ON

4211 ont participés dans ADVANCE-ON

N=8494 (84% de patients vivants)

883 patients non-

participants et sites 884 patients non-participant et sites

N=5131 (70% de patients vivants)

Standard n=5569

Intensif n=5571

Standard n=4211

Intensif n=4283

Age (an), mean (sd) 66 (6) 66 (6) 66 (6) 65 (6)

Age de diagnostic du diabètes (an),

moyen (sd) 58 ± 9 58 ± 9 58 ± 9 58 ± 9

HbA1c (%), moyenne (sd) 7.5 (1.5) 7.5 (1.6) 7.5 (1.5) 7.5 (1.5)

GAJ (mmol/L), moyen (sd) 8.5 (2.8) 8.5 (2.8) 8.5 (2.7) 8.4 (2.7)

PAS (mmHg), moyenne (sd) 145 (21) 145 (22) 144 (21) 144 (21)

PAD (mmHg), moyenne (sd) 81 (11) 81 (11) 80 (11) 80 (11)

Maladie macrovasculaire, n (%) 1796 (32) 1794 (32) 1301 (31) 1274 (30)

Maladie microvasculaire, n (%) 584 (11) 571 (10) 415 (10) 385 (9)

Créatinemie (umol/L), moyenne (sd) 87 (27) 86 (24) 85 (22) 84 (22)

Bras Glucose ADVANCE ADVANCE-ON

Caracteristiques de Base (prior to randomisation in ADVANCE trial)

Bras Glucose

HbA1c level (%) Moyen±SD

Standard Intensif

Pre-randomisation 7.5±1.5 7.5±1.6

Dernière visite randomisée 7.2±1.1 6.5±0.8

1ere visite ADVANCE-ON 7.3±1.3 7.3±1.4

Dernière visite ADVANCE-ON 7.4±1.3 7.2±1.2

HbA1c

Tout effet observé pendant ADVANCE-ON est attribuable à la différence de la glycémie atteint pendant ADVANCE

1er visite post-essai Visite post-essai Final

Standard Intensif Standard Intensif

Médicament hypoglycémiant

Tout médicament hypoglycémiant 71.9 74.2 91.1 91.6

1 médicament hypoglycémiant 25.1 22.2 30.7 27.4

2 médicaments hypoglycémiants 34.9 35.7 41.7 44.4

3 ou plus de médicaments hypoglycémiants

12.0 16.3 18.7 19.8

Sulphonylurée or Gliclazide MR 35.2 42.0 38.5 42.8

Metformine 44.5 45.7 54.8 54.2

Autres ADO 17.5 16.4 11.0 10.5

Insuline 27.3 33.3 43.8 47.1

L'utilisation concomitante de médicaments

1er visite post-essai Visite post-essai Final

Standard Intensif Standard Intensif

Médicament antihypertenseur

Tout médicament antihypertenseur 59.8 61.5 79.1 77.8

Perindopril-Indapamide (Preterax) 7.8 9.5 9.4 10.2

Autres IEC 24.1 23.1 29.4 27.8

Autres Diuretiques 16.1 15.7 20.8 20.5

Inhibiteur de récepteur de l’Angiotensine

14.1 14.6 20.8 21.5

Inhibiteur Calcique 30.2 30.9 40.7 39.6

Beta-blocquant 20.7 21.5 28.5 29.3

Autres médicaments

Statine 32.8 34.9 49.1 49.8

Aspirine 37.2 39.5 49.4 50.0

L'utilisation concomitante de médicaments

ADVANCE-ON ; la cohorte est représentative de la population d'origine ADVANCE

Taux d'HbA1c ont convergé au cours de la période post-essai

Caractéristiques cliniques clés

Mortalité (overall in-trial and post-trial follow-up)

Décès de toute cause In

cid

ence c

um

ula

tive (

%)

Décès cardiovasculaire

Suivi (Années)

Standard

Intensif

HR 1.00 (0.92,

1.08) HR 0.97 (0.86,

1.10)

Évènements vasculaires majeurs (overall in-trial and post-trial follow-up)

Incid

ence

cum

ula

tive (

%)

Suivi (Années)

Standard

Intensif

Évènements

vasculaires majeurs

Evénements clinique

microvasculaire majeurs

HR 0.92 (0.80,

1.05)

HR 1.00 (0.92,

1.08)

F: Retinal photocoagulation or diabetes-related blindness

2 4 6 8 10Follow-up (years)

Cu

mu

lativ

e in

cid

en

ce

(%

)

5

10

15

20

25

5325 5036 3987 3597 26415326 5022 3871 3485 2508

0

55715569

P=0.69

No. at Risk

HR: 0.97 (0.83, 1.13)

0

IntensiveStandard

E: Requirement for renal replacement therapy

2 4 6 8 10Follow-up (years)

Cu

mu

lativ

e in

cid

en

ce

(%

)

5402 5186 4124 3764 28115400 5173 4041 3681 2683

0

55715569

P<0.01

No. at Risk

HR: 0.54 (0.34, 0.85)

IntensiveStandard

5

10

20

0

15

25

0

1

105

2

Incid

ence c

um

ula

tive (

%)

Suivi (Années)

Standard

Intensif

Photocoagulation rétinienne ou

La cécité liée au diabète

Maladie rénale

stade terminal HR 0.97 (0.83, 1.13) HR 0.54 (0.34, 0.85)

Evénements microvasculaires (overall in-trial and post-trial follow-up)

Incid

ence C

um

ula

tive (

%)

Standard Intensive

Maladie rénale stade terminal (overall in-trial and post-trial follow-up)

In-trial (5.0 yrs)

Post-trial (5.4 yrs)

Overall (9.9 years)

Maladie rénale stade terminal

HR (95%CI) 0.35 (0.15-

0.83) 0.65 (0.38-

1.11) 0.54 (0.34-

0.85)

Event no. (intensive vs standard)

(7 vs 20) -13

(22 vs 33) -11

(29 vs 53) -24

Reduction du risque relatif 46%

95% CI: 15 to 66%

p<0.01

Suivi (années)

Standard Intensif

À retenir - Bras glucose

Contrôle intensif de la glycémie ne confère pas un avantage ou un inconvénient à long terme pour mortalité toutes causes confondues et les principaux événements macrovasculaires

Contrôle intensif de la glycémie confère des avantages (legacy benefit) à long terme pour la maladie rénale stade terminal

• Contrôle intensif de la glycémie est importante pour prévenir les complications rénales graves et ne cause pas de préjudice (ne augmenter pas le risque de mortalité ou d'événements cardiovasculaires) chez les personnes atteintes de diabète de type 2 établi

Résultats du bras

tensionnel

Mortalité (Sur l’ensemble du suivi)

Mortalité totale

Incidence cumulée (%)

Mortalité CV

Suivi (années)

HR 0,91 (0,84 –0.99) P=0,03

HR 0,88 (0.77 – 0.99) P=0,04

Macrovascular events Cardiovascular death

20 20

15 15

10 10 Placebo Perindopril- Indapamide

5 5 0

0 10 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8

Myocardial infarction Stroke

20 20

15 15

10 10

5 5

0 0 10 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 Follow-up (years)

Cu

mu

lati

ve in

cid

en

ce (

%)

HR 0.94 (0.83, 1.07);

P=0.35 HR 0.92 (0.79, 1.06);

P=0.24

HR 0.88 (0.77, 0.99);

P=0.04

HR 0.92 (0.85, 1.00);

P=0.06

Autres critères d’évaluation Autres critères d’évaluation

HR (95%CI) p value

0.86 (0.75-0.98) 0.03

0.94 (0.85-1.05) 0.28

0.91 (0.84-0.99) 0.03

(-63) (-18) (-81) Event no. (active v placebo) (408 v 471) (684 v 702) (1092 v 1173)

ADVANCE ADVANCE ON T o t a l

(4.4 ans) (5.9 ans) (9.9 ans) n=11140 n=10261 n=11140

Mortalité toutes causes

Mortalité toutes cause: Hazard ratio et nombre d’évènements

Diminuer la pression artérielle des diabétiques de type 2 par périndopril/indapamide assure des bénéfices réels avec des diminutions des mortalités totale et CV persistantes, même atténuées, 6 ans après l’arrêt du traitement randomisé

Pour diminuer au maximum la mortalité et les événements CV majeurs, il est alors fondamental de maintenir la baisse tensionnelle, par le traitement actif, à court et à long terme

Au total

Comparaison de la mortalité toutes causes confondues entre les sulfonylurées utilisant preuves directes et indirectes

Simpson SH, Lee J, Choi S et al, Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. The lancet

Diabetes and Endocrinology 2014. doi:10.1016/S2213-8587

Comparaison de la mortalité toutes causes confondues entre les

sulfonylurées utilisant preuves directes et indirectes

Simpson SH, Lee J, Choi S et al, Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. The lancet Diabetes and Endocrinology 2014. doi:10.1016/S2213-8587

Mais Pourquoi le Gliclazide est différent des

autres sulfamides hypoglycémiants?

Structure-Activity relationship : A unique free radical scavenger ring

Reduces

oxidative stress1

Unique antioxidant properties

Gribble FM et al. Diabetologia. 2003;46:875-891.

*

Protects β cells from apoptosis with long-term efficacy

Sawada F et al. Metabolism. 2008;57:1038-1045.

Control Glibenclamide Glimepiride Diamicron MR 60 mg

350

300

250

200

150

100

50

0

% of control Apoptosis

*

* #

#

* P<0.01 vs control # P<0.01 vs glibenclamide

Glicalzide MR selectively & reversibly binding

to beta cell vs glimepiride

Ashcroft 2001 ,Br J of Pharmacology,133 :193-199

Kir6.2/SUR2A (cardiac)

Kir6.2/SUR1 (B-cell)

-log10 {[Gliclazide] (M)}

G / G

c

8 7 0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

6

SUR1

SUR2A

10 m M Gliclazide

1 nA

10 9 8 7 6 4 3 2

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

G / G c

-log10 {[Glimepiride] (M)} 5

.

.

.

1 m M

Glimepiride

1 nA

1 nA

SUR1

SUR2A

Whatever diabetes severity

Gliclazide MR , effective HbA1c control

Di a b e t e s R e s e a r c h and C l i n ic a l P r a ct i c e. 2 0 1 0

Tous les sulfamides

hypoglyciamiants ne sont pas

pareils!

Les Recommendations ADA/EASD 2012

Inzucchi SE et al. Diabetes Care.2012;35(6):1364-1379.

Médicaments essentiels 18e édition Liste modèle OMS - 2013

18.5 Insuline et autres médicaments utilisés pour le

diabète

Gliclazide*

Forme galénique orale solide (comprimés à libération

contrôlée): 30 mg; 60 mg; 80 mg.

Glucagon Injection: 1 mg/ml.

Insuline injection (soluble) Injection: 40 IU/ml in 10‐ml

vial; 100 IU/ml in 10‐ml vial.

intermediate‐acting insulin Injection: 40 IU/ml in 10‐ml

vial; 100 IU/ml in 10‐ml vial (comme

suspension d'insuline zinc composée ou de l'insuline

isophane).

Metformine comprimé: 500 mg (hydrochloride).

Objectifs glycémiques

Les objectifs personnalisés

Methodes de transfert des savoirs

«Il ya des savoirs (connaissances) connus, il ya des choses dont nous savons que nous les connaissons. Nous savons aussi qu'il y a des inconnus connus, c'est-à-dire, nous savons qu'il y a certaines choses que nous ne connaissons pas. Mais il y a aussi des inconnus inconnus. Ceux dont nous ne savons pas que nous ne savons pas "

—United States Secretary of Defense, Donald Rumsfeld

De ADVANCE à ADVANCE-ON: la réponse...Les leçons tirées des essais ACCORD1 and VADT2 Contrôle...

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