Learning Cycle‐Linear Hybrid Automata for Excitable Cells

Sayan MitraJoint work with

Radu Grosu, Pei Ye, Emilia Entcheva, I V Ramakrishnan, and Scott Smolka

HSCC 2007Pisa, Italy

Outline

• Excitable cells• Hybrid model for excitable cells• Conclusions and future directions

Excitable Cells

Excitable Cells

• An excitable cell generates electrical pulses or action potentials in response to electrical stimulation• Examples: neurons, cardiac cells, smooth muscle cells

• Local regeneration allows electric signal propagation without damping 

• Building block for electrical signaling in brain, heart, and muscles

Neurons of a  squirrelUniversity College London

Artificial cardiac tissueUniversity of Washington

Excitable Cells

Interaction of Excitable Cells• Action Potential (AP) depends on stimulus, membrane voltage of neighboring cells, state of cell itself

• Normal: synchronous pulses, spiral waves

• Abnormal: incoherent pulses,wave breakup• Leads to cardiac arrhythmia, epilepsy

time

volta

ge

failed initiation

Threshold

Resting potential

Stim

ulus

Schematic Action Potential

Excitable Cells

Macro Models of Action Potentials

• Cellular automata• Oscillators and uniform coupling between cells [Kuramoto`84]

• Small‐world network of coupled oscillators [Watts & Strogatz`98]

NiNK

t

N

jiji

i

...1

)sin(1

=

−+=∂∂ ∑

=

θθωθ

Na+ K+

Micro Models for Action Potentials• Membrane potential for squid giant axon [Hodgkin‐

Huxley`52] • Luo‐Rudy model (1991) for cardiac cells of guinea pig• Neo‐Natal Rat (NNR) model for cardiac cells of rat

Na K L

Inside

Outside

C

3 4.

( ) ( ) ( )N a N a K K L L stC V g m h V V g n V V g V V I= − + − + − +

1 0 1

80

0 1 0 011

0 125

.

( . . )( )

( ) .

n

V

n

V

V

V e

Ve

α

β

−

−

−=

−

=

2 5 0 1

18

2 5 0 11

4

. .

( . . )( )

( )

m

m

V

V

Ve

e

V

V

α

β

−

−

−=

−

=

20

3 0 1

0 07

11.

( ) .

( )

V

V

h

h V

e

e

Vα

β

−

−

=

=+

.( )m m mm mα β α= − + +

.( )h h hh hα β α= − + +

.( )n n nn nα β α= − + +

• Large state‐space• Nonlinear differential equations • Multiple spatial and temporal scales

V

Ist

INa

gNa gK gL CIL ICIK

VNa VLVK

Excitable Cells

MacroAnalyzable but unrealistic

MicroRealistic, but not 

analyzable. Simulation is slow.

Excitable Cells

Linear Hybrid Approximations for Action Potentials

• Suppose, AP can be partitioned into modes so that in mode M, v can be approximated by:

xi = bMixiv = Sixi, M e {S,U,E,P,F,R} 

• bMi’s can be found by Prony’s methodwhich fits sum of exponentials to data

• Mode switches• at the beginning and end of stimulus• when v crosses threshold voltages VM

• But, stimulus can appear at any M• State of cell at the time of arrival of 

stimulus influences behavior of cell for the next AP

• bMi’s history dependent

time 

volta

ge (v

)

Stimulated(S)

Upstroke(U)

EarlyRepol(E)

Plateau(P)

FinalRepol(F)

Resting(R)

U

E P

F

RS

v ¥

V U

v § VE

v §VF

v §

V R

Hybrid Automata Model for Excitable Cells

History Dependence of APs• Frequency of stimulation determines 

voltage (v0) at the time of appearance of stimulus, which influences shape of next AP

• Lower frequency: longer resting time and v0 closer to resting voltage results in longer AP

• Higher frequency: shorter AP

time

volta

ge

v0

Hybrid Automata Model for Excitable Cells

History Dependence of APs• Frequency of stimulation determines 

voltage (v0) at the time of appearance of stimulus, which influences shape of next AP

• Even higher frequency: conjoined AP, bifurcation

time

volta

ge

v0

stimulation frequency

APD

50                  100                  150                  200

25

20

15

10

Hybrid Automata Model for Excitable Cells

History Dependence and Restitution

• Frequency of stimulation determines voltage (v0) at the time of appearance of stimulus, which influences shape of next AP

• Restitution curve: APD vs. DI• Slope > 1 indicates breakup of 

spiral waves under high frequency stimulation

• Local to global behavior

time

volta

ge

10% of peak

AP Duration (APD)

Diastolic Interval (DI)

v0

Hybrid Automata Model for Excitable Cells

Cycle Linear Hybrid Automata (CLHA)

• Uncountable family of modes • =  μ : Epoch and Regime

• ( , <) is a total order• Linear dynamics in each mode

• Unique g e that is visited infinitely many times

• There exists a snapshot function  : Xö , such that for any switch (x1, e1, r1) ö (x2, e2, r2) (i) r2 = g and e2 =  (x1), or(ii) r2 ∫g, e2 = e1 and r2 <r1 

• = {S,U,E,P,F,R}determined by v0

Mxi = bMi(v0) xiv = Sixi

M e {S,U,E,P,F,R}

v 0:=v

v 0:=v

v 0 := v

v0 := v

Hybrid Automata Model for Excitable Cells

g

U

E P

F

RS

v § VE(v0) v §VF (v0 )

v §

V R(v 0)

v ¥

V T(v 0)

Identifying CLHA Parameters for a single AP

• Curve segments are Convex, concave or both

• Consequences:• Solutions: might require at least two exponentials• Coefficients ai andbi: positive/negative orreal/complex

• Exponential fitting: Modified Prony’s method [Osborne and Smyth `95]

For each mode, we seek a solution for LTI:

Observable solution is a sum of

...

exponentials

:

1 1

1

1

, (0) ,( , ..., ), [ ]

i

Tn n

n

n b tii

ii

x bx x ab diag b b a a a

v

v a

x

e

=

=

= =

= =

=

= ∑

∑

&

Hybrid Automata Model for Excitable Cells

Parameters as Functions of History Variable

• Parameters:• Threshold voltages VS, VE, …• Coefficients of differential equations bS1, bS2, bE1, …

• Coefficients in reset maps• From each stimulation frequency in 

the training set,  we get a corresponding value for bS1, bS2, …, VS, VE, …

• Apply Prony’s method (a second time) to obtain bS1 as a function of v0 :• bM1(v0) = cM1 exp (v0 dM1) + c’M1 exp (v0 d’M1), 

for each M e {S,U,E,P,F,R} • VT(v0) = cT exp (v0 dT) + c’T exp (v0 d’T)

Hybrid Automata Model for Excitable Cells

v0

VTVE

VP

VL

Contributions and Simulation Results

• CLHA as a model for almost periodic systems

• Iterative process to obtain excitable cell model with desired accuracy

• Simulation efficiency (> 8 times faster)[True, Entcheva, et al.]

• Biological interpretation of state variables x1, x2;restitution curve

• Spiral wave generation and breakup

Spiral waves

Breakup

Conclusions: Results

Future Directions• CLHA for stimulation with different 

shapes• CLHAs coupled through‐‐‐pulses or 

diffusion‐‐‐for analyzing synchronization conditions

• Specification of spatiotemporal voltage patterns

• Distributed control through targeted stimulation

Conclusions: Future Directions