Corticosteroid Therapy in Childhood Asthma (1965)

8/6/2019 Corticosteroid Therapy in Childhood Asthma (1965)

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C o r t i c o s t e r o i d T h e r a p yI n C h i l d h o o d A s t h m aKENNETH A . TOLLACKSON, M . D . , S a n F r a n c i s c o

* F o r t u n a t e l y , n e a r l y a l l c a s e s o f a s t h m a i n c h i l d h o o d c a n b e m a n a g e d s u c -c e s s f u l l y w i t h o u t t h e u s e o f a d r e n a l c o r t i c o s t e r o i d s . H o w e v e r , w h e n u s e dp r o p e r l y t h e c o r t i c o i d s e n a b l e t h a t s m a l l g r o u p o f c h i l d r e n w h o h a v e n o tr e s p o n d e d t o t r a d i t i o n a l a l l e r g i c m a n a g e m e n t t o l e a d n o r m a l l i v e s . T h e a c t i o no f t h e s e c o m p o u n d s i s a p h a r m a c o l o g i c a n d n o t a p h y s i o l o g i c o n e . T h ea d r e n a l c o r t i c o s t e r o i d s s u p p r e s s t h e s y m p t o m s o f c h i l d h o o d a s t h m a b u t i nn o w a y s e r v e a s c u r a t i v e a g e n t s o f a l l e r g i c d i s e a s e .

THE ADRENAL CORTICOSTEROIDS were i n t r o d u c e da s p h a r m a c o l o g i c a l a g e n t s i n c l i n i c a l m e d i c i n e 1 6y e a r s a g o . 3 6 T h e s e a n t i - i n f l a m m a t o r y s u b s t a n c e snow a r e b e i n g u s e d e x t e n s i v e l y i n p e d i a t r i c s i nt h e m a n a g e m e n t o f b l o o d d y s c r a s i a s , 5 2 c h i l d h o o dn e p h r o s i s , 9 c o n n e c t i v e t i s s u e d i s o r d e r s 5 1 a n d t r a -d i t i o n a l " a l l e r g i c " d i s e a s e s - a s t h m a a n d a t o p i cd e r m a t i t i s . 5 3 ' 5 6 ' 6 1 T h i s r e v i e w i s a n a s s e s s m e n t o ft h e r o l e o f t h e c o r t i c o s t e r o i d s i n c h i l d h o o d a s t h m a .S t e r o i d s - S t r u c t u r a l R e l a t i o n s h i p s

S t e r o i d s a r e l i p i d s u b s t a n c e s w h i c h a r e d i s -t r i b u t e d w i d e l y i n n a t u r e . A l a r g e n u m b e r o f t h e ma r e p r o d u c e d b y t h e a d r e n a l c o r t e x b u t , o f t h e s e ,h y d r o c o r t i s o n e ( c o r t i s o l ) i s t h e c h i e f n a t u r a l c o m -p o u n d w i t h a n t i - i n f l a m m a t o r y a c t i v i t y . I t s s t r u c -t u r e a n d t h e c o n f i g u r a t i o n o f s o m e commons y n t h e t i c a g e n t s w h i c h s h a r e t h e b a s i c s t e r o i dm o l e c u l a r s t r u c t u r e n e c e s s a r y f o r a n t i - i n f l a m m a -t o r y a c t i v i t y a r e s h o w n i n F i g u r e 1 . A l l a n t i -i n f l a m m a t o r y s t e r o i d s a r e m e m b e r s o f t h e c a r b o n -

F e l l o w i n P e d i a t r i c A l l e r g y , D e p a r t m e n t o f P e d i a t r i c s , U n i v e r s i t yo f C a l i f o r n i a M e d i c a l C e n t e r , S a n F r a n c i s c o .S u b m i t t e d March 1 , 1 9 6 5 .

2 1 g l u c o c o r t i c o i d s e r i e s a n d h a v e h y p e r g l y c e m i c ,p r o t e i n - w a s t i n g , A C T H - s u p p r e s s i n g a n d e o s i n o p e -n i c e f f e c t s . H y d r o c o r t i s o n e i s t r a n s p o r t e d i n t h ec i r c u l a t i o n i n t h e 1 7 - h y d r o x y c o r t i c o i d f r a c t i o nl o o s e l y b o u n d t o p l a s m a p r o t e i n . N i n e t y p e r c e n to f i t i s r e d u c e d a n d c o n j u g a t e d i n t h e l i v e r w i t hg l u c u r o n i c a c i d a n d e x c r e t e d i n t h e u r i n e b yg l o m e r u l a r f i l t r a t i o n .

T h e p h y s i o l o g i c a n d p h a r m a c o l o g i c e f f e c t s o fa l l t h e s e c o m p o u n d s a r e s i m i l a r , w i t h m i n o r v a r i a -t i o n s . T h e p h a r m a c o l o g i c p o t e n c y o f a n y c o r t i c o i di s d e p e n d e n t o n t h e i n t e n s i t y o f t h e e n d - o r g a n r e -s p o n s e a s w e l l a s t h e s u r v i v a l t i m e o f t h e c o r t i c o i di n a n a c t i v e s t a t e i n b o d y f l u i d s . T h e r e l a t i v e a n t i -i n f l a m m a t o r y p o t e n c i e s o f v a r i o u s s t e r o i d p r e p a -r a t i o n s a r e s h o w n i n T a b l e 1 .

C o r t i c o s t e r o i d p r e p a r a t i o n s c a n b e a d m i n i s -t e r e d v i a t h e o r a l , i n t r a m u s c u l a r , i n t r a v e n o u s , r e c -t a l o r i n h a l a t i o n r o u t e . W i t h t h e a d m i n i s t r a t i o n o fo r a l s t e r o i d m e d i c a t i o n , t h e p e a k b l o o d c o n c e n t r a -t i o n o c c u r s i n f o u r t o e i g h t h o u r s , w i t h s u b s e q u e n tr a p i d d e c l i n e . A b s o r p t i o n b y t h e i n t r a m u s c u l a rr o u t e i s v a r i a b l e , d e p e n d i n g o n t h e v e h i c l e i n

CALIFORNIA MEDICINE 117


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T AB LE 1 . - R e l a t i v e A n t i - I n f l a m m a t o r y P o t e n c i e s , S h o w -i n g Amount o f V a r i o u s C o r t i c o s t e r o i d P r e p a r a t i o n s N e e d e dt o H a v e E f f e c t E q u a l t o 2 5 mg o f C o r t i s o n e

C o r t i s o n e.--------5H y d r o c o r t i s o n e . - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 2 0P r e d n i s o n e.------- 5P r e d n i s o l o n e ..--....-5M e t h y l p r e d n i s o l o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4T r i a m c i n o l o n e .--------------------4D e x a m e t h a s o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0 . 7 5w h i c h t h e d r u g i s c o n t a i n e d . S o m e i n t r a m u s c u l a rp r e p a r a t i o n s a r e a b s o r b e d o v e r a p e r i o d o f s e v e r a lw e e k s . S y s t e m i c a b s o r p t i o n a l s o o c c u r s i n v a r y i n gd e g r e e s w h e n t h e d r u g s a r e a d m i n i s t e r e d b y i n -h a l a t i o n .

I n t h i s r e v i e w , t h e t e r m s t e r o i d o r c o r t i c o s t e r o i dw i l l b e u s e d i n t e r c h a n g e a b l y w i t h h y d r o c o r t i s o n e ,t h e n a t u r a l l y - o c c u r r i n g h o r m o n e o f t h e a d r e n a lc o r t e x a f t e r w h i c h many s y n t h e t i c a n t i - i n f l a m m a -t o r y a g e n t s h a v e b e e n p a t t e r n e d .Asthma-Basic C o n c e p t s

A s t h m a , a r e v e r s i b l e c l i n i c a l s y n d r o m e , c o n s i s t so f c o u g h a n d w h e e z i n g d u e t o s m o o t h m u s c l es p a s m , m u c o s a l e d e m a a n d e x c e s s m u c u s p r o d u c -t i o n i n t h e b r o n c h i a l t r e e . Many c l i n i c i a n s c o n s i d e rt h i s d i s e a s e t o b e e p i s o d i c , b u t m o s t c h i l d r e n w i t ha s t h m a h a v e u n d e r l y i n g r e s p i r a t o r y s y m p t o m s b e -t w e e n a t t a c k s , p a r t i c u l a r l y i f t h e i l l n e s s i s n o t u n -d e r g o o d c o n t r o l . T h e s e " c o n t i n u i t y s y m p t o m s "a r e c o u g h i n g o r w h e e z i n g w i t h e x e r t i o n a n d c o u g h -i n g a t n i g h t . T h e r e a r e a l s o u s u a l l y a s s o c i a t e ds y m p t o m s o f n a s a l a l l e r g i c s e n s i t i v i t y - n a s a l i t c h -i n g , s n e e z i n g a n d r h i n o r r h e a . Y '

A s t h m a i n c h i l d h o o d i s c o n s i d e r e d t o b e a na l l e r g i c d i s o r d e r . A l l e r g y , a t e r m f i r s t u s e d e a r l yi n t h i s c e n t u r y b y v o n P i r q u e t , 6 4 d e s c r i b e s t h e" a l t e r e d r e a c t i v i t y " o f a n o r g a n i s m u p o n r e e x p o s -u r e t o a f o r e i g n s u b s t a n c e o r a l l e r g e n . R e c e n t l y ,G e l l a n d C o o m b s 1 4 c l a s s i f i e d t h e a l l e r g i c r e a c t i o n si n t o f o u r c a t e g o r i e s ( T y p e s I t o I V ) , d e p e n d i n gu p o n t h e b a s i c m e c h a n i s m s t h a t o c c u r . T h e T y p eI r e a c t i o n , c h a r a c t e r i z e d b y t h e c o m b i n a t i o n o fa n t i g e n ( a l l e r g e n ) w i t h a n t i b o d y w h i c h i s a l r e a d yp r e s e n t o n t h e c e l l s u r f a c e , s u b s e q u e n t l y l e a d s t ot h e r e l e a s e o f s u c h m e d i a t o r s a s h i s t a m i n e , w h i c ht h e n p r o d u c e a v a r i e t y o f p h a r m a c o l o g i c e f f e c t s .T h e T y p e I I a l l e r g i c r e a c t i o n i s c h a r a c t e r i z e d b yt h e c o m b i n a t i o n o f a n t i b o d y w i t h t h e t i s s u e c e l l ,o r a n t i g e n , o r h a p t e n w h i c h h a s b e e n i n t i m a t e l ya s s o c i a t e d w i t h t h e c e l l ( a u t o - i m m u n e h e m o l y t i ca n e m i a ) . T y p e I I I r e a c t i o n s d e p e n d on a n t i g e n -

a n t i b o d y c o m p l e x e s i n a n t i g e n e x c e s s ( s e r u ms i c k n e s s ) , a n d T y p e IV r e a c t i o n s e n c o m p a s s t h ed e l a y e d h y p e r s e n s i t i v i t y p h e n o m e n a ( t u b e r c u l i nr e a c t i o n ) .

A t o p y i s a t e r m w h i c h w a s i n t r o d u c e d b y C o c ai n 1 9 2 3 1 1 t o d e s c r i b e t h e t y p e o f h y p e r s e n s i t i v i t yw h i c h i s p e c u l i a r t o m a n , s u b j e c t t o h e r e d i t a r yi n f l u e n c e , a s s o c i a t e d w i t h c i r c u l a t i n g a n t i b o d y( r e a g i n ) a n d m a n i f e s t i n g s u c h c l i n i c a l s y n d r o m e sa s h a y f e v e r a n d a s t h m a . A t o p y e n c o m p a s s e s o n ep a r t o f t h e b r o a d f i e l d o f a l l e r g y . Human a t o p i cr e a c t i o n s a r e T y p e I a l l e r g i c r e a c t i o n s a n d u n d e r -l i e m o s t c a s e s o f c h i l d h o o d a s t h m a . A t o p i c p e r s o n sh a v e t h e c a p a c i t y t o b e c o m e s e n s i t i z e d t o a n u m -b e r o f d i f f e r e n t i n h a l a n t a n d f o o d s u b s t a n c e s o ra l l e r g e n s w h i c h a r e i n n o c u o u s t o m o r e t h a n 9 0 p e rc e n t o f t h e g e n e r a l p o p u l a t i o n . T h e y a l s o u s u a l l yh a v e f a m i l y h i s t o r i e s o f a t o p i c d i s o r d e r s a n d i n -c r e a s e d n u m b e r s o f e o s i n o p h i l e s i n n a s a l s e c r e -t i o n s a n d p e r i p h e r a l b l o o d . I t i s t h e o r i z e d t h a t , i na t o p i c p e r s o n s , t h e a l l e r g e n e n t e r s t h e b o d y v i a an a t u r a l r o u t e - r e s p i r a t o r y t r a c t , g a s t r o i n t e s t i n a lt r a c t o r s k i n - a n d e v o k e s t h e p r o d u c t i o n o f c i r -c u l a t i n g r e a g i n i c a n t i b o d y w h i c h a l s o h a s s k i ns e n s i t i z i n g a c t i v i t y . T h i s a n t i b o d y b e c o m e s f i x e dt o c e l l s i n t h e " s h o c k o r g a n " - n a s a l m u c o s a ,b r o n c h i o l e s , s k i n . On s u b s e q u e n t e x p o s u r e , t h ea l l e r g e n r e a c t s w i t h t h e r e a g i n i c a n t i b o d y o n t h ec e l l s u r f a c e , a n d a n u m b e r o f p h a r m a c o l o g i c m e -d i a t o r s a r e r e l e a s e d ( h i s t a m i n e , s l o w - r e a c t i n g s u b -s t a n c e , b r a d y k i n i n a n d p r o b a b l y o t h e r s ) . T h r o u g ht h e i r e f f e c t s o n b l o o d v e s s e l s , m u c o s a l g l a n d s a n ds m o o t h m u s c l e , t h e s e m e d i a t o r s p r o d u c e a n i n -f l a m m a t o r y r e s p o n s e . C o n s i d e r a b l e b a s i c i n v e s t i -g a t i o n i s b e i n g d o n e o n o t h e r i m m u n e p h e n o m e n ai n t h e a l l e r g i c r e a c t i o n w h i c h , p r e s u m a b l y , u n d e r -l i e t h e m e c h a n i s m s t h a t o p e r a t e i n m o s t c a s e so f c h i l d h o o d a s t h m a . 3 8

T h e m o s t common e n v i r o n m e n t a l a l l e r g e n s a r eh o u s e d u s t , a n i m a l d a n d e r s , p o l l e n s a n d m o l d s . I nf o o d a l l e r g y , w h i c h i s l e s s c o m m o n , t h e i m m u n o -l o g i c m e c h a n i s m s a r e m o r e o b s c u r e s i n c e t h e r e i sl i t t l e c o r r e l a t i o n b e t w e e n t h e p r e s e n c e o f s p e c i f i cr e a g i n i c a n t i b o d y o n s k i n t e s t i n g a n d c l i n i c a ls y m p t o m s . I n b o t h i n h a l a n t a n d f o o d c a s e s , o n em u s t d i s t i n g u i s h b e t w e e n t h e u n d e r l y i n g s p e c i f i ca l l e r g e n i c f a c t o r s i n a s t h m a a n d a h o s t o f n o n -s p e c i f i c " t r i g g e r " f a c t o r s 1 6 s u c h a s c h e m i c a l i r r i -t a n t s , c l i m a t i c c h a n g e s , r e s p i r a t o r y i n f e c t i o n s ,e m o t i o n a l f a c t o r s , a u t o n o m i c r e f l e x p h e n o m e n aa n d p r o b a b l y m a n y o t h e r u n k n o w n v a r i a b l e s .

M o s t c h i l d r e n w i t h a s t h m a r e s p o n d t o t h e t r a -118 AUGUST 1 9 6 5 * 1 0 3 * 2


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d i t i o n a l a p p r o a c h o f r e m o v i n g a s m u c h o f t h eo f f e n d i n g a l l e r g e n a s p o s s i b l e , f o l l o w e d b y i n j e c -t i o n t h e r a p y i n s e l e c t e d c a s e s . T h e r e m a i n i n gr e s p i r a t o r y s y m p t o m s c a n u s u a l l y b e c o n t r o l l e dw i t h b r o n c h o d i l a t o r s . E v e n t h o u g h s o m e o f t h e s ec h i l d r e n may h a v e c o n s t a n t m i l d s y m p t o m s a n dp e r i o d i c a c u t e e x a c e r b a t i o n s , t h e y a r e a b l e t o l e a de s s e n t i a l l y n o r m a l l i v e s . A f e w , h o w e v e r , c o n t i n u et o h a v e d i f f i c u l t y i n s p i t e o f g o o d a l l e r g i c m a n -a g e m e n t . S o m e c o n t i n u e t o b e e x t r e m e l y s e n s i t i v et o u s u a l a l l e r g e n s ; o t h e r s a r e n o t p a r t i c u l a r l yr e a c t i v e e i t h e r c l i n i c a l l y o r o n s k i n t e s t i n g . U n r e c -o g n i z e d f o o d a l l e r g y may b e p r e s e n t . E m o t i o n a lf a c t o r s a r e o f t e n q u i t e p r o m i n e n t i n t h i s g r o u p ,b u t i t i s u s u a l l y d i f f i c u l t t o d e t e r m i n e w h e t h e rt h e y a r e o f e t i o l o g i c s i g n i f i c a n c e o r r e p r e s e n t ar e a c t i o n o f t h e c h i l d t o c h r o n i c i l l n e s s .

When c h r o n i c a s t h m a b e c o m e s s e v e r e , t h e a i r -w a y b e c o m e s e x t r e m e l y " i r r i t a b l e " a n d may r e a c ti n a n a d v e r s e w a y t o a v a r i e t y o f s t i m u l i w h i c h a r eo r d i n a r i l y i n n o c u o u s . A t t h i s p o i n t o n e i s f a c e dw i t h a c h r o n i c a n d d i s a b l i n g i l l n e s s w h i c h c a nh a v e a t r e m e n d o u s i m p a c t o n t h e c h i l d a n d h i sf a m i l y . I t i s i n t h i s s m a l l g r o u p o f c h i l d r e n i nwhom t r a d i t i o n a l a l l e r g i c m a n a g e m e n t f a i l s o r i so n l y p a r t i a l l y s u c c e s s f u l , t h a t s t e r o i d t h e r a p y d e -s e r v e s c o n s i d e r a t i o n .Mechanism o f C o r t i c o s t e r o i d A c t i o n i n A s t h m a

T h e o r e t i c a l l y , c o r t i c o s t e r o i d s may i n t e r r u p t t h es e q u e n c e o f i m m u n o l o g i c e v e n t s w h i c h l e a d t o t h ep r o d u c t i o n o f s y m p t o m s i n a s t h m a b y t h r e e m e c h -a n i s m s : d i r e c t i n h i b i t i o n o f t i s s u e i n f l a m m a t i o n ,a n t a g o n i s m o f h i s t a m i n e o r i t s p r e c u r s o r s , o r b ys u p p r e s s i o n o f a n t i b o d y f o r m a t i o n .D i r e c t I n h i b i t i o n o f T i s s u e I n f l a m m a t i o n

T h e e f f e c t s o f h y d r o c o r t i s o n e i n t i s s u e i n f l a m -m a t i o n h a v e b e e n s t u d i e d e x t e n s i v e l y . E x p e r i m e n -t a l l y , r a d i o a c t i v e h y d r o c o r t i s o n e h a s a h a l f - l i f e i nt h e b l o o d o f a b o u t 4 5 m i n u t e s a n d e x e r t s i t s a n t i -i n f l a m m a t o r y e f f e c t s i n t i s s u e s w i t h i n t h e f i r s t h o u ra f t e r i n j e c t i o n . A p p a r e n t l y , t h e l e v e l o f h y d r o c o r -t i s o n e n e c e s s a r y t o i n h i b i t i n f l a m m a t i o n i s p r e s e n ti n t i s s u e f o r a s h o r t e r p e r i o d t h a n t h e d u r a t i o n o ft h e a n t i - i n f l a m m a t o r y e f f e c t ; t h i s may b e d u e t ot h e i n i t i a t i o n o f a r e s p o n s e i n t h e c o n n e c t i v e t i s s u ef i b r o b l a s t . 2 0 T h e c o r t i c o s t e r o i d s i n h i b i t c a p i l l a r yp e r m e a b i l i t y , h e l p t o r e d u c e t r a n s u d a t i o n o f f l u i df r o m t h e v a s c u l a r t r e e a n d i n h i b i t t h e s y n t h e s i so f c h o n d r o i t i n s u l f u r i c a c i d i n c o n n e c t i v e t i s s u eg r o u n d s u b s t a n c e . 2

T h e c e l l s o f t h e h e m o p o i e t i c s y s t e m a r e i n t i -m a t e l y i n v o l v e d i n n o n - s p e c i f i c a s w e l l a s a l l e r g i ci n f l a m m a t o r y r e s p o n s e s a n d a r e a f f e c t e d i n a v a r i -e t y o f w a y s d u r i n g t h e r a p y w i t h s t e r o i d h o r m o n e s .T h e r e i s a n i n c r e a s e i n p o l y m o r p h o n u c l e a r n e u -t r o p h i l e s i n t h e c i r c u l a t i o n . T h e i r s u r v i v a l t i m e i si n c r e a s e d b u t t h e i r a b i l i t y t o p h a g o t i z e c e l l s a n dt h e i r a m e b o i d a c t i v i t y i s d i m i n i s h e d . W h i l e t h er o l e o f t h e e o s i n o p h i l e i n i n f l a m m a t i o n i s n o tc l e a r , i t i s w e l l k n o w n t h a t s t e r o i d s d e p r e s s t h ec i r c u l a t i n g l e v e l s o f t h e s e c e l l s . L y m p h o c y t e s a r ei n t i m a t e l y i n v o l v e d i n d e l a y e d h y p e r s e n s i t i v i t yr e a c t i o n s ( G e l l a n d C o o m b s T y p e I V ) a n d a r ed e p r e s s e d i n t h e b l o o d a n d t i s s u e s d u r i n g c o r t i c o i dt h e r a p y . T h e a c t i o n o f t h e c o r t i c o s t e r o i d h o r m o n e so n t i s s u e i n f l a m m a t i o n a p p e a r s t o b e t h e m a j o rf a c t o r i n r e l i e f o f c l i n i c a l s y m p t o m s i n a s t h m a .A n t a g o n i s m o f H i s t a m i n e o r I t s P r e c u r s o r sC o r t i c o s t e r o i d s h a v e l i t t l e e f f e c t o n t h e r e l e a s eo f h i s t a m i n e ; t h e y d o n o t i n h i b i t t h e r a p i d p h a r -m a c o l o g i c a c t i o n o n c e i t i s p r e s e n t i n t h e c i r c u l a -t i o n , a n d t h e y a r e n o t b e n e f i c i a l i n t h e i m m e d i a t et r e a t m e n t o f t h e h u m a n a n a p h y l a c t i c r e a c t i o n .G o t h , 3 0 h o w e v e r , h a s s h o w n t h a t t h e y d o p r e v e n tt h e r e a c c u m u l a t i o n o f h i s t a m i n e i n t i s s u e s a f t e rp r e v i o u s d i s c h a r g e . M a s t c e l l s , p o s s i b l y a m a j o rs o u r c e o f h i s t a m i n e i n t h e a l l e r g i c r e a c t i o n , a r ea l t e r e d b y h y d r o c o r t i s o n e - t h e y d i m i n i s h i n n u m -b e r , b e c o m e v a c u o l a t e d a n d a c q u i r e i r r e g u l a r o u t -l i n e s . T h e s i z e o f t h e g r a n u l e c h a n g e s , a n d t h e u p -t a k e o f r a d i o a c t i v i t y l a b e l e d s u l f a t e i s i n h i b i t e d . 2S c h a y e r 4 9 r e c e n t l y p r o p o s e d t h a t t h e r e a r e t w ot y p e s o f h i s t a m i n e w h i c h p l a y a r o l e i n t h ei n f l a m m a t o r y r e s p o n s e - e x t r i n s i c h i s t a m i n e o b -t a i n e d f r o m m a s t c e l l s a n d r e l e a s e d i n t o t h e g e n -e r a l c i r c u l a t i o n , a n d i n t r i n s i c h i s t a m i n e f o r m e dt h r o u g h t h e a c t i o n o f h i s t i d i n e d e c a r b o x y l a s e i nv a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s a t t h e p r e c a p i l l a r y a r t e r i -o l a r l e v e l . I n t r i n s i c h i s t a m i n e e x e r t s i t s e f f e c t l o -c a l l y , i s n o t a f f e c t e d b y s y s t e m i c a n t i h i s t a m i n e sa n d i s u n d e r t h e r e g u l a t i o n o f t h e g l u c o c o r t i c o i dh o r m o n e s . C l i n i c a l l y , t h e r e s p o n s e o f m o s t c a s e so f a s t h m a t o a n t i h i s t a m i n e s i s d i s c o u r a g i n g a n d ,u n l e s s o n e a c c e p t s S c h a y e r ' s t h e o r y , t h e r o l e o fs t e r o i d s o n h i s t a m i n e m e t a b o l i s m i s p r o b a b l y as u b s i d i a r y o n e .S u p p r e s s i o n o f A n t i b o d y F o r m a t i o n

S i n c e r e a g i n i c a n t i b o d y ( r e a g i n ) p l a y s a r o l ei n h u m a n a t o p i c d i s e a s e , i t i s i n t e r e s t i n g t o s p e c u -l a t e a b o u t s t e r o i d s u p p r e s s i o n o f a n t i b o d y f o r m a -t i o n a s a f a c t o r i n d i m i n i s h i n g t h e a l l e r g i c r e a c t i o nCALIFORNIA MEDICINE 1 1 9


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i n a s t h m a . S t u d i e s c o n c e r n i n g t h i s p o i n t h a v e b e e np e r f o r m e d i n a n i m a l s , u s i n g v a r i o u s a n t i g e n - a n t i -b o d y s y s t e m s . I n r a b b i t s t r e a t e d w i t h c o r t i c o i d s ,a n t i b o d y p r o d u c t i o n w a s i n h i b i t e d d u r i n g t h e p r i -m a r y r e s p o n s e f o l l o w i n g a n t i g e n i c s t i m u l a t i o n .T h i s e f f e c t , l e s s p r o n o u n c e d b u t s t i l l p r e s e n t , f o l -l o w e d s e c o n d a r y a n a m n e s t i c s t i m u l i . 2 2 S t e r o i d sa p p a r e n t l y i n h i b i t a n t i b o d y s y n t h e s i s a n d d o n o ti n c r e a s e a n t i b o d y c a t a b o l i s m , s i n c e a n t i b o d y d i s -a p p e a r a n c e c u r v e s i n p a s s i v e l y s e n s i t i z e d c o r t i -s o n e - t r e a t e d a n i m a l s a r e s i m i l a r t o t h e c u r v e s f o ru n t r e a t e d c o n t r o l s . 2 2 T h e s t e r o i d s , a s m e n t i o n e d ,r e d u c e t h e n u m b e r o f t i s s u e l y m p h o c y t e s a n dp r o b a b l y s u p p r e s s a n t i b o d y p r o d u c t i o n t h r o u g ht h e i r e f f e c t s o n t h e s e c e l l s .

G e n e r a l o r l o c a l a n a p h y l a c t i c r e a c t i o n s d e p e n du p o n t h e " f i x a t i o n " o f a n t i b o d y b y c e l l s a n d s u b -s e q u e n t r e l e a s e o f c h e m i c a l m e d i a t o r s f o l l o w i n ga n t i g e n i c s t i m u l a t i o n ( G e l l a n d C o o m b s T y p e Ia l l e r g i c r e a c t i o n s ) . T h e c o r t i c o i d s i n h i b i t a n a p h y -l a c t i c r e a c t i o n s i n s o m e s p e c i e s , s u c h a s t h e m o u s e ,w h e r e v a s c u l a r p e r m e a b i l i t y f a c t o r s , c e l l u l a r a g -g r e g a t i o n a n d o t h e r m e c h a n i s m s may b e p r o m i -n e n t . H o w e v e r , i n t h e g u i n e a p i g a n d i n man t h ee f f e c t s o f a n a p h y l a x i s a r e m o r e d e p e n d e n t o n t h ec h e m i c a l m e d i a t o r s a n d a r e l i t t l e i n f l u e n c e d b ys t e r o i d s . 2 2 A d r e n a l c o r t i c a l h o r m o n e s d o n o t p r o -t e c t p a s s i v e l y s e n s i t i z e d g u i n e a p i g s f r o m s y s t e m i ca n a p h y l a x i s o r l o c a l p a s s i v e c u t a n e o u s a n a p h y -l a x i s ( P C A ) w h i c h r e q u i r e s m i n u t e a m o u n t s o fa n t i b o d y . 4 6 I n h u m a n s , t h e l o c a l a n a p h y l a c t i c r e -a c t i o n o f t h e a l l e r g y s k i n t e s t , w h i c h i s d e p e n d e n tu p o n t h e p r e s e n c e o f r e a g i n i c a n t i b o d y , i s a l s o n o ta f f e c t e d b y s t e r o i d t h e r a p y . 4 0

S t u d i e s t o d a t e h a v e s h o w n p a r t i a l i n h i b i t i o n ,b u t n e v e r c o m p l e t e s u p p r e s s i o n , o f a n t i b o d y s y n -t h e s i s d u r i n g c o r t i c o i d t r e a t m e n t . W i t h t h e d o s a g e su s e d c u r r e n t l y i n c l i n i c a l s i t u a t i o n s , i t i s u n l i k e l yt h a t t h i s m e c h a n i s m i s v e r y i m p o r t a n t i n a l l e r g i cr e a c t i o n s . 3 7S h o r t - T e r m T h e r a p yC o r t i c o s t e r o i d s c a n b e u s e d e f f e c t i v e l y i n t h em a n a g e m e n t o f t h e a c u t e a s t h m a t i c a t t a c k . L a r g ed o s e s , g i v e n o v e r a p e r i o d o f s e v e n t o t e n d a y s a n dt a p e r e d r a p i d l y o r s t o p p e d a b r u p t l y may p r e v e n th o s p i t a l i z a t i o n o r s h o r t e n i t . M a n y o f t h e d a n g e r so f c h r o n i c s t e r o i d t h e r a p y c a n b e a v o i d e d w h e nt h e d u r a t i o n o f t r e a t m e n t i s l e s s t h a n t h r e e t o f o u rw e e k s ; t h e r e i s l a b o r a t o r y e v i d e n c e o f a n o r m a la d r e n a l p i t u i t a r y a x i s r e s p o n s e s o o n a f t e r c e s s a t i o no f t h e r a p y . H o w e v e r , i t must b e e m p h a s i z e d t h a t

t h e n o r m a l r e s p o n s e t o s t r e s s o f t h e a d r e n a l g l a n d smay b e s u p p r e s s e d f o r s e v e r a l m o n t h s a f t e r -w a r d , 6 3 s o t h a t c l o s e f o l l o w - u p d u r i n g t h i s t i m e i sm a n d a t o r y .

R e p e a t e d s h o r t c o u r s e s o f s t e r o i d s s h o u l d n o tr e p l a c e g o o d a l l e r g i c m a n a g e m e n t , a n d v i g o r o u sa t t e m p t s a t c o n t r o l o f a c u t e e p i s o d e s w i t h b r o n -c h o d i l a t o r m e d i c a t i o n s h o u l d a l w a y s b e m a d e . T h et r e a t m e n t o f s e v e r e s t a t u s a s t h m a t i c u s d e m a n d sa d e q u a t e h y d r a t i o n , e x p e c t o r a n t s , o x y g e n , b r o n -c h o d i l a t i o n - o f t e n , i n h a l a t i o n t h e r a p y t o d e l i v e rm o i s t u r e a n d m e d i c a t i o n t o t h e b r o n c h i a l t r e e ;a n d , r a r e l y , u s e o f a b r o n c h o s c o p e f o r r e m o v a lo f s e c r e t i o n s . C o r t i c o i d s a r e o f u n d o u b t e d t h e r a -p e u t i c b e n e f i t b u t s h o u l d n o t b e r e l i e d u p o n e x -c l u s i v e l y . E x p e r i m e n t a l l y , t h e y c a n c a u s e c e l l u l a rc h a n g e s w i t h i n o n e t o t w o h o u r s 2 0 ; h o w e v e r , i n as e v e r e a s t h m a t i c a t t a c k c l i n i c a l i m p r o v e m e n t d o e sn o t u s u a l l y o c c u r t h a t r a p i d l y . W i t h a c o m p r e h e n -s i v e t r e a t m e n t r e g i m e n , i t i s o f t e n d i f f i c u l t t o a s -s e s s t h e r o l e o f h y d r o c o r t i s o n e i n t h e i m p r o v e m e n to f c l i n i c a l s y m p t o m s .

L a r g e d o s e s o f s t e r o i d s g i v e n o v e r a s h o r tp e r i o d i n c o n j u n c t i o n w i t h o t h e r t h e r a p e u t i c m e a s -u r e s , c a n b e o f a i d i n d i s t i n g u i s h i n g b e t w e e n ar e v e r s i b l e a n d a n i r r e v e r s i b l e p u l m o n a r y d i s e a s ep r o c e s s . T o o l e y a n d N a d e l 6 " s t u d i e d t h e p u l m o -n a r y f u n c t i o n i n a g r o u p o f t e n c h i l d r e n w i t hs e v e r e a s t h m a b e f o r e a n d a f t e r a t h e r a p e u t i c r e g i -men w h i c h i n c l u d e d l a r g e d o s e s o f s t e r o i d s f o ro n e t o t w o w e e k s . T h e y f o u n d e v i d e n c e o f s e v e r eo b s t r u c t i v e a i r w a y d i s e a s e i n a l l p a t i e n t s b e f o r et r e a t m e n t . A f t e r t h e r a p y , a l l o f t h e m h a d n o r m a lp u l m o n a r y f u n c t i o n . A t p r e s e n t , c h i l d h o o d a s t h m aa p p e a r s t o b e a r e v e r s i b l e p r o c e s s b u t p u l m o n a r yf u n c t i o n s t u d i e s o f m o r e p a t i e n t s o v e r a l o n g e rp e r i o d w i l l b e n e c e s s a r y t o r e s o l v e t h i s i s s u e .C o n t i n u o u s o r L o n g - T e r mS t e r o i d T h e r a p y

T h e i n i t i a l e n t h u s i a s m f o r t h e p h a r m a c o l o g i cb e n e f i t s o f t h e a d r e n a l c o r t i c o i d s w a s d a m p e n e dc o n s i d e r a b l y b y t h e s e r i o u s a d v e r s e s i d e e f f e c t sw h i c h may o c c u r w i t h l o n g - t e r m u s e . 2 9 T h e s e u n -t o w a r d e f f e c t s m u s t b e w e i g h e d c a r e f u l l y w h e nc o n s i d e r i n g s t e r o i d t h e r a p y i n a n y i l l n e s s . I n c h i l d -h o o d a s t h m a t h e r e a r e t w o g r e a t d a n g e r s i n t h eu s e o f t h e s e a g e n t s : a d r e n a l i n s u f f i c i e n c y a n dg r o w t h s u p p r e s s i o n . T h e o t h e r common m a j o rh a z a r d s t o s t e r o i d t h e r a p y a r e w e l l d e f i n e d , a n ds o m e u n u s u a l c o m p l i c a t i o n s h a v e b e e n d e s c r i b e d .

120 AUGUST 1 9 6 5 * 1 0 3 * 2


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A d r e n a l I n s u f f i c i e n c yT h e e f f e c t o f e x o g e n o u s c o r t i c o i d s o n t h e p i t u i -t a r y - a d r e n a l a x i s i s t h e m a j o r r e a s o n why t h e s e

d r u g s m u s t b e u s e d w i t h g r e a t c a u t i o n . E x o g -e n o u s a d m i n i s t r a t i o n o f h y d r o c o r t i s o n e i n h i b i t st h e s e c r e t i o n o f A C T H b y t h e p i t u i t a r y g l a n d r e -s u l t i n g i n d i m i n i s h e d o u t p u t o f g l u c o c o r t i c o i d s a n da d r e n a l a t r o p h y . T h e e x t e n t t o w h i c h t h i s o c c u r sd e p e n d s o n t h e d o s a g e o f c o r t i c o i d m e d i c a t i o n ,t h e t y p e a n d d u r a t i o n o f t r e a t m e n t a n d u n k n o w nv a r i a b l e s i n t h e i n d i v i d u a l p a t i e n t . 6 3 T h u s , a b r u p tc e s s a t i o n o f c o n t i n u o u s s t e r o i d t h e r a p y o r t h e d e -v e l o p m e n t o f s u d d e n s t r e s s i n a p a t i e n t r e c e i v i n gc o r t i c o i d s may r e s u l t i n t h e c l a s s i c s y m p t o m s o fa d r e n a l i n s u f f i c i e n c y - f o r e x a m p l e , i r r i t a b i l i t y ,h e a d a c h e , a b d o m i n a l p a i n , v o m i t i n g , w e a k n e s s ,p a l l o r , s h o c k a n d d e a t h . 2 3

U r i n e a n d s e r u m h y d r o x y c o r t i c o i d l e v e l s b e f o r ea n d a f t e r A C T H s t i m u l a t i o n p r o v i d e l a b o r a t o r y e v i -d e n c e f o r a d e q u a t e a d r e n a l f u n c t i o n . K e t o g e n i cs t e r o i d l e v e l s f o l l o w i n g a d m i n i s t r a t i o n o f m e t h a -p y r a p o n e (SU 4 8 8 5 ) h e l p t o t e s t t h e a d e q u a c y o fp i t u i t a r y A C T H f u n c t i o n . 2 5 ' 2 8 W o o d , 6 6 h o w e v e r ,p o i n t e d o u t t h a t f a i l u r e o f t h e p i t u i t a r y a d r e n a la x i s t o r e s p o n d t o s t r e s s c a n n o t b e e x c l u d e d b ya n A C T H s t i m u l a t i o n t e s t . L a b o r a t o r y e v i d e n c e o fa n o r m a l p i t u i t a r y - a d r e n a l a x i s d o e s n o t r u l e o u tt h e p o s s i b i l i t y o f r e l a t i v e a d r e n a l i n s u f f i c i e n c y i nt h e e v e n t o f a s e v e r e l y s t r e s s f u l s i t u a t i o n . 6 3 T h e r eh a v e b e e n r e p o r t s o n t h e d e v e l o p m e n t o f a c u t ea d r e n a l i n s u f f i c i e n c y a t s u r g i c a l o p e r a t i o n t h a t i sd o n e d u r i n g o r f o l l o w i n g c e s s a t i o n o f s t e r o i d t h e r -a p y . 2 4 ' 4 7 T h e r i s k s o f l o n g - t e r m s t e r o i d t r e a t m e n tb e g i n t o o c c u r w h e n t h e d u r a t i o n o f t h e r a p y e x -c e e d s t h r e e t o f o u r w e e k s .Growth S u p p r e s s i o n

R e t a r d a t i o n o f g r o w t h i s s h o w n b y p a t i e n t s w i t hC u s h i n g ' s s y n d r o m e w h o h a v e e x c e s s c i r c u l a t i n g1 7 - h y d r o x y c o r t i c o i d s . 5 9 T h e a d r e n a l c o r t i c o s t e -r o i d s s u p p r e s s l i n e a r g r o w t h t hr o u g h a n i n h i b i -t o r y e f f e c t o n e p i p h y s e a l c a r t i l a g e w h i c h may b et h e r e s u l t o f a n t a g o n i s m w i t h g r o w t h h o r m o n e . 4 ' 3 5G r o w t h r a t e s o f c h i l d r e n w i t h s e v e r e a l l e r g i c d i s -e a s e a l s o may b e d i m i n i s h e d , b u t i n c r e a s e d e c i d -e d l y w h e n a l l e r g i c s y m p t o m s a r e a m e l i o r a t e d . ' 2I n 1 9 5 6 , B l o d g e t t a n d c o w o r k e r s 6 a d m i n i s t e r e dc o r t i s o n e i n d o s a g e s g r e a t e r t h a n 4 5 mg p e r s q u a r em e t e r o f b o d y s u r f a c e p e r d a y a n d p r o d u c e d ar e d u c t i o n i n g r o w t h r a t e s w i t h i n s e v e r a l w e e k s .When t h e d r u g d o s a g e w a s r e d u c e d b e l o w t h i sc r i t i c a l l e v e l o r w a s s t o p p e d e n t i r e l y , a g r o w t hs p u r t w i t h a r e t u r n t o n o r m a l l e v e l s e n s u e d . Van

M e t r e a n d c o w o r k e r s 6 2 s t u d i e d t h e c o m p a r a t i v eg r o w t h - i n h i b i t i n g e f f e c t s o f a n u m b e r o f d i f f e r e n ts t e r o i d p r e p a r a t i o n s i n c h i l d h o o d a s t h m a a n df o u n d t h a t p r e d n i s o n e a n d m e t h y l p r e d n i s o l o n eh a d g r o w t h s u p p r e s s i v e e f f e c t a t a d o s a g e o f 5 mgp e r s q u a r e m e t e r o f b o d y s u r f a c e p e r d a y c o m -p a r e d w i t h 5 5 mg p e r s q u a r e m e t e r f o r c o r t i s o n e .S i n c e t h e d i f f e r e n c e i s m o r e t h a n t e n - f o l d a n dt h e a n t i - i n f l a m m a t o r y a c t i v i t y o f c o r t i s o n e i s o n e -f i f t h t h a t o f p r e d n i s o n e , c o r t i s o n e a p p e a r s t o b et h e d r u g o f c h o i c e f o r p a t i e n t s i n wh om g r o w t hs u p p r e s s i o n i s a p t t o o c c u r .

O b v i o u s l y i t w o u l d b e h e l p f u l t o h a v e k n o w l -e d g e o f t h e g r o w t h p a t t e r n o f t h e c h i l d b e f o r eb e g i n n i n g c o n t i n u o u s s t e r o i d t h e r a p y , b u t i t i sm o s t i m p o r t a n t t o h a v e f r e q u e n t a n d c a r e f u lh e i g h t m e a s u r e m e n t s o f t h e c h i l d w h i l e h e i s r e -c e i v i n g t h e s e d r u g s .

T h e m o r e common c o m p l i c a t i o n s o f c h r o n i cs t e r o i d t h e r a p y a r e w e l l k n o w n t o m o s t p h y s i c i a n s :* T h e t y p i c a l c u s h i n o i d f e a t u r e s o f h y p e r a d r e n -a l i s m . 5 8* O s t e o p o r o s i s , b e c a u s e o f t h e a n t i - a n a b o l i ce f f e c t o f h y d r o c o r t i s o n e o n p r o t e i n m e t a b o l i s ml e a d i n g t o a d e f i c i e n c y o f b o n e m a t r i x , a n d b e -

c a u s e o f i m p a i r e d c a l c i u m a b s o r p t i o n a n d i n -c r e a s e d l o s s e s o f c a l c i u m a n d p h o s p h o r u s i n t h eu r i n e a n d s t o o l . 4 4 O s t e o p o r o s i s i s m o r e c o m m o n l yo b s e r v e d i n m i d d l e - a g e d o r o l d e r a d u l t s a n d i nc h i l d r e n w i t h s u c h d i s e a s e s a s r h e u m a t o i d a r t h -r i t i s , w h e r e i m m o b i l i z a t i o n i s a p r o m i n e n t f a c t o r . ' 8I t i s n o t u s u a l l y a s e r i o u s p r o b l e m d u r i n g s t e r o i dt h e r a p y i n c h r o n i c a s t h m a .

* H y p e r t e n s i o n-l o o d p r e s s u r e s h o u l d b em o n i t o r e d r e g u l a r l y . 4 3

* E l e c t r o l y t e a b n o r m a l i t i e s - s o d i u m r e t e n t i o na n d p o t a s s i u m l o s s - w h i c h a r e much l e s s commons i n c e t h e a d v e n t o f t h e n e w e r s t e r o i d a n a l o g u e s . 4 2

* I n c r e a s e d g l y c o n e o g e n e s i s , w h i c h c a n l e a d t oa n d i n c r e a s e i n b l o o d s u g a r , g l y c o s u r i a a n d s y m p -t o m s o f d i a b e t e s . ' 3 " 1 9* G a s t r o i n t e s t i n a l b l e e d i n g w h i c h c a n r e s u l tf r o m t h e e f f e c t o f t h e s t e r o i d h o r m o n e s o n a c i ds e c r e t i o n a n d m u c o s a l r e s i s t a n c e . 3 '

* A l t e r e d p e r s o n a l i t y p a t t e r n s a n d f r a n k p s y -c h o t i c e p i s o d e s . ' 0 ' 2 7 A p a t i e n t ' s e m o t i o n a l s t a t u ss h o u l d b e a s s e s s e d b e f o r e i n i t i a t i n g l o n g - t e r mt h e r a p y .

* S u s c e p t i b i l i t y t o i n f e c t i o n i s i n c r e a s e d i n c e r -t a i n p a t i e n t s who r e c e i v e c o n t i n u o u s s t e r o i d t h e r -a p y . 2 6 4 5 T h e s e p a t i e n t s u s u a l l y h a v e s e v e r e d i s -C A LIFORNI A MEDICINE 121


6/9

e a s e p r o c e s s e s w h i c h a l s o a l t e r h o s t r e s i s t a n c e( b u t t h i s f a c t o r d o e s n o t e x i s t i n a s t h m a ) . C o r -t i c o i d s w h i c h s u p p r e s s t h e l o c a l i n f l a m m a t o r yr e s p o n s e t o i n f e c t i o n may a l s o a l t e r t h e h o s t ' si m m u n e r e s p o n s e t o t h e i n f e c t i n g a g e n t . F o r e x -a m p l e , s t e r o i d s c a n s u p p r e s s t h e d e l a y e d h y p e r -s e n s i t i v i t y r e s p o n s e t o t u b e r c u l i n a n d c a u s e a c t i -v a t i o n a n d s p r e a d o f a l a t e n t t u b e r c u l o u s p r o c -e s s . 4 5 Any c h i l d w i t h a s t h m a i n whom l o n g - t e r ms t e r o i d t h e r a p y i s c o n t e m p l a t e d s h o u l d h a v e ap r e l i m i n a r y t u b e r c u l i n t e s t , 5 0 c h e s t x - r a y a n d p e r i -o d i c f i l m s o f t h e c h e s t d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e r -a p y . T h e d e v e l o p m e n t o f o v e r w h e l m i n g b a c t e r i a ll u n g i n f e c t i o n s i n a s t h m a t i c c h i l d r e n o n p r o l o n g e ds t e r o i d t h e r a p y i s uncommon. T h e d i a g n o s i s o fp n e u m o n i a i s o f t e n d i f f i c u l t t o m a k e i n a n a s t h -m a t i c p a t i e n t s i n c e t h e r a p i d l y c h a n g i n g i n f i l t r a t e ss e e n o n t h e c h e s t f i l m a r e o f t e n d u e t o a t e l e c -t a s i s . 3 9 H o w e v e r , s i n c e s t e r o i d s may s u p p r e s s t h es y s t e m i c m a n i f e s t a t i o n s o f i n f e c t i o n , t h i s d i a g n o s i ss h o u l d b e s u s p e c t e d i n a n y a s t h m a t i c p a t i e n tw h o s e c o n d i t i o n d e t e r i o r a t e s w h i l e r e c e i v i n g t h e m .A l t h o u g h o v e r w h e l m i n g v i r a l i n f e c t i o n s - p a r t i c u -l a r l y w i t h c h i l d h o o d e x a n t h e m a t a - h a v e b e e n o b -s e r v e d i n many s t e r o i d - t r e a t e d d i s e a s e e n t i t i e s , 3 2t h e y a r e u n u s u a l i n a s t h m a .

* O t h e r e f f e c t s : p s e u d o t u m o r c e r e b r i ; a c u t eh e m o r r h a g i c p a n c r e a t i t i s 3 ; m y o p a t h y , s e e n m o s tf r e q u e n t l y w i t h t r i a m c i n o l o n e , b u t a l s o w i t h o t h e rp r e p a r a t i o n s 8 6 5 ; p o s t e r i o r s u b c a p s u l a r c a t a r a c t s( i n p a t i e n t s w i t h r h e u m a t o i d a r t h r i t i s 5 ) ; a n d p e -c u l i a r s k i n l e s i o n s o f p a n n i c u l i t i s ( f o l l o w i n g s t e -r o i d w i t h d r a w a l i n p a t i e n t s w i t h a c u t e r h e u m a t i cf e v e r 5 7 ) .

S i n c e c h i l d h o o d a s t h m a i s a r e v e r s i b l e d i s e a s ew i t h a v e r y l o w m o r t a l i t y r a t e , t h e r e a s o n s f o r i n i -t i a t i n g c o n t i n u o u s s t e r o i d t h e r a p y m u s t b e c r i t i -c a l l y e x a m i n e d . T h e c o r t i c o i d s m u s t n o t b e s t a r t e du n t i l e v e r y s u s p e c t e d u n d e r l y i n g c a u s e h a s b e e ni n v e s t i g a t e d t h o r o u g h l y . I t i s d i f f i c u l t , i f n o t i m -p o s s i b l e , t o i n t e r p r e t t h e e f f e c t s o f a r e g i m e n f o ra l l e r g i c d i s e a s e w h i l e t h e p a t i e n t i s r e c e i v i n gs t e r o i d s .A f e w a s t h m a t i c c h i l d r e n d o n o t r e s p o n d t o

g o o d a l l e r g i c m a n a g e m e n t a n d h a v e t o h a v e manya d m i s s i o n s t o h o s p i t a l a n d n u m e r o u s t r i p s t o t h ee m e r g e n c y r o o m . T h e y m i s s m u c h t i m e a t s c h o o l ,h a v e many s l e e p l e s s n i g h t s , c r e a t e a f i n a n c i a l b u r -d e n f o r t h e f a m i l y a n d s i g n i f i c a n t e m o t i o n a l s t r e s sf o r t h e m s e l v e s a n d t h e i r p a r e n t s . T h e p o i n t a tw h i c h p r o l o n g e d s t e r o i d t h e r a p y b e c o m e s j u s t i f i e dd e p e n d s o n how t h e c h i l d a n d h i s f a m i l y r e a c t t o

t h e i l l n e s s . S o m e c h i l d r e n c a n l e a d r e a s o n a b l y n o r -m a l l i v e s i n t h e f a c e o f s e v e r e a s t h m a ; i n o t h e r s ,a m o d e r a t e a m o u n t o f a s t h m a c a n b e d i s r u p t i n g .T h e r e a r e n o a b s o l u t e i n d i c a t i o n s f o r c o n t i n u o u ss t e r o i d t h e r a p y , a n d t h e d e c i s i o n t o i n i t i a t e i ts h o u l d b e m a d e o n l y a f t e r c a r e f u l c o n s i d e r a t i o no f t h e s e v e r i t y o f t h e i l l n e s s , i t s e f f e c t o n t h e p a -t i e n t a n d t h e s i g n i f i c a n t r i s k s i n v o l v e d .T h e p r e s e n c e o f e m o t i o n a l f a c t o r s i n f l u e n c e s t h ec o u r s e o f d i s e a s e i n a n y c h r o n i c i l l n e s s a n d manyc h i l d r e n w i t h c h r o n i c a s t h m a h a v e d i s t u r b e d p e r -s o n a l a n d f a m i l y r e l a t i o n s h i p s w h i c h s e e m t o a f f e c tt h e d i s e a s e p r o c e s s . Dubo a n d c o w o r k e r s , 2 ' h o w -e v e r , w e r e u na b l e t o c o r r e l a t e t h e s e v e r i t y o f p a r -e n t - c h i l d d i s t u r b e d e m o t i o n a l p a t t e r n s w i t h s e v e r -i t y a n d c o u r s e o f t h e c h i l d ' s a s t h m a . S t e r o i d sw h i c h i m p r o v e t h e c h i l d ' s r e s p i r a t o r y s y m p t o m sa n d r e l i e v e t h e e m o t i o n a l t e n s i o n s r e s u l t i n g f r o ma s t h m a w i l l h a v e n o e f f e c t o n o t h e r p r i m a r y p s y -c h o g e n i c d i s t u r b a n c e s . I n s o m e c a s e s , p u t t i n g t h ea s t h m a t i c c h i l d i n t o a r e h a b i l i t a t i o n c e n t e r mayb e w i s e r t h a n p r o l o n g e d s t e r o i d t h e r a p y . 7 A l -t h o u g h n e a r l y a l l c h i l d r e n a t t h e s e c e n t e r s a r e r e -c e i v i n g s t e r o i d t h e r a p y o n a r r i v a l , a s i g n i f i c a n tn u m b e r a r e w e a n e d f r o m t h e d r u g s d u r i n g t h e i rs t a y . I t i s a l s o o f t e n f o u n d a d v i s a b l e f o r t h e p a r -e n t s t o r e c e i v e p s y c h i a t r i c h e l p w h i l e t h e c h i l d i sa w a y f r o m h o m e .T h e r a p e u t i c Regimen

When a d e c i s i o n i s m a d e t o u s e c o r t i c o i d t h e r -a p y , t h e t y p e . o f t r e a t m e n t r e g i m e n m u s t b e d e t e r -m i n e d . C a r e f u l f o l l o w - u p i s m a n d a t o r y a n d t h ep r o b l e m s o f a d r e n a l s u p p r e s s i o n a n d g r o w t h i n h i -b i t i o n m u s t b e k e p t i n m i n d . I n n o r m a l p e r s o n s ,t h e r e i s a d i u r n a l v a r i a t i o n i n s p o n t a n e o u s a d r e n a lc o r t i c a l a c t i v i t y , w i t h t h e p e a k i n h y d r o x y c o r t i c o i do u t p u t b e t w e e n m i d n i g h t a n d 8 a . m . 1 8 W i t h s m a l ld a i l y d o s e s o f e x o g e n o u s c o r t i c o i d s t h e r e w i l l b el e s s a d r e n a l s u p p r e s s i o n i f t h e e n t i r e d o s e i s a d -m i n i s t e r e d b e t w e e n 8 a n d 1 0 a . m . r a t h e r t h a ne v e r y 6 h o u r s . E x o g e n o u s s t e r o i d s a d m i n i s t e r e d" a r o u n d t h e c l o c k " i n a m o u n t s l e s s t h a n t h e n o r -m a l d a i l y o u t p u t w i l l i n h i b i t a d r e n a l f u n c t i o n .When l o n g - t e r m s t e r o i d t h e r a p y i s b e i n g d i s c o n -t i n u e d , a g r a d u a l t a p e r i n g o f f w i l l h e l p t o m i n i -m i z e t h e a g g r a v a t i o n o f s y m p t o m s t h a t may o c c u ru n t i l t h e p a t i e n t ' s own p i t u i t a r y - a d r e n a l a x i sr e c o v e r s .A n i n t e r m i t t e n t s t e r o i d s c h e d u l e ( g i v e n o n t h r e es u c c e s s i v e d a y s o f t h e w e e k , t h e n s t o p p i n g f o rf o u r d a y s ) h a s b e e n u s e d e x t e n s i v e l y i n t h e m a n -a g e m e n t o f n e p h r o s i s . 9 H o w e v e r , S i e g e l a n d c o -

122 AUGUST 1 9 6 5 * 1 0 3 * 2


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w o r k e r s , 5 3 w h o u s e d t h i s r e g i m e n i n a g r o u p o fa l l e r g i c c h i l d r e n w i t h g o o d r e s u l t s , s t i l l f o u n d e v i -d e n c e o f a d r e n a l s u p p r e s s i o n o n t h e f o u r t h d a yo f f t h e r a p y . H a r t e r a n d c o w o r k e r s 3 3 g a v e o n el a r g e d o s e o f p r e d n i s o n e e v e r y 4 8 h o u r s b e f o r eb r e a k f a s t t o a g r o u p o f 5 8 a d u l t p a t i e n t s ( m a n yo f w hom h a d a s t h m a ) , t h i s d o s e b e i n g t h e t o t a la m o u n t r e q u i r e d o r d i n a r i l y o v e r a t w o - d a y p e r i o df o r r e l i e f o f s y m p t o m s . A d r e n a l s u p p r e s s i v e a c -t i o n o f t h e d r u g w a s g o n e a f t e r t h e f i r s t 2 4 h o u r sa n d t h e p i t u i t a r y - a d r e n a l a x i s r e t u r n e d t o n o r m a li n t h e s e c o n d 2 4 h o u r s . T h e a n t i - i n f l a m m a t o r ye f f e c t o f t h e d r u g , h o w e v e r , u s u a l l y c a r r i e d t h ep a t i e n t t h r o u g h t h e e n t i r e 4 8 - h o u r p e r i o d . H a r -t e r 3 4 r e c e n t l y r e p o r t e d t h a t t h e a d m i n i s t r a t i o n o fA C T H i n j e c t i o n s o n c e a m o n t h i m p r o v e d t h e e f f i -c i e n c y o f t h e 4 8 - h o u r r e g i m e n , i n s o m e c a s e s p e r -m i t t i n g r e d u c t i o n o f t h e p r e d n i s o n e d o s a g e . S i e g e la n d c o w o r k e r s 5 5 a d m i n i s t e r e d b e t a m e t h a s o n e t o ag r o u p o f a s t h m a t i c c h i l d r e n a t 4 8 - h o u r i n t e r v a l sa n d , c o n t r a r y t o t h e w o r k b y H a r t e r ' s g r o u p ,d e m o n s t r a t e d t h e o c c u r r e n c e o f a d r e n a l s u p p r e s -s i o n i n a l l s u b j e c t s . T h u s , m o r e s t u d i e s n e e d t o b ed o n e , u s i n g d i f f e r e n t s t e r o i d p r e p a r a t i o n s , s i n c et h e r e may b e s o m e d i s c r e p a n c y b e t w e e n t h e a n t i -i n f l am ma to r y p o t e n c y a n d a d r e n a l s u p p r e s s i v ea c t i o n o f t h e s y n t h e t i c c o r t i c o i d s . S t u d i e s o n t h eg r o w t h p a t t e r n s o f c h i l d r e n r e c e i v i n g s t e r o i d s a t4 8 - h o u r i n t e r v a l s h a v e n o t b e e n r e p o r t e d .

S t e r o i d s a d m i n i s t e r e d b y i n h a l a t i o n i n t h e f o r mo f d e x a m e t h a s o n e a e r o s o l s c a n o f t e n c o n t r o ls y m p t o m s a t a d o s a g e l e v e l l e s s t h a n t h a t r e q u i r e dw i t h o r a l m e d i c a t i o n , a n d i n s o m e p a t i e n t s t h e ya r e t h e m o s t e f f e c t i v e . 1 5 I t w a s h o p e d a t f i r s t t h a ts t e r o i d i n h a l a t i o n t h e r a p y w o u l d c i r c u m v e n t s o m eo f t h e h a z a r d s o f t h e c o r t i c o i d s , b u t a d r e n a l s u p -p r e s s i o n h a s a l s o b e e n d e m o n s t r a t e d i n p a t i e n t sr e c e i v i n g a e r o s o l s . 5 4 P a r e n t s m u s t b e i n f o r m e d o ft h e d i f f e r e n c e b e t w e e n a s t e r o i d a n d a r e g u l a rb r o n c h o d i l a t o r a e r o s o l a n d s h o u l d s u p e r v i s e i t sa d m i n i s t r a t i o n . I n t h e U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i ap e d i a t r i c a l l e r g y c l i n i c , w h e r e 2 0 0 new p a t i e n t sa r e s e e n e a c h y e a r w i t h a l l e r g i c p r o b l e m s o f a l ld e g r e e s o f s e v e r i t y , s i x p a t i e n t s a r e c u r r e n t l y r e -c e i v i n g l o n g - t e r m s t e r o i d t h e r a p y . T h r e e o f t h e ma r e r e c e i v i n g d e x a m e t h a s o n e a e r o s o l s ( t h r e e t on i n e p u f f s p e r d a y ) , a n d t h r e e a r e r e c e i v i n g p r e d -n i s o n e ( 5 t o 2 0 mg a t 4 8 - h o u r i n t e r v a l s ) .

I t i s n o t n e c e s s a r y t o s u p p r e s s a l l a l l e r g i c s y m p -t o m s a t t h e e x p e n s e o f h i g h s t e r o i d d o s a g e . T h ed o s e , i n c o n j u n c t i o n w i t h s t a n d a r d b r o n c h o d i l a t o rt h e r a p y , s h o u l d e n a b l e t h e c h i l d t o c a r r y o n n o r -

m a l a c t i v i t y . T h e p a r e n t s , h o w e v e r , m u s t k n o w t h et y p e a n d d o s e o f m e d i c a t i o n t h e c h i l d r e c e i v e s s ot h a t i n t h e e v e n t o f e m e r g e n c y t h i s i n f o r m a t i o nc a n b e g i v e n t o a t t e n d i n g m e d i c a l p e r s o n n e l . I na c u t e s t r e s s f u l s i t u a t i o n s s u p p l e m e n t a r y e x o g e n o u ss t e r o i d s may b e n e c e s s a r y .

R e g u l a r e f f o r t s s h o u l d b e m a d e t o r e d u c e t h ed o s e . T h e e n t i r e r e g i m e n o f t r e a t m e n t f o r a l l e r g i cd i s e a s e s h o u l d b e r e v i e w e d p e r i o d i c a l l y s i n c e t h e r ei s a t e n d e n c y f o r t h e f a m i l y t o m a k e c o m p r o m i s e sw h e n t h e c h i l d ' s c l i n i c a l s y m p t o m s i m p r o v e .A b o v e a l l , t h e c h i l d m u s t b e c l o s e l y o b s e r v e d f o rs i x t o t w e l v e m o n t h s a f t e r t h e d r u g s a r e d i s c o n -t i n u e d , k e e p i n g i n m i n d a l l o f t h e c o m p l i c a t i o n s o fs t e r o i d t h e r a p y .I n g e n e r a l , t h e r e s u l t s o f p r o l o n g e d s t e r o i d t h e r -

a p y a s m e a s u r e d b y r e l i e f o f a l l e r g i c s y m p t o m sh a v e b e e n g o o d . I n t h e s e r i e s t h a t h a v e b e e n r e -p o r t e d , h o w e v e r , t h e c r i t e r i a f o r t h e i n i t i a t i o n o fl o n g - t e r m t h e r a p y w i t h s t e r o i d s , a n d t h e c o n c o m -i t a n t a l l e r g i c r e g i m e n , a r e n o t a l w a y s w e l l d e -f i n e d . 4 1 5 6 ' 6 ' T h e r e h a v e b e e n c o n f l i c t i n g r e p o r t sr e g a r d i n g p r o g n o s i s i n a s t h m a s i n c e t h e i n t r o d u c -t i o n o f t h e s e a g e n t s . Some i n v e s t i g a t o r s f e e l t h a tt h e m o r b i d i t y a n d m o r t a l i t y h a v e b o t h d e c l i n e d ' ;o t h e r s t h i n k t h a t t h e m o r b i d i t y h a s l e s s e n e d b u tt h e m o r t a l i t y h a s i n c r e a s e d . 4 8

D e p a r t m e n t o f P e d i a t r i c s , U ni ve rs i ty o f C a l i f o r n i a M e d i c a lC e n t e r , S a n F r a n c i s c o , C a l i f o r n i a 9 4 1 2 2 .REFERENCES

1 . A l e x a n d e r , H . L . : A h i s t o r i c a l a c c o u n t o f d e a t h f r o ma s t h m a , J . A l l e r g y , 3 4 : 3 0 5 - 1 3 , J u l y - A u g u s t , 1 9 6 3 .2 . A s b o e - H a n s e n , G . : M e c h a n i s m o f s t e r o i d i n h i b i t i o no f c o n n e c t i v e t i s s u e g r o w t h , i n M i l l s a n d M o y e r , 4 2 A p p .4 6 0 - 4 6 4 .3 . B a a r , H . S . , a n d W o l f f , 0 . H . : P a n c r e a t i c n e c r o s i si n c o r t i s o n e - t r e a t e d c h i l d r e n , L a n c e t , 1 : 8 1 2 - 1 5 , A p r i l 2 0 ,1 9 5 7 .4 . B e c k s , H . , S i m p s o n , M. E . , M a r x , W . , L i , C . H . ,a n d E v a n s , H . M . : A n t a g o n i s m o f p i t u i t a r y a d r e n o c o r -t i c o t r o p i c h o r m o n e ( A C T H ) t o t h e a c t i o n o f g r o w t h h o r -mone o n t h e o s s e o u s s y s t e m o f h y p o p h y s e c t o m i z e d r a t s ,E n d o c r i n o l . , 3 4 : 3 1 1 - 1 6 , M a y , 1 9 4 4 .5 . B l a c k , R . L . , O g l e s b y , R . B . , v o n S a l l m a n n , L . , a n dB u n i m , J . J . : P o s t e r i o r s u b c a p s u l a r c a t a r a c t s i n d u c e d b yc o r t i c o s t e r o i d s i n p a t i e n t s w i t h r h e u m a t o i d a r t h r i t i s ,J . A . M . A . , 1 7 4 : 1 6 6 - 7 1 , S e p t . 1 0 , 1 9 6 0 .6 . B l o d g e t t , F . M . , B u r g i n , L . , I e z z o n i , D . , G r i b e t z , D . ,a n d T a l b o t , N . B . : E f f e c t s o f p r o l o n g e d c o r t i s o n e t h e r a p yon t h e s t a t u r a l g r o w t h , s k e l e t a l m a t u r a t i o n a n d m e t a b o l i cs t a t u s o f c h i l d r e n , Ne w E n g . J . M e d . , 2 5 4 : 6 3 6 - 4 1 , A p r i l5 , 1 9 5 6 .7 . B u k a n t z , S . C . , a n d P e s h k i n , N . M . : I n s t i t u t i o n a lt r e a t m e n t o f a s t h m a t i c c h i l d r e n , P e d . C l i n . N . A . , 6 : 7 5 5 -7 3 , A u g u s t , 1 9 5 9 .8 . B y e r s , R . K . , B e r g m a n , A . B . , a n d J o s e p h , M. C . :S t e r o i d m y o p a t h y . R e p o r t o f f i v e c a s e s o c c u r r i n g d u r i n gt r e a t m e n t o f r h e u m a t i c f e v e r , P e d . , 2 9 : 2 6 - 3 6 , J a n . 1 9 6 2 .9 . C a l c a g n o , P . L . , a n d R u b i n , M. I . : P h y s i o l o g i c c o n -s i d e r a t i o n s c o n c e r n i n g c o r t i c o s t e r o i d t h e r a p y a n d com-p l i c a t i o n s i n t h e n e p h r o t i c s y n d r o m e , J . P e d . , 5 8 : 6 8 6 - 7 0 6 ,M a y , 1 9 6 1 .C A L I FO RN IA M E DI C I NE 123


8/9

1 0 . C l a rk , L . D . , B a u e r , W . , a n d C o b b , S . : P r e l i m i n a r yo b s e r v a t i o n s o n m e n t a l d i s t u r b a n c e s o c c u r r i n g i n p a t i e n t su n d e r t he r a p y w i t h c o r t i s o n e a n d A C T H , Ne w E n g . J .M e d . , 2 4 6 : 2 0 5 - 1 6 , F e b . 7 , 1 9 5 2 .1 1 . C o c a , A . F . , a n d C o o k e , R . A . : On t h e c l a s s i f i c a -t i o n o f t h e phenomena o f h y p e r s e n s i t i v e n e s s , J . I m m u n o l . ,8 : 1 6 2 - 8 3 , 1 9 2 3 .1 2 . C o h e n , M. B . , a n d A b r a m , L . E . : Growth p a t t e r n so f a l l e r g i c c h i l d r e n , A s t a t i s t i c a l s t u d y u s i n g t h e g r i dt e c h n i q u e , J . A l l e r g y , 1 9 : 1 6 5 - 7 1 , M a y , 1 9 4 8 .1 3 . C o n n , J . W . , L o u i s , L . H . , a n d J o h n s t o n , M. W . :S t u d i e s u p o n m e c h a n i s m s i n v o l v e d i n t h e i n d u c t i o n w i t ha d r e n o c o r t i c o t r o p i c h o r m o n e o f t e m p o r a r y d i a b e t e s m e l -l i t u s i n m a n , A m. D i a b . A . P r o c . , 8 : 2 1 5 - 39 , 1 94 8.1 4 . C o o m b s , R . R . A . , a n d G e l l , P . G . H . : C l i n i c a lA s p e c t s o f I m m u n o l o g y , B l a c k w e l l S c i e n t i f i c P u b l i c a t i o n s ,O x f o r d , 1 9 6 3 , p p . 3 1 7 - 3 3 8 .1 5 . C r e p e a , S e y m o u r B . : I n h a l a t i o n c o r t i c o s t e r o i d( D e x a m e t h a s o n e P 0 4 ) m a n a g e m e n t o f c h r o n i c a l l y a s t h -m a t i c c h i l d r e n , J . A l l e r g y , 3 4 : 1 1 9 - 2 6 , M a r c h - A p r i l , 1 9 6 3 .1 6 . D e a m e r , W i l l i a m C . : A l l e r g y i n c h i l d h o o d , A d v .i n P e d . , 1 1 : 1 4 7 - 82 , 1 9 6 0 .1 7 . D e e s , S . C . , a n d McKay, N . W . , J r . : O c c u r r e n c eo f p s e u d o t u m o r c e r e b r i ( b e n i g n i n t r a c r a n i a l h y p e r t e n -s i o n ) d u r i n g t r e a t m e n t o f c h i l d r e n w i t h a s t h m a b ya d r e n a l s t e r o i d s , r e p o r t o f t h r e e c a s e s , P e d . , 2 3 : 1 1 4 3 - 5 1 ,J u n e , 1 9 5 9 .1 8 . D i R a i m o n d o , V . C . , a n d F o r s h a m , P . H . : P h a r -m a c o p h y s i o l o g i c p r i n c i p l e s i n t h e u s e o f c o r t i c o i d s a n da d r e n o c o r t i c o t r o p i n , M e t a b o l i s m , 7 : 5 - 2 4 , J a n . , 1 9 5 8 .1 9 . D i R a i m o n d o , V i n c e n t C . : S t e r o i d d i a b e t e s , i n M i l l sa n d M o y e r , 4 2 A p p . 8 1 0 - 1 2 .2 0 . D o u g h e r t y , Thomas F . : R o l e o f s t e r o i d s i n r e g u -l a t i o n o f i n f l a m m a t i o n , i n M i l l s a n d M o y e r , 4 2 A p p . 4 4 9 - 6 0 .2 1 . D u b o , S . , M c L e a n , J . A . , C h i n g , A . Y . T . , W r i g h t ,H . L . , K a u f m a n , P . E . , a n d S h e l d o n , J . M . : A s t u d y o fr e l a t i o n s h i p s b e t w e e n f a m i l y s i t u a t i o n , b r o n c h i a l a s t h m a ,a n d p e r s o n a l a d j u s t m e n t i n c h i l d r e n , J . P e d . , 5 9 : 4 0 2 - 1 4 ,S e p t . , 1 9 6 1 .2 2 . F i s c h e l , E d w a r d E . : I n h i b i t i o n o f a n t i b o d y p r o -d u c t i o n b y c o r t i s o n e , i n M i l l s a n d M o y e r , 4 2 A p p . 4 7 2 - 8 2 .2 3 . F o r s h a m , P e t e r H . : T h e a d r e n a l s , i n T e x t b o o k o fE n d o c r i n o l o g y , W i l l i a m s , R . H . , e d . , P h i l a d e l p h i a , W. B .S a u n d e r s C o . , 1 9 6 2 , p p . 2 8 2 - 3 9 2 .2 4 . F r a s e r , C . G . , P r e u s s , F . G . , a n d B i g f o r d , W. D . :A d r e n a l a t r o p h y a n i r r e v e r s i b l e s h o c k a s s o c i a t e d w i t hc o r t i s o n e t h e r a p y , J . A . M . A . , 1 4 9 : 1 5 4 2 - 4 3 , A u g . 2 3 , 1 9 5 2 .2 5 . G a n s , I . H . , a n d U l s t r o m , R . A . : C o r t i c o t r o p i np r o d u c t i o n r e s p o n s e t o m e t h o p y r a p o n e , Am. J . D i s .C h i l d . , 1 0 4 : 2 5 8 - 6 8 , S e p t . , 1 9 6 2 .2 6 . G e r m u t h , F . G . , J r . : T h e r o l e o f t h e a d r e n o -c o r t i c a l s t e r o i d s i n i n f e c t i o n , i m m u n i t y , a n d h y p e r s e n s i -t i v i t y , P h a r m a c o l . R e v . , 8 : 1 - 2 4 , M a r c h , 1 9 5 6 .2 7 . G l a s e r , G . H . : P s y c h o t i c r e a c t i o n s i n d u c e d b yc o r t i c o t r o p i n ( A C T H ) a n d c o r t i s o n e , P s y c h o s o m . M e d . ,1 5 : 2 8 0 - 9 1 , J u l y - A u g u s t , 1 9 5 3 .2 8 . G o l d , E . M . , K e n t , J . R . , a n d F o r s h a m , P . H . :C l i n i c a l u s e o f a ne w d i a g n o s t i c a g e n t , m e t h o p y r a p o n e( S U - 4 8 8 5 ) i n p i t u i t a r y a n d a d r e n o c o r t i c a l d i s o r d e r s , A n n .I n t . M e d . , 5 4 : 1 7 5 - 8 8 , F e b . , 1 9 6 1 .2 9 . G o o d , R . A . , V e r n i e r , R . L . , a n d S m i t h , R . T . :S e r i o u s u n t o w a r d r e a c t i o n s t o t h e r a p y w i t h c o r t i s o n e a n da d r e n o c o r t i c o t r o p i n i n p e d i a t r i c p r a c t i c e , P e d . , 1 9 : 9 5 - 1 1 8 ;2 7 2 - 2 8 5 , J a n . a n d F e b . , 1 9 5 7 .3 0 . G o t h , A . : M e c h a n i s m o f a c t i o n o f c o r t i s o n e i ne x p e r i m e n t a l h y p e r s e n s i t i v i t y , F e d . P r o c . , 1 1 : 3 4 9, 1 95 2.3 1 . G r a y , S e y m o u r J . : E f f e c t o f v a r i o u s s t e r o i d s u p o ng a s t r i c s e c r e t i o n a n d u r o p e p s i n e x c r e t i o n , i n M i l l s a n dM o y e r , 4 2 A p p . 8 4 0 - 6 .3 2 . H a g g e r t y , R . J . , a n d E l e y , R . C . : V a r i c e l l a a n dc o r t i s o n e , P e d . 1 8 : 1 6 0 - 6 2 , J u l y , 1 9 5 6 .3 3 . H a r t e r , J . G . , R e d d y , W. J . , a n d T h o r n , G . W . :S t u d i e s on a n i n t e r m i t t e n t c o r t i c o s t e r o i d d o s a g e r e g i m e n ,Ne w E n g . J . M e d . , 2 6 9 : 5 9 1 - 5 9 6 , S e p t . 1 9 , 1 9 6 3 .

3 4 . H a r t e r , J . G . , a n d N o v i t c h , M . : The u s e o f A C T Hw i t h e v e r y o t h e r d a y s t e r o i d r e g i m e n s , A b s t r a c t # 3 8 ,A m e r i c a n Academy o f A l l e r g y , 2 1 s t A n n u a l M e e t i n g ,F e b . 1 5 - 1 7 , 1 9 6 5 .3 5 . H a r t o g , M . , G a a f a r , M. A . , a n d F r a s e r , R . : E f f e c to f c o r t i c o s t e r o i d s o n s e r u m g r o w t h h o r m o n e , L a n c e t ,2 : 3 7 6 - 8 , A u g u s t 2 2 , 1 9 6 4 .3 6 . H e n c h , P . S . , K e n d a l l , E . C . , S l o c u m b , C . H . , a n dP o l l e y , H . F . : T h e e f f e c t o f a h o r m o n e o f t h e a d r e n a lc o r t e x ( 1 1 - h y d r o x y - 1 1 - d e h y d r o c o r t i c o s t e r o n e : compoundE ) a n d p i t u i t a r y a d r e n o c o r t i c o t r o p h i c h o r m o n e i n r h e u -m a t o i d a r t h r i t i s , P r o c . S t a f f M a yo C l i n . , 2 4 : 1 8 1 , 1 9 4 9 .3 7 . H i l d r e t h , E . A . , C h a r a c h e , P . , B l u e , V . , a n d F r a n k ,B . : H u m a n a n t i b o d y s y n t h e s i s d u r i n g c o r t i c o s t e r o i d t h e r -a p y , A b s t r a c t # 4 0 , A m e r i c a n A c a d . A l l e r g y , 2 1 s t A n n .M e e t i n g , F e b . 1 5 - 1 7 , 1 9 6 5 , p . 3 8 .3 8 . I s h i z a k a , K . , a n d I s h i z a k a , T . : B i o l o g i c a c t i v i t i e so f s o l u b l e a n t i g e n - a n t i b o d y c o m p l e x e s ( X . S k i n - r e a c t i v ep r o p e r t i e s o f a l l e r g e n - r e a g i n c o m p l e x e s ) , J . A l l e r g y , 3 6 :7 0 - 8 3 , J a n . - F e b . , 1 9 6 5 .3 9 . L e c k s , H . I . , W h i t n e y , T . , K r a v i s , L . P . , W o o d , D . ,a n d D o w n e s , J . : S e g m e n t a l a t e l e c t a s i s : O c c u r r e n c e i na c u t e b r o n c h i a l a s t h m a ( a n d s t a t u s ) i n c h i l d h o o d , A b -s t r a c t # 1 7 , A m e r i c a n Academy o f A l l e r g y , 2 1 s t A n n .M e e t i n g , F e b . 1 5 - 1 7 , 1 9 6 5 , p . 2 7 .4 0 . L e i t h , W . , G r a h a m , M. J . , a n d B u r r a g e , W. S . :T h e e f f e c t o f A C T H o n t h e i m m e d i a t e s k i n r e a c t i o n a n dp a s s i v e t r a n s f e r t e s t i n m a n , J . A l l e r g y , 2 2 : 9 9 - 1 0 5 , M a r c h ,1 9 5 1 .4 1 . L i v i n g s t o n e , J . L . , a n d D a v i e s , J . P . : S t e r o i d s i n t h el o n g - t e r m t r e a t me nt o f a s t h m a , L a n c e t , 1 : 1 3 1 0 - 1 4 , J u n e1 7 , 1 9 6 1 .4 2 . M i l l s , L . C . , C h e y e z , Z . , a n d Newman, B . : Com-p a r a t i v e e f f e c t s o f s t e r o i d s o n w a t e r a n d e l e c t r o l y t e b a l -a n c e , i n M i l l s a n d M o y e r , 4 2 A p p . 8 5 6 - 6 7 .4 2 A . M i l l s , L . C . , a n d M o y e r , J . H . : I n f l a m m a t i o n a n dD i s e a s e s o f C o n n e c t i v e T i s s u e , a Hohnemann S y m p o s i u m ,W. B . S a u n d e r s , P h i l a d e l p h i a , 1 9 6 1 .4 3 . M o y e r , J . H . , a n d B r e s t , A . N . : H y p e r t e n s i o n a n de d e m a d u e t o t h e r a p e u t i c a d m i n i s t r a t i o n o f s t e r o i d s , i nM i l l s a n d M o y e r , 4 2 A p p . 8 6 8 - 7 2 .4 4 . N o r d e n , B . E . C . : C o r t i c o - s t e r o i d s a n d o s t e o p o r -o s i s , A c t a A l l e r g o l . , 1 9 : 2 6 8 - 6 9 , 1 9 6 4 .4 5 . O r y , E . M . , A b u - N a s s a r , H . , a n d Y o w , E . M . :D e v e l o p m e n t o f i n t e r c u r r e n t i n f e c t i o n s i n p a t i e n t s r e -c e i v i n g s t e r o i d s , i n M i l l s a n d M o y e r , 4 2 A p p . 7 5 5 - 5 9 .4 6 . O v a r y , Z o l t a n : I m m e d i a t e r e a c t i o n s i n t h e s k i no f e x p e r i m e n t a l a n i m a l s p r o v o k e d b y a n t i b o d y - a n t i g e ni n t e r a c t i o n , P r o g . i n A l l e r g y , 5 : 4 5 9 - 5 0 8 , 1 9 5 8 .4 7 . S a l a s s a , R . M . , B e n n e t t , W. A . , K e a t i n g , F . R . ,J r . , a n d S p r a g u e , R . G . : P o s t o p e r a t i v e a d r e n a l c o r t i c a li n s u f f i c i e n c y , o c c u r r e n c e i n p a t i e n t s p r e v i o u s l y t r e a t e dw i t h c o r t i s o n e , J . A . M . A . , 1 5 2 : 1 5 0 9 - 1 5 , A u g u s t 1 5 , 1 9 5 3 .4 8 . S a m t e r , M a x : Comments on p a p e r b y H . L .A l e x a n d e r , 3 4 : 3 1 8 - 1 9 , J u l y - A u g u s t , 1 9 6 3 .4 9 . S c h a y e r , R i c h a r d W . : I n d u c e d s y n t h e s i s o f h i s t a -m i n e , m i c r o c i r c u l a t o r y r e g u l a t i o n a n d t h e m e c h a n i s m o fa c t i o n o f t h e a d r e n a l g l u c o c o r t i c o i d h o r m o n e s , P r o g . i nA l l e r g y , 7 : 1 8 7 - 2 1 2 , 1 9 6 3 .5 0 . S c h i c k , B . , a n d D o l g i n , J . : T h e i n f l u e n c e o f p r e d n i -s o n e o n t h e Mantoux r e a c t i o n i n c h i l d r e n , P e d . , 3 1 : 8 5 6 -5 9 , M a y , 1 9 6 3 .5 1 . S c h l e s i n g e r , B . E . , F o r s y t h , C . C . , W h i t e , R . H . R . ,S m e l l i e , J . M . , a n d S t r o u d , C . E . : O b s e r v a t i o n s o n t h ec l i n i c a l c o u r s e a n d t r e a t m e n t o f o n e h u n d r e d c a s e s o fS t i l l ' s d i s e a s e , A r c h . D i s . C h i l d . , 3 6 : 6 5 - 7 6 , F e b . , 1 9 6 1 .5 2 . S c h u l m a n , I . , L a n m a n , J . T . , L a x d a l , 0 . E . , a n dH o l t , L . E . , J r . : E f f e c t s o f A C T H a n d c o r t i s o n e o n l e u -k e m i a i n c h i l d h o o d , P e d . , 8 : 3 4 - 5 2 , J u l y , 1 9 5 1 .5 3 . S i e g e l , S . C . , L o v i n , B . J . , E l y , R . S . , a n d K e l l e y ,V . S . : A d r e n a l f u n c t i o n i n a l l e r g y : I I I . E f f e c t o f p r o -l o n g e d i n t e r m i t t e n t s t e r o i d t h e r a p y i n a l l e r g i c c h i l d r e n ,P e d . , 2 4 : 4 3 4 - 4 5 , S e p t . , 1 9 5 9 .

124 AUGUST 1 9 6 5 * 1 0 3 * 2


9/9

5 4 . S i e g e l , S . C . , H e i m l i c h , E . M . , R i c h a r d s , W . , a n dK e l l e y , V . C . ; A d r e n a l f u n c t i o n i n a l l e r g y . I V . E f f e c t o fd e x a m e t h a s o n e a e r o s o l s i n a s t h m a t i c c h i l d r e n , P e d . ,3 3 : 2 4 5 - 5 0 , F e b . , 1 9 6 4 .5 5 . S i e g e l , S . C . , H e i m l i c h , E . M . , R i c h a r d s , W . ,T a y l o r , W. F . , a n d K e l l e y , V . S . : E f f e c t s o f a l t e r n a t e -d a y s t e r o i d t h e r a p y i n a s t h m a t i c c h i l d r e n , A b s t r a c t # 3 9 ,A m e r i c a n A c a d . A l l e r g y , 2 1 s t A n n u a l M e e t i n g , F e b . 1 5 -1 7 , 1 9 6 5 , p . 3 7 .5 6 . S m i t h , J . M . : P r o l o n g e d t r e a t m e n t w i t h p r e d n i s o -l o n e i n c h i l d r e n w i t h a s t h m a , T u b e r c l e , 4 4 : 2 8 1 - 8 4 , J u n e ,1 9 6 3 .5 7 . S p a g n u o l o , M . , a n d T a r a n t a , A . : P o s t - s t e r o i d p a n -n i c u l i t i s , A n n . I n t . M e d . , 5 4 : 1 1 8 1 - 9 0 , J u n e , 1 9 6 1 .5 8 . S p r a g u e , R . G . , P o w e r , M. H . , M a s o n , H . L . ,A l b e r t , A . , M a t h i e s o n , D . R . , H e n c k , P . S . , K e n d a l l , E .C . , S l o c u m b , C . H . , a n d P o l l e y , H . F . : O b s e r v a t i o n s o nt h e p h y s i o l o g i c e f f e c t s o f c o r t i s o n e a n d ACTH i n m a n ,A r c h . I n t . M e d . , 8 5 : 1 9 9 - 2 5 8 , F e b . , 1 9 5 0 .5 9 . T a l b o t , N . B . , a n d S o b e l , E . H . : E n d o c r i n e a n do t h e r f a c t o r s d e t e r m i n i n g t h e g r o w t h o f c h i l d r e n , A d v .i n P e d . , 2 : 2 3 8 - 9 7 , 1 9 4 7 .

6 0 . T o o l e y , W. H . , a n d N a d e l , J . : R e v e r s i b i l i t y o f o b -s t r u c t i v e c h a n g e s i n s e v e r e c h i l d h o o d a s t h m a , J . P e d . ,6 6 : 5 1 7 - 5 2 4 , M a r c h , 1 9 6 5 .6 1 . T u f t , L . : L o n g - t e r m c o r t i c o s t e r o i d ( c o r t i c o i d )t h e r a p y i n t h e c h r o n i c a s t h m a t i c p a t i e n t , Am. J . M e d .S c . , 2 4 4 : 6 8 6 - 9 5 , D e c . , 1 96 2 .6 2 . Van M e tr e , T . E . , a n d P i n k e r t o n , H . L . : Growths u p p r e s s i o n i n a s t h m a t i c c h i l d r e n r e c e i v i n g p r o l o n g e dt h e r a p y w i t h p r e d n i s o n e a n d m e t h y l p r e d n i s o l o n e , J .

A l l e r g y , 3 0 : 1 0 3 - 1 1 4 , M a r c h - A p r i l , 1 9 5 9 .6 3 . V a u g h a n , I I I , V i c t o r C . : D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t :U s e o f s t e r o i d s i n a s t h m a i n c h i l d r e n , P e d . , 3 5 : 1 1 3 - 1 1 7 ,J a n . , 1 9 6 5 .6 4 . v o n P i r q u e t , C . : A l l e r g y , M u n c h , m e d . W c h n s c h r ,3 0 : 1 4 5 7 , 1 9 0 6 , t r a n s , C a r l P r a u s n i t z , G e l l a n d C o o m b s , ' 4p p . 8 0 5 - 7 .6 5 . W i l l i a m s , R . S . : T r i a m c i n o l o n e m y o p a t h y , L a n c e t ,1 : 6 9 8 - 7 0 1 , A p r i l . 4 , 1 9 5 9 .6 6 . Wood, J . B . : The e f f e c t o f l o n g - t e r m t r e a t m e n tw i t h s t e r o i d s o n t h e a d r e n a l c o r t e x , A c t a A l l e r g o l . ,1 9 : 2 7 0 , 1 9 6 4 .

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CALIFORNIA MEDIC INE 125

Corticosteroid Therapy in Childhood Asthma (1965)

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