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Copyright (C) 2012, Dr. Oliver Bock 1

Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens und therapeutische und therapeutische und therapeutische und therapeutische Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei OsteoporoseOsteoporoseOsteoporoseOsteoporose

Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens und therapeutische und therapeutische und therapeutische und therapeutische und therapeutische und therapeutische und therapeutische und therapeutische Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei OsteoporoseOsteoporoseOsteoporoseOsteoporoseOsteoporoseOsteoporoseOsteoporoseOsteoporose

Oliver Bock

Charité Berlin – Campus Benjamin Franklin, Zentrum fü r Muskel- und KnochenforschungCC6 – Klinik und Hochschulambulanz für Radiologie und Nuklearmedizin

CC9 – Klinik und Hochschulambulanz für Orthopädie und Unfallchirurgie

CC10 – Medizinische Klinik I, Rheumatologie

• Funktion und Struktur des Knochens

• Muskel-Knochen-Interaktion

• Makro- und Mikroarchitektur

• andere Determinanten der Knochenfestigkeit

• Regelkreis Muskel und Knochen• Therapieoptionen des Regelkreises

• Muskeltraining vs.

• etablierte und neue medikamentöse Optionen

Julius Wolff1836 - 1902

Wolff J: Das Gesetz der Transformation der Knochen, 1892.

Form und Form und Form und Form und StrukturStrukturStrukturStruktur des des des des KnochensKnochensKnochensKnochenspassenpassenpassenpassen sich sich sich sich ststststäääändigndigndigndig an an an an

mechanischemechanischemechanischemechanische BeanspruchungBeanspruchungBeanspruchungBeanspruchung anananan

Holzer G, et al. J Bone Miner Res. 2009; 24: 468–74.

AberAberAberAber eseseses istististist nichtnichtnichtnichtimmerimmerimmerimmer so, so, so, so, wiewiewiewie wirwirwirwir denkendenkendenkendenken …………

The Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmRegelkreisRegelkreis Muskel Muskel -- KnochenKnochen

maximaleMuskelkraft

VerformungMechanostat

KnochenmasseKnochenfestigkeit

Bon

e ga

in[m

m³/

mm

²/ye

ar]

100 3.000 25.000

RemodelingModeling

Wovenbone

1 ‰ = 1.000 µstrain

∆∆∆∆LL

strain εεεε =

∆∆∆∆L

1.000

6

5

4

3

2

1

0

–1

–2

Strain ( ε)

Resorption �� Balance �� Formation

Frost HM, Anat Rec. 1997; 219: 1-9; modifiziert von Felsenberg D, 2000.

The Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmBewegungBewegung = = VerVeräänderungnderung

Harold FrostHarold Frost1921 1921 -- 20042004


RegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreis Muskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & Knochen

Abb.aus: Runge M, Schießl H, Rittweger J: Osteologie. 2002; 11(1): 25-37.

�� Geometrie / StrukturGeometrie / StrukturGeometrie / StrukturGeometrie / Struktur

• Durchmesser

• Masseverteilung• trabekuläres

Netzwerk

MaterialeigenschaftenMaterialeigenschaftenMaterialeigenschaftenMaterialeigenschaften

• Mineralisation• Materialdichte

• Kristallgröße

• Homogenität

• Kollagen• Mikrofrakturen

• Micro DamagesReparatur

DeterminantenDeterminantenDeterminantenDeterminantenDeterminantenDeterminantenDeterminantenDeterminanten der der der der der der der der KnochenfestigkeitKnochenfestigkeitKnochenfestigkeitKnochenfestigkeitKnochenfestigkeitKnochenfestigkeitKnochenfestigkeitKnochenfestigkeit

jung

50 Jahre

80 Jahre

Mosekilde L., Calcif Tissue Int. 1993; 53(Suppl 1): S121-S126.

� Abnahme der Trabekel-Zahl und –Dicke

� Platten Stäben vollständigerVerlust

� Konnektivität nimmt ab

� Marrow Star Volume und Trabecular Spacing vergößern sich

� Anisotropie nimmt zu*

� Querverstrebungen nehmen ab*

*) weniger deutlich in Beckenkammbiopsien,

da die Kraftrichtung unterschiedlich ist

Mikroarchitektur (Trabekel)Mikroarchitektur (Trabekel)Mikroarchitektur (Trabekel)Mikroarchitektur (Trabekel)Mikroarchitektur (Trabekel)Mikroarchitektur (Trabekel)Mikroarchitektur (Trabekel)Mikroarchitektur (Trabekel)Änderungen mit dem Alter und bei Osteoporose

Bell et al 2000; Jordan et al, 2000.

Biopsie

Kontrolleproximale Femur-Fraktur

Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (KortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalis))))))))Änderungen mit dem Alter und bei Osteoporose

29 yrs ♀♀♀♀ 63 yrs ♀♀♀♀ 90 yrs ♀♀♀♀

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Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (KortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalis))))))))Änderungen mit dem Alter und bei Osteoporose

ReversibilitReversibilitReversibilitReversibilitReversibilitReversibilitReversibilitReversibilitäääääääätttttttt von von von von von von von von StrukturverlustenStrukturverlustenStrukturverlustenStrukturverlustenStrukturverlustenStrukturverlustenStrukturverlustenStrukturverlusten ????????RegenerationsfRegenerationsfRegenerationsfRegenerationsfRegenerationsfRegenerationsfRegenerationsfRegenerationsfäääääääähigkeithigkeithigkeithigkeithigkeithigkeithigkeithigkeit des des des des des des des des GewebesGewebesGewebesGewebesGewebesGewebesGewebesGewebes ????????

A) Mosekilde L & Gasser JB) Sebaze RC) Müller RD) Donahue S

A B

C D




∆∆∆∆L

��Muskelleistung & MuskelkraftMuskelleistung & MuskelkraftMuskelleistung & MuskelkraftMuskelleistung & MuskelkraftMuskelleistung & MuskelkraftMuskelleistung & MuskelkraftMuskelleistung & MuskelkraftMuskelleistung & Muskelkraft

MMMMäääännernnernnernner : 0,8**: 0,8**: 0,8**: 0,8**

FrauenFrauenFrauenFrauen : 0,9**: 0,9**: 0,9**: 0,9**

MMMMäääännernnernnernner : 0,07*: 0,07*: 0,07*: 0,07*

FrauenFrauenFrauenFrauen : 0,5**: 0,5**: 0,5**: 0,5**

* p<0,05

** p<0,001

MännerFrauen

Alter [Jahre]

10090807060504030

Leis

tung

/kg

KG

[W/k

g]

70

60

50

40

30

20

Alter [Jahre]

10090807060504030

Kra

ft/kg

[N/k

g]

40

35

30

25

20

15

N = 2449 measurements

DXADXADXADXADXADXADXADXA--------GanzkGanzkGanzkGanzkGanzkGanzkGanzkGanzköööööööörpermessungenrpermessungenrpermessungenrpermessungenrpermessungenrpermessungenrpermessungenrpermessungenMuskel- vs. Knochenmasse

Trainingsprogramm Trainingsprogramm Trainingsprogramm Trainingsprogramm Trainingsprogramm Trainingsprogramm Trainingsprogramm Trainingsprogramm in der BBR2in der BBR2in der BBR2in der BBR2in der BBR2in der BBR2in der BBR2in der BBR2--------StudieStudieStudieStudieStudieStudieStudieStudie

• 25 Trainingstage insgesamt(Trainingstage: Mo, Mi, Fr)

• 4 Übungen, jede ca. 45-55 sec(90 - 300 sec Pause zwischen den Übungen)

• Übungen: • bilateral squats• single leg heel rising• two leg heel rising• back und heel rising

• 180-220 sec 3x / Woche

• insgesamt < 12 min / Woche

Belavy DL, Bock O, Börst H, J Musculoskelet Neuronal Interact. 2010; 10(3): 207-19.

VolumenVolumenVolumenVolumenVolumenVolumenVolumenVolumenäääääääänderungennderungennderungennderungennderungennderungennderungennderungen des des des des des des des des M.soleusM.soleusM.soleusM.soleusM.soleusM.soleusM.soleusM.soleus

‡: p < 0,001

postpre

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

120

140

Diff

eren

ce (%

)

Typ I

Typ II

controls RVE

Typ I

Typ II

–

–

–

Muscle fibre CSA (Sol)

MuskelbiopsieMuskelbiopsieMuskelbiopsieMuskelbiopsieMuskelbiopsieMuskelbiopsieMuskelbiopsieMuskelbiopsie –––––––– AnalyseAnalyseAnalyseAnalyseAnalyseAnalyseAnalyseAnalyse


MuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltraining –––––––– EffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekte bei bei bei bei bei bei bei bei ÄÄÄÄÄÄÄÄlterenlterenlterenlterenlterenlterenlterenlterenMuskelmasse & -kraft sowie Faserzusammensetzung

Verdijk LB, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009; 64(3): 332-339.

p<0.001

%

p<0.001 p<0.01

p<0.001

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

80,00

Muskel-kraft

Muskel-masse

CSA Typ II-Muskelfasern

SC Typ II-Muskelfasern

13 gesunde Männer, 72,2 ± 2 Jahre, 12 Wochen Training, Muskelbiopsien

MuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltraining mitmitmitmitmitmitmitmit WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV –––––––– EffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekte auf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenpostmenopausale Frauen

DXA-BMD Gesamthüfte

DXA-BMD LWS

Slatkovska L, et al. Osteoporos Int. 2010; 21: 1969-80.

MuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltraining mitmitmitmitmitmitmitmit WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV –––––––– EffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekte auf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den KnochenELVIS 1-Studie

RCT, postmenopausale Frauenn = 151 18 Monate68,5 ± 3,1 Jahre

3 Gruppen (1:1:1)Training 2 x pro Woche- TG (konv.Training)- TGV (konv.Training + WBV)- CG (Kontrollgruppe/Wellness)

Trainingsgruppen

2 x 20 min / Woche zu Hause

2 x 60 min / Woche gemeinsam

1. 20 min Aerobics (70-80% HR max)

2. 5 min Koordination3. ~10 min Gymnastik (10-15 Üb.)

4. 3 Sets Oberkörperkrafttraining5. 15 min Dynamisches Training

a) mit Vibration (25-35 Hz) �� TGVb) ohne Vibration �� TG

von Stengel S, et al. Osteoporos Int. 2011; 22: 317-25.

MuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltraining mitmitmitmitmitmitmitmit WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV –––––––– EffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekte auf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den KnochenELVIS 1-Studie (18 Monate)

.

DXA-BMD LWS (vs. Baseline) DXA-BMD Hüfte (vs. Basel ine)

+ 1,5 %+ 1,5 % + 2,0 %+ 2,0 %


DXA-BMD LWS (Gruppenvergleich)

MuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltraining mitmitmitmitmitmitmitmit WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV –––––––– MuskelleistungMuskelleistungMuskelleistungMuskelleistungMuskelleistungMuskelleistungMuskelleistungMuskelleistungELVIS 1-Studie (18 Monate)

Stürze

Limitationen :

- „aktive Kontrollgruppe“- keine komplette Verblindung möglich- eigtl. keine Aussagen zur Osteoporose (BMD kein Einschlußkriterium) !- Calcium 1500 mg/d + Vitamin D 400 IE/d eher fragliche Dosierungen

WBV-bezogene AE : keine

-- 53 %53 % - 36 %


KonventKonventKonventKonventKonventKonventKonventKonvent. . . . . . . . MuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltraining –––––––– EffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekte auf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den KnochenEFOPS-Studie (nach 12 Jahren)

- 0,8 % - 4,0 %

- 3,6 % - 7,0 %

DXA-BMD LWS und Oberschenkelhals

Frakturen (p = 0,074 bzw. 0,095)

EG : 6 Fx bei 4 Patn. (n = 41)CG : 19 Fx bei 12 Patn. (n = 44)

Kemmler W, et al. Osteoporos Int. 2012; 23(4): 1267-76.




��Aktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentööööööööse Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionen

(DVO-LL 2009)

Antiresorptiva dualer Mechanismus Osteoanabolika

Bisphosphonate

• Alendronat

• Risedronat

• Ibandronat

• Zoledronat

SERM

• Raloxifen

RANK-Ligand-Inhibition

• Denosumab

Strontium

• Stroniumranelat

PTH u. PTH-Analoga

• Teriparatid (PTH 1-34)

• Parathormon (PTH 1-84)

noch nicht in DVO-LL 2009,da Zulassung in 2010.

Aktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentööööööööse Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense TherapieoptionenEinfluss auf Mikroarchitektur und Knochenfestigkeit

Antiresorptiva dualer Mechanismus Osteoanabolika

• Hemmung der Osteoklasten

• Auffüllen von Resorptions-lakunen

• Senkung des Remodelings• Erhöhung der Mineralisation

der Matrix

� „Erhalt“der Mikroarchitektur

- Trabekelvernetzung =

- Zahl u. Dicke der Trabekel =

- Kortikalisdicke = (↑)

• Stimulation der Osteoblasten

• Induktion der Knochen-neubildung (Modeling)

• Steigerung des Remodelings

• Erhöhung des Knochen-volumens und der -masse

� „Aufbau“der Mikroarchitektur

- Trabekelvernetzung ↑

- Zahl u. Dicke der Trabekel ↑

- Kortikalisdicke↑

Denosumab Denosumab Denosumab Denosumab reduziertreduziertreduziertreduziert intrakortikaleintrakortikaleintrakortikaleintrakortikale PorositPorositPorositPorositäääättttpostmenopausale Frauen

12 Monate Behandlung

Denosumab 60 mg Q6MAlendronat 70 mg QW Placebo

n = 247

Seeman E, et al. ASBMR Annual Meeting. 2011 Sep 17; San Diego, CA. Presentation: 1064.

+ 5,2 %

+ 2,9 %

- 3,0 %-2

0

2

4

6Placebo Alendronat Denosumab

Änderung der kortikalen Porosität am distalen Radius vs. Ausgangswert

nach 12 Monaten (%)Seeman E, et al. J Bone Miner Res 2010; 25(8): 1886-94.

©Z

ebaz

eR

Neue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische Ansäääääääätze zurtze zurtze zurtze zurtze zurtze zurtze zurtze zurOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger Optionen … Auswahl

Antiresorptiva Osteoanabolika

RANK-Ligand-Inhibition• Denosumab

ανβ3-Integrin-Antagonisten• L-000845704Cathepsin K-Inhibitoren• Odanacatib (MK-0822)

• Balicatib / RelacatibSrc-Inhibitoren• AZD0530Vakuol.H+-ATPase-Inhibition• Bafilomycin A1• SB242784

ClC7-Inhibitoren?

PTHrP und - Analoga

Calcilytika(CaSR-Antagonisten)• Ronacalaret (SB423557)

• SB751689• MK-5442

Dkk-1-InhibitorenGSK-3ß-Inhibitoren• LY603281-31-8Sclerostin-Inhibitoren(Sclerostin-mAb)• AMG785 / CDP7851• AMG167

��

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OdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatib (MK(MK(MK(MK(MK(MK(MK(MK--------0822)0822)0822)0822)0822)0822)0822)0822)- Extremitätenskelett / Femur -

Cusick T, et al. J Bone Miner Res. 2012; 27(3): 524-37.

Ct.Thprox.Femurschaft

Ct.ThOberschenkelhals

+ 21 %+ 21 %+ 21 %+ 21 %

�� ultimateultimateultimateultimate loadloadloadload+ 30 %+ 30 %+ 30 %+ 30 %


OdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatib (MK(MK(MK(MK(MK(MK(MK(MK--------0822)0822)0822)0822)0822)0822)0822)0822)- Extremitätenskelett / Femurschaft -

Cusick T, et al. J Bone Miner Res. 2012; 27(3): 524-37.

perio

stal

endo

kort

ikal

3333,5,5,5,5 –––– 6 x6 x6 x6 x

endokortikal periostal

Neue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische Ansäääääääätze zurtze zurtze zurtze zurtze zurtze zurtze zurtze zurOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger Optionen … Auswahl

Antiresorptiva Osteoanabolika

RANK-Ligand-Inhibition• Denosumab

ανβ3-Integrin-Antagonisten• L-000845704Cathepsin K-Inhibitoren• Odanacatib (MK-0822)

• Balicatib / RelacatibSrc-Inhibitoren• AZD0530Vakuol.H+-ATPase-Inhibition• Bafilomycin A1• SB242784

ClC7-Inhibitoren?

PTHrP und - Analoga

Calcilytika(CaSR-Antagonisten)• Ronacalaret (SB423557)

• SB751689• MK-5442

Dkk-1-InhibitorenGSK-3ß-Inhibitoren• LY603281-31-8Sclerostin-Inhibitoren(Sclerostin-mAb)• AMG785 / CDP7851• AMG167

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Scl

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cler

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Sclerostin und Sclerostin und Sclerostin und Sclerostin und Sclerostin und Sclerostin und Sclerostin und Sclerostin und MechanotransduktionMechanotransduktionMechanotransduktionMechanotransduktionMechanotransduktionMechanotransduktionMechanotransduktionMechanotransduktion

Robling AG, et al. J Biol Chem. 2008; 283(9): 5866-75.

un-belastet

belastet

18 Wo. alte ♂ Mäuse C57Bl/6J

Experiment über nur 72 ha) loading = 360 Zyklen (2 Hz)b) unloading = tale suspension

WntWntWntWntWntWntWntWnt SignalingSignalingSignalingSignalingSignalingSignalingSignalingSignaling PathwayPathwayPathwayPathwayPathwayPathwayPathwayPathwayund und und und und und und und osteoblastosteoblastosteoblastosteoblastosteoblastosteoblastosteoblastosteoblastäääääääärererererererere Knochenformation Knochenformation Knochenformation Knochenformation Knochenformation Knochenformation Knochenformation Knochenformation

Krishnan V, et al. J Clin Invest. 2006; 116(5): 1202-9.

� �

�

�

Target Target WntWnt SignalingSignaling --

Hemmung der Hemmung der HemmerHemmer

AntiAntiAntiAntiAntiAntiAntiAnti--------SclerostinSclerostinSclerostinSclerostinSclerostinSclerostinSclerostinSclerostin –––––––– AntikAntikAntikAntikAntikAntikAntikAntiköööööööörper AMG 785rper AMG 785rper AMG 785rper AMG 785rper AMG 785rper AMG 785rper AMG 785rper AMG 785Phase 1 (Single Dose)

Padhi D, et al. J Bone Miner Res. 2011; 26(1): 19-26.

BTM

BMD




Myo

stat

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Pharmakologische AnsPharmakologische AnsPharmakologische AnsPharmakologische Ansäääätze zurtze zurtze zurtze zurOptimierung bisheriger Optionen Optimierung bisheriger Optionen Optimierung bisheriger Optionen Optimierung bisheriger Optionen … Muskulatur

„verfügbare“ Substanzen neue Optionen

Anabole/androgene Steroide• Testosteron-Supplementation• Nandrolondecanoat• Oxandrolon• Oxymetholon

Appetit-Stimulantien• Megesterolacetat• Dronabinol• CyproheptadinAnabole Proteine• rhGH• STH / SomatotropinThalidomid

Androgene / SARMs• Ostarin (GTX-024)

• MK-0773• BMS-564929

Wachstumshormone• ghrelin und -Agonisten

Myostatin-Inhibition• MYO-029 (Stamulumab / Myostatin-Ab)

• ACE-011 (ActRIIA-IgG1)

• ACE-031 (ActRIIB-mFc)

Angiotensin- und ß-Adrenorezeptor-Inh.Anti-Zytokin-Strategien• ALD518 (IL-6 - Blockade)

• LGD-4033• GSK971086…

modifiziert nach Glass D & Roubenoff R. Ann NY Acad Sci. 2010; 1211: 25-36.

• AMG 745 (Myostatin-Inhibitor)

…

?

Hamrick MW. IBMS BoneKEy. 2010; 7(1): 8-17.*) Brooks NE, et al. Muscle Nerve. 2010 Oct 6. [Epub ahead of print]

MyostatinMyostatinMyostatinMyostatinMyostatinMyostatinMyostatinMyostatin (GDF(GDF(GDF(GDF(GDF(GDF(GDF(GDF--------8) als negativer Regulator 8) als negativer Regulator 8) als negativer Regulator 8) als negativer Regulator 8) als negativer Regulator 8) als negativer Regulator 8) als negativer Regulator 8) als negativer Regulator in der Muskulaturin der Muskulaturin der Muskulaturin der Muskulaturin der Muskulaturin der Muskulaturin der Muskulaturin der Muskulatur

nach Fowler H, 2007

• Immobilisation / Inaktivität (Bedrest) *)

• AIDS-Kachexie

• Tumorkachexie

• Alter �� Sarkopenie

Myostatin-

Expression

�

��

�

ACEACEACEACEACEACEACEACE--------011 011 011 011 011 011 011 011 (ActRIIA(ActRIIA(ActRIIA(ActRIIA----IgG1)IgG1)IgG1)IgG1)

Lotinum S, et al. Bone. 2010; 46(4): 1082-8.

Ruckle J, et al. J Bone Miner Res. 2009; 24(4): 744-52.

♀VEH

VEH

ACE-011

ACE-011

♀ PMP

n = 48

POC StudyPhase 1 / Single Dose

3 Monate

ACE-011 10 mg/kgvs. vehicle

sc Q2W

BV/TV +93%

Tb.Th +42%

Tb.N +39%

BFR +166%

dist.Femur


PrPrPrPrPrPrPrPräääääääävention vs. Therapievention vs. Therapievention vs. Therapievention vs. Therapievention vs. Therapievention vs. Therapievention vs. Therapievention vs. Therapie

ΣΣ

++ TherapieTherapieTherapieTherapie----optionenoptionenoptionenoptionen

??

EffektgrEffektgrEffektgrEffektgrößößößößen / en / en / en / ComplianceComplianceComplianceCompliance / Steuerbarkeit + Nachhaltigkeit ???/ Steuerbarkeit + Nachhaltigkeit ???/ Steuerbarkeit + Nachhaltigkeit ???/ Steuerbarkeit + Nachhaltigkeit ???

© 2012

Oliver Bock

Charité – Campus Benjamin FranklinZentrum für Muskel- und Knochenforschung

& Osteologische Hochschulambulanz

Hindenburgdamm 30, D-12200 Berlin, Germany

Tel. 030 – 8445-3891 / Fax 030 – 793 5502

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