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Anticorps complets (Anticorps complets (surtoutsurtout IgMIgM))
Anticorps Anticorps incompletsincomplets ((IgGIgG))
Anticorps Anticorps froidsfroids ((surtoutsurtout IgMIgM))
Anticorps Anticorps chaudschauds ((surtoutsurtout IgGIgG))
cliniquementcliniquement importantsimportants
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)
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Agglutination artificielleAgglutination artificielle
3 à l'aide de LISS (Low Ionic Strength Solution)⇒ action complexe :
charge négative des GRconstante diélectrique du milieuvitesse de réaction ag - acVGM des GR
4 réactif de Coombs
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Réactif de Coombs
Anti-IgGAnti-C3d
Réactif à l’antiglobuline
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Technique en tubes
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CQI : test de Coombs directCQI : test de Coombs direct
Utiliser Utiliser un témoin de Coombs directun témoin de Coombs directfaiblement positiffaiblement positif systématiquement lors systématiquement lors d’une série d’analysesd’une série d’analyses
si technique en tube: valider tout rsi technique en tube: valider tout réésultat sultat nnéégatif, par un gatif, par un «« Coombs Control Coombs Control »»
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1. Anémie hémolytique du nouveau-néalloac maternel
2. Anémie hémolytique auto-immuneautoanticorps
3. Après une réaction transfusionnelle
PFC incompatible
CE incompatible
4. Après des allergies médicamenteuses
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Tube EDTA
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Anticorps maternels (IgG)GR du fœtus ou du nouveauGR du fœtus ou du nouveau--néné
DAT positif : AHNx
sensibilisation in vivo avec des sensibilisation in vivo avec des alloanticorpsalloanticorps
Si anti-D, de quel groupe est la mère?
Bébé
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Anticorps maternels (IgG)GR du fœtus ou du nouveauGR du fœtus ou du nouveau--néné
DAT positif : AHNx
sensibilisation in vivo avec des sensibilisation in vivo avec des alloanticorpsalloanticorps
Si anti-A, de quel groupe est la mère?
Bébé
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PATIENTPATIENT
Warm autoantibodiesreact with patient's RBCs(IgG1; IgG3)
sensibilisation in vivosensibilisation in vivoavec des avec des autoanticorpsautoanticorps
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IgM
PATIENTComplement PATIENT
IN VIVO RED CELL SENSITIZATION WITH COLD ANTIBODIES
C3d C3d
C3d
C3dC3d
Cold reactive autoab bindto RBCs in peripheralcirculation (< 37 °C)IgM bind complement
As RBCs return to warmer parts ofcirculation, IgM dissociate leavingRBCs coated with C3d only
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Patient CT avec agglutinines froides
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receveurreceveur
anticorps du donneur (plasma) se fixent sur les GR du receveur
DAT + après transfusion de plasma ABO incompatible (PFC, préparations plaquettaires)
Réaction transfusionnelleRéaction transfusionnelle
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DONORDONORalloanticorps du receveurrecouvrent les GR du donneur récemment transfusés
DAT + : hemolytic transfusion reaction(HTR) souvent hémolyse des GR du donneur in vivo avec DAT nég!
sensibilisation in vivo avec des sensibilisation in vivo avec des alloanticorpsalloanticorps
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Phénotypes érythrocytaires autres que ABO et D
La détermination des antigènes La détermination des antigènes chez le donneur doit être effectuée chez le donneur doit être effectuée en double sur en double sur 2 dons différents 2 dons différents avec des hématies avec des hématies hétérozygotes hétérozygotes (contrôle positif)(contrôle positif) et des hématies et des hématies exemptes de l’antigène (contrôle exemptes de l’antigène (contrôle négatif)négatif)
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Anémies régénératives (périphériques)Anémies régénératives (périphériques)
•• Anémies hémolytiquesAnémies hémolytiquesdd’origine ’origine extracorpusculaireextracorpusculaire
immunologiqueimmunologiqueaallollo--immunisationimmunisationaautouto--immunisationimmunisationaallergies médicamenteusesllergies médicamenteuses
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Mécanisme par complexes immuns
DRUGDRUG
patientpatient
(quinine)(quinine)
ANTIBODYANTIBODY
COMPLEMENTCOMPLEMENT
COMPLEX COMPLEX FORMATIONFORMATION
ab
abdrug
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AABB, Technical Manual, 2005
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Mécanisme par complexe immunMécanisme par complexe immun
Anticorps Anticorps non non décelablesdécelablesmême en même en présence du présence du médicamentmédicament
anticorps décelables si le anticorps décelables si le sérum du patient, sérum du patient, le le médicament solublemédicament soluble, du , du Complément sont incubés Complément sont incubés avec des hématies avec des hématies
__++(+)(+)++
AntiAnti--C3dC3dAntiAnti--IgGIgGPolyspécifiquePolyspécifique
éluatéluatsérumsérumRAIRAICoombs directCoombs direct
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hémolyse intravasculaire par activation du Complément par complexes immuns (drogue-antidrogue)
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Adsorption médicamenteuse
DRUGDRUG((penicillinpenicillin))
ANTIBODYANTIBODY
patientpatient
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Adsorption médicamenteuseAdsorption médicamenteuse
anticorps anticorps décelable en décelable en présence présence d’hématies d’hématies recouvertes recouvertes par le par le médicamentmédicament
anticorps de titre anticorps de titre élevé décelable si élevé décelable si le sérum du patient le sérum du patient est incubé avec est incubé avec des hématies des hématies recouvertes par le recouvertes par le médicamentmédicament
__(+)(+)++++
AntiAnti--C3dC3dAntiAnti--IgGIgGPolyspécifiquePolyspécifique
éluatéluatsérumsérumRAIRAICoombs directCoombs direct
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AABB, Technical Manual, 2005
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AUTOANTIBODY FORMATION MECHANISM
DRUGDRUG
((methyldopamethyldopa))auto ab
De 1970 à 1980: surtout méthyldopa ( hypertension) qui induisait des AHAI avec test de Coombs direct positif.
Ce médicament était responsable de 15 % DAT +, mais 1 % de ces patients développent une AHAI.
Actuellement, on pense que cette drogue affecte directement le système immunitaire en induisant une vraie maladie autoimmune.
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Formation d’autoanticorps
DRUGDRUG((methyldopamethyldopa))
patientpatient
auto abauto ab
ag
auto ab
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Formation d’Formation d’autoanticorpsautoanticorps
Réagit avec Réagit avec des des hématies hématies normalesnormales
AutoanticorpsAutoanticorpsréagit avec réagit avec des hématiesdes hématiesnormalesnormales
++(+)(+)++++
AntiAnti--C3dC3dAntiAnti--IgGIgGPolyspécifiquePolyspécifique
éluatéluatsérumsérumRAIRAICoombs directCoombs direct
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Auto anti-E
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De nos jours, les médicaments causant des AHAI sont les analogues des purines comme la fludarabine (pour traiter les LLC) et aussi d’autres purines comme la cladribine.Mais, attention, le médicament et aussi la LLC développent des DAT +.
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Beaucoup d’autres médicaments induisent des AHAI, mais pour prouver cela, il faut des tests sérologiques positives et une anémie hémolytique.Dès l’arrêt du médicament, tout redevient négatif !
Mais, pas tout de suite…
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Transfusion, vol 47, April 2007
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Coombs direct négatifCoombs direct négatifdans anémies hémolytiquesdans anémies hémolytiquesd’origine d’origine autoimmuneautoimmune
•• 5 5 –– 10 %10 %•• Nombre insuffisant d’anticorps fixés sur Nombre insuffisant d’anticorps fixés sur
les GRles GR•• AutoAuto--anticorpsanticorps de type de type IgAIgA ou ou IgMIgM•• Faible affinité des Faible affinité des autoanticorpsautoanticorps avec avec
l’implication éventuelle des NKl’implication éventuelle des NK
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Modification de la membrane
DRUGDRUG
NON-SPECIFIC PROTEIN ADSORPTION
((cephalosporincephalosporinfirstfirst generationgeneration))
patientpatient
MEMBRANE MODIFICATION
PROTEINSPROTEINS
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Modification de la membraneModification de la membrane
Mécanisme non immunologiqueMécanisme non immunologique++++++
AntiAnti--C3dC3dAntiAnti--IgGIgGPolyspécifiquePolyspécifique
éluatéluatsérumsérumRAIRAICoombs directCoombs direct
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Transfusion, vol 39, Nov-Dec 1999G. Garratty and coll
Étude de 53 patients avec anémie hémolytique immune après prise de drogue
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Transfusion, vol 39, Nov-Dec 1999G. Garratty and coll
Analyse des sera des patients en présence de GR normaux (traités ou non par enzyme) et du médicament en solution
Mécanisme par complexes immuns
Contrôlesnégatifs
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Transfusion, vol 39, Nov-Dec 1999
G. Garratty and collAdsorption Adsorption
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Conclusion:
la plupart des céphalosporines de 2ème et 3ème générations induisent des anticorps selon les 2 mécanismes immuns:
par complexes immuns
adsorption du médicament
Mais, un 3ème mécanisme n’est pas exclu….
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Transfusion, vol 39, Nov-Dec 1999G. Garratty and coll
mécanisme par ac indépendant du médicament type autoac
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AABB, Technical Manual, 2005
DDDD--ICIC = mécanisme par complexe immun= mécanisme par complexe immun
DDDD--DADA= mécanisme par adsorption sur la membrane= mécanisme par adsorption sur la membrane
DIDI = = drugdrug independentindependent (type (type autoacautoac))
DRUG Therapeutic Category Possible Mechanism
Cephaloporins Antibacterials
Second generation DD-IC, DD-DA, DI
Third generation DD-IC, DD-DA, DI
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Transfusion, vol 39, Nov-Dec 1999G. Garratty and coll
Schéma pour une théorie unifiée expliquant tous Schéma pour une théorie unifiée expliquant tous les mécanismes d’action induisant des anticorpsles mécanismes d’action induisant des anticorps
1. Type complexe-immun
2. Type haptène (adsorption)
3. Type autoanticorps
12
3
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Oxaliplatin produisant une pancytopéniedans un cancer du rectum
u79 ans, F., Hb = 12,8 g /dLuTraitement avec Oxaliplatin (Hb = 9 g/ dL):
thrombopénie, neutropénie et hémolyse légèreuTests spécifiques qui démontrent la présence d’anti-
oxaliplatin réagissant avec les plaquettes, les granulocytes et les hématies
Transfusion, vol 45, May 2005
Behrouz Mansouri, A. Salama and coll
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Oxaliplatin produisant une pancytopénie dans un cancer du rectum
Transfusion, vol 45, May 2005
Behrouz Mansouri, A. Salama and collMécanisme par complexes immuns
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Oxaliplatin produisant une pancytopénie dans un cancer du rectum
umédicaments produisant une bi ou pancytopénie sont rares umécanisme démontré est de type ICu hémolyse est légère:
active peu le Complément (anti-C3d +/-) avec destruction extravasculaire séquestration des plaquettes et des neutrophiles domine, donc moins de destruction érythrocytaire
Transfusion, vol 45, May 2005
Behrouz Mansouri, A. Salama and coll
![Page 71: Coombs direct LabMed 20oct2008 · des AHAI avec test de Coombs direct positif. Ce médicament était responsable de 15 % DAT +, mais 1 % de ces patients développent une AHAI. Actuellement,](https://reader034.fdocuments.us/reader034/viewer/2022052216/5bda181109d3f2e2478bfd99/html5/thumbnails/71.jpg)
Remarques
uLors de la prise de certains médicaments (dans les thérapies lourdes et de longue durée), il serait judicieux de faire des analyses d’immuno-hématologie, type DATavec recherche de sensibilité aux drogues
uLe patient a pu être sensibilisé auparavant lors d’une intervention chirurgicale où il n’a pas reçu du sang (donc pas de contrôle DAT), mais où des antibiotiques ont été utilisés largement comme prophylaxie
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Transfusion, vol 47, April 2007
![Page 73: Coombs direct LabMed 20oct2008 · des AHAI avec test de Coombs direct positif. Ce médicament était responsable de 15 % DAT +, mais 1 % de ces patients développent une AHAI. Actuellement,](https://reader034.fdocuments.us/reader034/viewer/2022052216/5bda181109d3f2e2478bfd99/html5/thumbnails/73.jpg)
• rétrospective sur 20 ans de 71 patients• nouveaux médicaments induisant une anémie
hémolytique immune • DAT très positif dans 75% des cas• éluat négatif 73% des cas• éluat > 2+ seulement chez 2 patients• 52% dues aux céphalosporines (surtout anti-Céfotetan)• 4 anti-inflammatoires non stéroïdiens ont besoin d’une
analyse des métabolites dans l’urine en plus du DAT
![Page 74: Coombs direct LabMed 20oct2008 · des AHAI avec test de Coombs direct positif. Ce médicament était responsable de 15 % DAT +, mais 1 % de ces patients développent une AHAI. Actuellement,](https://reader034.fdocuments.us/reader034/viewer/2022052216/5bda181109d3f2e2478bfd99/html5/thumbnails/74.jpg)
Transfusion, vol 47, April 2007
Comme dans
l’article de
Garraty
![Page 75: Coombs direct LabMed 20oct2008 · des AHAI avec test de Coombs direct positif. Ce médicament était responsable de 15 % DAT +, mais 1 % de ces patients développent une AHAI. Actuellement,](https://reader034.fdocuments.us/reader034/viewer/2022052216/5bda181109d3f2e2478bfd99/html5/thumbnails/75.jpg)
Ceux qui s’attachent fortement par liaison covalente sur les GR de type haptène dont les anticorps sont détectés par des hématies-tests recouvertes par le médicament
Une nouvelle classification est proposée en fonction de l’interaction du médicament avec les GR:
Ceux qui s’attachent faiblement de type complexes immuns dont les anticorps sont détectés par le médicament sous forme soluble
![Page 76: Coombs direct LabMed 20oct2008 · des AHAI avec test de Coombs direct positif. Ce médicament était responsable de 15 % DAT +, mais 1 % de ces patients développent une AHAI. Actuellement,](https://reader034.fdocuments.us/reader034/viewer/2022052216/5bda181109d3f2e2478bfd99/html5/thumbnails/76.jpg)
2 gouttes sérum du patient
2 2 gouttes de drogue
++ PBSPBS
2 gouttes de sérum frais (C’)2 gouttes de sérum frais (C’)+ GR 0 normaux + GR 0 normaux (1 goutte 5%)(1 goutte 5%)
ou GR 0 normaux traités avec enzymeou GR 0 normaux traités avec enzyme
incuber 1incuber 1--2 heures à 37 °C, centrifuger2 heures à 37 °C, centrifuger
et lire pour l’hémolyse et l’agglutination, et lire pour l’hémolyse et l’agglutination,
Puis, faire IAT avec lecture finalePuis, faire IAT avec lecture finale
1 mg / ml
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l’hémolyse ou l’agglutination directe des l’hémolyse ou l’agglutination directe des tubes avec le sérum du patienttubes avec le sérum du patient en présence de la en présence de la drogue drogue et l’absence de réaction dans les tests de et l’absence de réaction dans les tests de contrôle contrôle indique des anticorps antiindique des anticorps anti--droguedrogue
le sérum frais et les GR 0 traités avec de le sérum frais et les GR 0 traités avec de l’enzyme augmentent la sensibilité du test l’enzyme augmentent la sensibilité du test cc--àà--ddl’agglutination éventuellel’agglutination éventuelle
![Page 78: Coombs direct LabMed 20oct2008 · des AHAI avec test de Coombs direct positif. Ce médicament était responsable de 15 % DAT +, mais 1 % de ces patients développent une AHAI. Actuellement,](https://reader034.fdocuments.us/reader034/viewer/2022052216/5bda181109d3f2e2478bfd99/html5/thumbnails/78.jpg)
GR 0 ++
60 min TA ou 37 °C60 min TA ou 37 °C
2 gouttes sérum ou éluat du patient
1 1 goutte GR 0 traités avec drogue
incuber 60 min à 37 °C, centrifuger et lire incuber 60 min à 37 °C, centrifuger et lire pour hémolyse et agglutination, puis faire pour hémolyse et agglutination, puis faire IATIAT
interprétation:interprétation: l’hémolyse et l’agglutinationdu sérum ou de l’éluat du patient avec les GR traités avec
le médicament (mais pas avec les GR non traités)témoigne de la présence d’anti-drogue
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Sérum + Sérum + DrogueDrogue
2 gouttes sérum du patient + sérum (ou urine) du donneur ayant ingéré la drogue
incuber 1incuber 1--2 heures à 37 °C, centrifuger2 heures à 37 °C, centrifugeret lire pour l’hémolyse et l’agglutination, et lire pour l’hémolyse et l’agglutination, puis faire IATpuis faire IATmétabolite
GR 0 (5%) traités ou non à l’enzyme + Complément
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Robert Royston Amos COOMBS(1921-2006)