Consultora Cientíﬁca do CEMBE da FMUL Norma de …cembe.org/avc/docs/NOC Insulinoterapia na DM 2...

Domingos Vaz

Susana Mendes Fernandes

Laura Santos

João Santos

José Joaquim Fernandes

António Bugalho

João Costa

Margarida Borges

António Vaz Carneiro

Interna de Medicina Interna, Consultora Científica do CEMBE da FMUL

Interno de Ginecologia e Obstetrícia, Consultor Científico do CEMBE da FMUL

Interno do Ano Comum, Consultor Científico do CEMBE da FMUL

Consultor Científico do CEMBE da FMUL

Interna de Pneumologia, Consultora Científica do CEMBE da FMUL

Especialista em Pneumologia, Subdirectora do CEMBE da FMUL

Professor da FMUL, Subdirector do CEMBE da FMUL

Especialista em Pneumologia, Consultor Científico do CEMBE da FMUL

Professor da FMUL, Director do CEMBE da FMUL

Jun10

Norma de Orientação Clínica para Insulinoterapia na Diabetes Mellitus

tipo2CEMBE Centro de Estudos de Medicina Baseada na Evidência

Faculdade de Medicina de Lisboa

Av. Prof. Egas Moniz - 1649-028 Lisboa

Tel - 217 940 424 ou 217 985 135

Fax - 217 940 424

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Normade Orientação Clínica

para InsulinoterapiaDiabetes Mellitus

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Susana Mendes FernandesLaura SantosJoão Santos

José Joaquim FernandesAntónio BugalhoJoão Costa

Margarida Borges


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Centro de Estudos

de Medicina Baseada na Evidência

Faculdade de Medicina de Lisboatipo

2

Norma de Orientação Clínica Para insulinoterapia na Diabetes Mellitus ti

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Norma de Orientação Clínica

para Insulinoterapia na Diabetes Mellitus

tipo2

Centro de Estudos de Medicina Baseada na EvidênciaFaculdade de Medicina de Lisboa

Susana Mendes Fernandes Interna de Medicina Interna,Consultora Científica do CEMBE da FMUL

Domingos Vaz Interno de Ginecologia e Obstetrícia,


João Santos Interno do Ano Comum,Consultor Científico do CEMBE da FMUL

José Joaquim Fernandes Consultor Científico do CEMBE da FMUL

Laura Santos Interna de Pneumologia,Consultora Científica do CEMBE da FMUL

Margarida Borges Especialista em Pneumologia,Subdirectora do CEMBE da FMUL

João Costa Professor da FMUL,Subdirector do CEMBE da FMUL

António Bugalho Especialista em Pneumologia,


António Vaz Carneiro Professor da FMUL,Director do CEMBE da FMUL


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CONTACTOS CEMBE Centro de Estudos de Medicina Baseada na Evidência


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po

2 3

Email: [email protected] Web: www.cembe.org

A diabetes mellitus constitui hoje em dia um dos problemas mais importantes,

em termos de saúde pública, quer na maioria dos países desenvolvidos, quer nos

em via de desenvolvimento. A diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) representa mais de

85% dos doentes com DM, apresentando problemas de diagnóstico e – acima de

tudo – de tratamento, muito complexos.

Existe considerável evidência científica de boa qualidade que confirma os

benefícios micro e macrovasculares de um correcto tratamento da DM 2. De

entre as opções farmacológicas que o médico dispõe para o tratamento da DM 2

encontram-se os antidiabéticos orais (ADOs) e a insulina. De notar que a maioria

destes doentes acaba por necessitar de fazer insulinoterapia, quer em combina-

ção, quer em monoterapia.

O problema é que existe uma resistência ao início da insulinoterapia, quer por

parte dos doentes, quer dos seus médicos assistentes. Este facto tem como

consequência que estes pacientes acabam atrasando, por vezes por períodos de

anos, o início da única opção viável para o controlo da sua doença. Este “hiato de

insulinização” favorece a incidência das complicações cardiovasculares, quer

micro, quer macrovasculares.

Deste modo, torna-se essencial aumentar a taxa de insulinização dos doentes com

DM 2 que deixam de responder à terapêutica com ADOs, já que esta medida irá

diminuir as complicações clínicas, assim como os custos do tratamento para o

SNS.

A terapêutica com insulina na DM 2 constitui uma área algo controversa, nomea-

damente nos seus aspectos práticos: quando iniciá-la? Em que dosagem? Com

que combinação com os ADOs? Por quanto tempo?

Esta Norma de Orientação Clínica pretende, com base na melhor evidência

científica publicada, apresentar e discutir as opções terapêuticas na diabetes

mellitus tipo 2 no que concerne a utilização de insulina (e apenas esta).

Espera-se que este texto possa vir a ser útil a todos os médicos (e outros

profissionais de saúde) que prestam assistência em ambulatório a estes doentes

que são, por definição, de alto risco.

Lisboa, Junho de 2010


Director, CEMBE da FML

PREFÁCIO


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2 4

ÍNDICE 1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

PREFÁCIO 3

INTRODUÇÃO 7

1.1 Abreviações 7

1.2 Definição 7

1.3 Classificação 8

1.4 Diagnóstico 8

1.5 Magnitude do problema 9

1.6 A diabetes mellitus como factor de risco cardiovascular major 10

1.7 Complicações crónicas 10

1.7.1 Doença cardio e cerebrovascular na DM 10

1.7.2 Retinopatia diabética 11

1.7.3 Nefropatia diabética 12

1.7.4 Neuropatia diabética 12

1.8 Benefícios do correcto controlo metabólico 13

1.9 A terapêutica global da diabetes mellitus tipo 2 14

1.10 O controle deficiente da diabetes mellitus tipo 2 na prática clínica 15

1.11 Controlo da glicémia e complicações cardiovasculares

na diabetes mellitus tipo 2 16

1.12 O atraso do início da insulina na diabetes mellitus tipo 2

(hiato de insulinização): causas e consequências 18

1.13 Intensidade do tratamento da glicémia na DM 2 e manutenção

dos benefícios no longo prazo 21

1.14 Conclusões 22

OBJECTIVOS 24

CATEGORIA 24

ADAPTAÇÃO 24

COMITÉS E GRUPO RESPONSÁVEL 24

FONTES DE FINANCIAMENTO 25

OBJECTIVOS 25

TÓPICO/DOENÇA 25

CATEGORIA 25

UTILIZADORES POTENCIAIS 25

POPULAÇÃO-ALVO 25


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24

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22

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27

28

29

MÉTODOS DE SELECÇÃO DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA 26

1. Pesquisa em fontes primárias de informação (bases de dados electrónicas) 26

2. Pesquisa em fontes secundárias de informação 27

3. Listagem de referências dos estudos identificados. 28

METODOLOGIA DE AVALIAÇÃO CRÍTICA DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA 28

ESQUEMA DE HIERARQUIZAÇÃO DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA 32

MÉTODOS DE ANÁLISE E VALIDAÇÃO DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA 34

1. Estudos excluídos 34

RECOMENDAÇÕES PRINCIPAIS 38

1. Qual definição de bom controlo metabólico? 38

2. A insulina deve ser usada em todos os doentes com diabetes

mellitus tipo 2 como terapêutica de primeira linha? 39

2.1. RECOMENDAÇÕES: 39

3. A insulina pode ser usada combinada com antidiabéticos orais? 40


3.2. Após monoterapia com um antidiabético oral 40

3.3. Após terapêutica com dois antidiabéticos orais 41

4. Como iniciar terapêutica com insulina? 43


ALGORITMO CLÍNICO 48

ANÁLISE DE CUSTOS 49

RESERVAS QUALITATIVAS 49

BENEFÍCIOS POTENCIAIS GERAIS E DE SUBGRUPOS 49

RISCOS POTENCIAIS E EM SUBGRUPOS 49

DISPONIBILIDADE 49

ESTRATÉGIA DE IMPLEMENTAÇÃO 50

APOIANTES E SUBSCRITORES 50

INDEPENDÊNCIA EDITORIAL 50

RECURSOS DE DOENTES 51

DATA DE PUBLICAÇÃO 51

REVISÕES 51

ANEXOS 50


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2 6

ANEXOS 51

1. O Instrumento Agree 51

2. O Instrumento GLIA 65

3. Glossário 72

3.1. TERMOS USADOS NO DIAGNÓSTICO 72

3.1.1. Resultados do teste de referência 72

3.2. TERMOS USADOS NA TERAPÊUTICA 73

3.2.1. Quando o tratamento experimental reduz o risco

de um evento desfavorável 73

3.2.2. Quando o tratamento experimental aumenta a probabilidade

de um evento favorável 74

3.2.3. Quando o tratamento experimental aumenta a probabilidade

de um evento desfavorável (iatrogenia) 74

3.3. TERMOS USADOS EM RISCO/IATROGENIA 75

3.3.1. Resultados adversos 75

3.4. TERMOS USADOS EM CONTEXTOS VARIADOS 76

3.5. TERMOS GERAIS REFERENTES A ENSAIOS CLÍNICOS 78

3.5.1. Totais 79

3.6. TERMOS GERAIS REFERENTES A REVISÕES SISTEMATIZADAS

E META-ANÁLISES 89

Bibliografia 89

29

13

14

15

30


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2 7

1 INTRODUÇÃO

1.1 Abreviações

Antidiabéticos orais ADOs

Diabetes mellitus DM

Diabetes mellitus tipo 1 DM 1

Diabetes mellitus tipo 2 DM 2

Enfarte agudo do miocárdio EAM

Glicemia aleatória GA

Glicemia em jejum GJ

Hipertensão arterial HTA

Norma de Orientação Clínica NOC

Prova de tolerância à glicose oral PTGO

Síndroma metabólica SM

United Kingdom Prospective Diabetes Study UKPDS

1.2 Definição

A diabetes mellitus (DM) é uma condição crónica em que existe uma alteração do metabo-

lismo dos hidratos de carbono. O inerente défice de secreção e/ou acção da insulina con-

duz, invariavelmente, a um estado de hiperglicemia, que quando não controlada origina

complicações em inúmeros órgãos e sistemas1.

Outro dos conceitos fundamentais que engloba a DM recai sobre um importante pro-

blema clínico, a Síndroma Metabólica (SM). Esta é caracterizada pela agregação de res-

istência à acção da insulina, hiperinsulinémia compensadora, dislipidémia, obesidade

e hipertensão2, 3. A identificação de um dos anteriores deve conduzir à investigação da

presença dos demais, já que a sua associação aumenta de forma exponencial o risco para

doença cardiovascular4.


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2 8

1.3 Classificação

Desde 1997 os termos diabetes mellitus tipo 1 (DM 1) e diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) são

recomendados internacionalmente, por oposição a outras nomenclaturas, pretendendo-

se classificar a doença essencialmente com base na sua etiologia. Para além destas duas

existem outras designações específicas (por ex: diabetes gestacional), que não serão abor-

dadas nesta Norma de Orientação Clínica (NOC).

A DM 1 tem na sua génese uma diminuição, em diferentes níveis, da produção endógena

de insulina pelas células beta dos ilhéus pancreáticos de Langerhans, através de mecanis-

mos distintos, sendo o auto-imune o mais frequentemente relatado5.

A DM 2 caracteriza-se por uma resistência periférica inicial à acção da insulina e conse-

quente hiperinsulinémia compensadora6. Esta última, resultante da hiperestimulação das

células beta pancreáticas pela hiperglicemia, gera a médio/longo prazo um estado fisio-

patológico que combina a resistência periférica à acção da insulina com hipoinsulinémia,

derivada da falência das células pancreáticas beta. Factores similares aos que causam a

DM 1 estão presentes na DM 2, compreendendo os genéticos e ambientais.

1.4 Diagnóstico

Os critérios de diagnóstico de DM que maior consenso reúnem foram publicados pela

American Diabetes Association (ADA)7 e englobam: 1) presença de sintomas (poliúria, poli-

fagia, polidipsia e/ou perda ponderal) concomitante com uma glicemia aleatória (GA) ≥200

mg/dL; 2) glicemia em jejum (GJ) ≥126 mg/dL; 3) glicemia 2 h após prova de tolerância à gli-

cose oral (PTGO) com carga de 75 g de glicose, ≥200 mg dL (Quadro I).

A tendência actual é para estreitar os intervalos da normalidade, pelo que a ADA sugere

valores normais de GJ <100 mg/dL e 2 h pós-prandial <140 mg/dL, e define a intolerância à

glicose como GJ entre 100-125 mg/dL e 2 h pós-prandial entre 140-199 mg/dL7.


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2 9

Quadro I - Critérios diagnósticos de diabetes mellitus da American Diabetes Association

Glicemia Glicemia em jejum <100 mg/dL (5.6 mmol/L)

normal 2 h pós-prandial <140 mg/dL (7.8 mmol/L)

Intolerância Glicemia em jejum 100-125 mg/dL (5.6-6.9 mmol/L)

à glicose 2 h pós-prandial 140-199 mg/dL (7.8-11.0 mmol/L)

Poliúria, polidipsia e perda de peso associados a uma glicemia aleatória ≥200 mg/dl

(11.1 mmol/L) ouDiabetes

Glicemia em jejum ≥126 mg/dl (7.0 mmol/L) oumellitus Glicemia às 2 horas ≥200mg/dl (11.1 mmol/L) após uma prova de tolerância à glucose

oral (com 75 g)

1.5 Magnitude do problema

A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima, em todo o mundo, a existência de 170 mi-

lhões de diabéticos e que esse número aumente de 4.6 para 6.4% entre 2000 e 2030. A mes-

ma entidade considera que um em cada vinte adultos possui DM e que, a nível mundial,

metade dos diabéticos não está diagnosticado8.

Apesar das marcadas variações geográficas é um facto que a DM 1 é muito menos preva-

lente do que a DM 2. Na Europa e EUA a prevalência de DM 2 estima-se entre 2 e 5% dos

adultos8 com probabilidade de aumentar num futuro próximo face ao acréscimo da obe-

sidade e sedentarismo.

Em Portugal, de acordo com dados do Observatório Nacional de Saúde (ONSA) existirá uma

prevalência de DM entre 5.0 e 9.9% em indivíduos com mais de 20 anos, encontrando-se asso-

ciada a factores de risco como a obesidade, o sedentarismo e a dieta hipercalórica. Os dados

nacionais obtidos através da Rede de Médicos-Sentinela e processados pelo Instituto Nacio-

nal de Estatística, referem uma prevalência bruta da DM de 4,7%, sendo em apenas 8.5% dos

casos devida a DM 1. Podemos facilmente inferir que no nosso país a prevalência de DM é

uma das mais elevadas dos países desenvolvidos, constituindo um importante problema de

saúde púbica. Estima-se que seja responsável por cerca de 10% do orçamento para a saúde,

sendo metade deste valor utilizado no tratamento das complicações da doença.

Por sua vez a SM tem uma prevalência de 17 a 30% nos homens e 22 a 30% nas mulheres

com mais de 50 anos nos países desenvolvidos, variando, no entanto, consoante as

definições adoptadas3.


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2 10

1.6 A diabetes mellitus como factor de risco cardiovascular major

A par da hipertensão, tabagismo, dislipidémia e obesidade, a DM constitui um factor de

risco cardiovascular major. A elevada prevalência daquele conjunto de factores de risco

na população diabética é particularmente grave, sendo que todos eles se potenciam,

atribuindo-se à população com DM 2 um risco cardiovascular aumentado de cerca de 50

%, face à população não diabética. Por exemplo, o risco cardiovascular de um doente com

DM 2 é semelhante ao de um indivíduo não diabético dez anos mais velho9. De igual forma,

a presença de DM 2 no sexo feminino determina a diminuição do efeito protector pré-

menopáusico para doença cardiovascular10. Daqui se conclui a necessidade de implemen-

tar medidas específicas adicionais para o controlo precoce e adequado destes factores de

risco na população de doentes com DM 2.

Por sua vez, a hiperglicemia isolada na população com DM, excluídos os factores anteri-

ores, causa igualmente uma maior probabilidade de morte por doença cardiovascular. O

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) demonstrou que existe uma correla-

ção positiva entre a HgA1c (que reflecte os níveis de glicose médios no sangue nos últimos

três meses) e os eventos macrovasculares na DM 211.

1.7 Complicações crónicas

As complicações crónicas são uma importante causa de morbilidade e mortalidade na DM.

Podem ser divididas em vasculares e não vasculares. Por sua vez, as complicações vascu-

lares subdividem-se em macro (coronariopatia, doença arterial periférica e doença cere-

brovascular) e microvasculares (retinopatia, doença renal e neuropatia).

1.7.1 Doença cardio e cerebrovascular na DM

As doenças cardiovasculares são a principal causa de morbilidade e mortalidade na popula-

ção diabética: os diabéticos têm duas a quatro vezes maior probabilidade de desenvolverem

doença cardiovascular comparativamente aos não diabéticos, tornando-a na complicação

mais frequente desta doença. Enquanto nos países desenvolvidos as mortes por doença car-

diovascular diminuíram nos não diabéticos, nos homens diabéticos a descida foi meramente

de 13% e nas mulheres diabéticas verificou-se inclusivamente um aumento de 23%12.


po

2 11

Ficou demonstrado que os doentes com DM 2 sem enfarte agudo do miocárdio (EAM)

prévio têm um risco de o vir a desenvolver semelhante aos não diabéticos que já sofre-

ram um primeiro EAM. Na realidade, os doentes diabéticos com acidente vascular cerebral

(AVC) ou EAM têm pior prognóstico comparativamente aos doentes não diabéticos com

as mesmas patologias, sendo o quadro mais grave e com uma taxa de doença isquémica

silenciosa superior. O estudo Cardiovascular Health Study (CHS)13 efectuado com 13105

doentes com DM 2 durante 20 anos, confirmou um risco 2 a 3 vezes superior de EAM ou AVC

e um risco duas vezes superior de mortalidade nos doentes diabéticos. As complicações

pós-EAM foram mais elevadas, nomeadamente a insuficiência cardíaca e a angina de peito.

O estudo Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)14 demonstrou que a DM e o EAM

foram factores preditivos de mortalidade global nos grupos avaliados.

Quanto ao risco relativo de doença cerebrovascular é superior na DM 2 relativamente à

população não diabética, sendo um dos principais factores de risco no sexo feminino. Os

AVCs ocorrem com o dobro da frequência em diabéticos hipertensos comparativamente a

hipertensos não diabéticos15.

Como processos catalisadores da doença cardiovascular nesta população salientam-se a

aterosclerose, dislipidémia e a HTA. A aterosclerose é mais frequente, mais grave e desen-

volve-se mais rapidamente nos diabéticos, contribuindo para que o risco de doença vascu-

lar periférica seja cinco vezes superior na DM 2. A dislipidémia ocorre em cerca de 30% dos

diabéticos motivando o aparecimento de complicações cardiovasculares em idades mais

precoces. A hipertensão arterial (HTA) é duas a três vezes mais frequente nos diabéticos,

aumentando linearmente o risco com o aumento da pressão arterial.

Esta, por sua vez, manifesta-se por alterações em vasos de menor calibre. Neste fenómeno,

a lesão dos vasos de pequeno calibre e dos capilares, característica da diabetes, é poten-

ciada pela hiperglicemia crónica e dislipidémia.

1.7.2 Retinopatia diabética

Nos EUA, a DM 2 constitui a principal causa de perda de visão em pessoas em idade labo-

ral, sendo responsável por 12% dos casos de cegueira anual, tendo o diabético um risco

acrescido cerca de 25 vezes superior à população em geral16.

A retinopatia diabética é frequentemente assintomática nos seus estádios mais precoces,

enquanto nos mais tardios aparecem as cataratas (que são 1,6 vezes mais frequentes nos

diabéticos), surgindo de forma mais precoce e rápida. A duração da DM e o grau de con-


po

2 12

trolo metabólico são os melhores preditores para o desenvolvimento desta complicação,

podendo o controlo metabólico atrasar ou mesmo impedir o seu aparecimento.

Outras complicações com elevada prevalência nesta população são o glaucoma neovascu-

lar, que surge normalmente associado à retinopatia diabética grave, assim como o desco-

lamento de retina16.

1.7.3 Nefropatia diabética

A nefropatia diabética é caracterizada por albuminúria, hipertensão e insuficiência renal

progressiva. A DM pode conduzir a doença renal terminal com necessidade de diálise. Nos

EUA a DM 2 é a principal causa de doença renal terminal e estima-se que cerca de um terço

dos casos a nível mundial ocorrem por DM.

O estudo DCCT17, apesar de incluir apenas doentes com DM 1, veio demonstrar a importân-

cia do controlo metabólico intensivo como forma de melhorar o prognóstico relativo às

complicações microvasculares.

1.7.4 Neuropatia diabética

Uma das complicações mais graves da diabetes é a neuropatia autonómica, que se ca-

racteriza fundamentalmente pela alteração do controlo da pressão arterial e da frequên-

cia cardíaca. Esta complicação, associada à microangiopatia, está na origem das úlceras

características do pé diabético, podendo ainda conduzir a alterações da função vesical,

sistema gastrointestinal e sexual.

A neuropatia diabética pode ser inicialmente assintomática ou manifestar-se por dor, per-

da sensorial, fraqueza ou disfunção autonómica. Pensa-se que cerca de 12% dos diabéticos

na altura do diagnóstico tenham já esta complicação e que após 25 anos de doença ocorra

em 60% dos diabéticos18. A neuropatia diabética conduz a morbilidade significativa e pode

contribuir para outras complicações, tais como a amputação das extremidades inferiores.

A população diabética tem um risco significativo (15-40 vezes maior) para amputação das

extremidades inferiores, mas se o controlo metabólico for efectivo, estima-se que 50% das

amputações possam ser evitadas. Este risco é maior nos diabéticos com mais de 40 anos

ou com doença há mais de 10 anos.


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2 13

1.8 Benefícios do correcto controlo metabólico

Aproximadamente 50% do risco de doença cardiovascular na população diabética é atribuí-

do aos factores de risco convencionais, tais como a obesidade, a dislipidémia, a hipertensão

ou o tabagismo. No entanto, se se eliminar a influência destes, os diabéticos continuam

a ter um risco de doença cardiovascular superior à população geral, como anteriormente

constatado.

O mau controlo glicémico constitui um factor de risco para doença cardiovascular: o estudo

UKPDS 3319 avaliou 3867 doentes com DM 2, aleatorizados para o tratamento com sulfo-

nilureias e/ ou insulina versus tratamento convencional com dieta, tendo-se verificado uma

redução de 12% do risco de endpoints diabéticos, de 10% na mortalidade diabética e de 6%

na mortalidade global. Em 10 anos, a HgA1c foi de 7.0% no grupo de terapêutica intensiva e

de 7.9% no grupo da terapêutica convencional. Estabeleceu-se assim uma correlação linear

entre a HgA1c e as complicações macrovasculares características da diabetes.

Também o já mencionado estudo Diabetes Control and Complications Study17, feito em

doentes com DM 1, revelou que todas as medidas que visem o controlo da glicemia dimi-

nuem a incidência e a progressão das complicações microvasculares. O estudo DIGAMI20

apoia essa premissa, na medida em que demonstrou que o controlo metabólico intensivo

recorrendo à insulinoterapia promoveu a redução do risco de mortalidade em 24%, em

doentes com EAM prévio.

Por seu lado, o estudo Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC)21

demonstrou mesmo uma redução de risco cardiovascular global de 42% usando um re-

gime de terapêutica intensiva para o controlo metabólico.

Ficou também patente numa revisão sistematizada22 que existe uma correlação entre

HgA1c e a doença cardiovascular em diabéticos tipo 1 e 2 (risco relativo de 1.15, IC 95%

= 0.92 a 1.43 e de 1.18, IC 95% = 1.10 a 1.26). Será este o ponto de viragem metabólica, clinica-

mente caracterizado pelo descontrolo glicémico com valores de HbA1c persistentemente

superiores a 8.0%, apesar de terapêutica simples ou dupla com antidiabéticos orais (ADOs),

que marca a necessidade da introdução de insulina co-adjuvante para um bom controlo

metabólico nestes doentes.

Deste modo, o risco destas complicações aumenta com o nível e a duração do descontrolo

glicémico: sabe-se que o controlo metabólico adequado diminui a incidência de neuro-

patia, retinopatia e nefropatia. Existe forte evidência de que o mau controlo metabólico

traduzido por glicemias e/ou níveis de HgA1c elevados se correlaciona com um aumento

do risco cardiovascular. O melhor controlo metabólico resulta também num melhor perfil


po

2 14

lipídico, com diminuição dos triglicéridos e aumento do colesterol HDL.

Todos estes resultados demonstram a real importância do controlo metabólico precoce,

eficaz e pró-activo de forma a diminuir a morbilidade e a mortalidade inerente à diabetes

não controlada.

1.9 A terapêutica global da diabetes mellitus tipo 2

Actualmente, a abordagem global da DM 2 inclui intervenções não farmacológicas (dieta

e exercício físico) e farmacológicas (antidiabéticos orais – ADOs e insulina). Os ADOs pos-

suem vários mecanismos de acção, incluindo aumento de secreção insulínica, diminuição

da resistência à insulina ou aumento da eficácia desta.

As classes de ADOs disponíveis para tratamento da DM 2 estão descritas no quadro II23.

Para além destas classes – sobretudo quando se verifica uma falência do tratamento – exis-

te a terapêutica com insulina.

Quadro II - Principais características dos agentes antihiperglicémicos

Adaptado de24.

Metformina 1.5Diminui a produçãohepática de glicose

Efeito neutro no peso,barata

Efeitos gastrointestinaisacidose láctica (muito rara)

IntervençõesRedução

de AIc (%)Modo de acção Vantagens Desvantagens

Sulfonilureias 1.5Estimulam a secreção

de insulinaBaixo custo

Aumento de peso,hipoglicemia

Glitazonas 0,5-1.5Melhoram, a sensibilidade

à insulina

Melhoram o perfil lipidicoe podem reduzir risco

de enfarte do miocárdio (pioglitazona)

Retenção de fluídos, aumentode peso, preço elevado,

aumento risco para EAM?(rosiglitazona?)

Inibidores

-glucosidases0,5-0,8

Atrasam a absorçãointestinal de glicose

Efeito neutro no pesoEfeitos gastrointestinais

múltiplas doses, preço

Meglitinidas 1-1,5Estimulam a secreção

de insulinaDuração acção curta,

menor risco de hipoglicemiaNecessitam de ser tomadas

com a refeição, preço elevado

Insulina 1,5-2,5Estimula a captação periférica

de glicose e diminui a produçãohepática de glicose

Sem dose limite, barata,melhora o perfil lipidico

Injecções, monitorização,hipoglicemia, aumento de peso


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2 15

As Normas de Orientação Clínica (guidelines) das grandes organizações americanas e

europeias25 recomendam – para além do exercício e da dieta - o início da terapêutica far-

macológica com metformina quando não existam contraindicações (idosos com idades

>80 anos, doentes com patologia hepática, renal ou cardíaca, ou com elevada ingestão de

álcool – nestes doentes devem-se utilizar como 1ª linha as sulfonilureias). Ao fim de dois

a três meses de terapêutica considerada ineficaz (HgbA1c>7%), podem juntar-se outras

classes, nomeadamente uma sulfonilureia ou uma tiazolidinediona. No caso de uma per-

sistência de HgbA1c > 8,5%, deverá considerar-se a terapêutica com insulina.

Para além destas medidas, o tratamento dos doentes diabéticos tipo 2 inclui uma modula-

ção agressiva dos factores de risco cardiovasculares: aspirina, estatinas, terapêutica anti-

hipertensiva, um IECA ou ARA II e cessação tabágica.

1.10 O controle deficiente da diabetes mellitus tipo 2 na prática clínica

Como já foi dito, a abordagem da DM 2 inclui intervenções não-farmacológicas (dieta e exer-

cício físico) e farmacológicas. Os fármacos agrupam-se em duas classes terapêuticas: os

antidiabéticos orais (ADOs) e a insulina26. O tratamento da DM 2 inclui, para além da dieta e

do exercício físico, a utilização sequencial de ADOs, em diversos esquemas de associação

e posologias.

No entanto, quando avaliada pela concentração sérica de HbA1c, uma percentagem ele-

vada de doentes com DM 2, após conseguirem controlo inicial da sua glicemia, evo-

luem progressivamente para falência terapêutica, requerendo – mais cedo ou mais tarde

- terapêutica combinada com insulina27. As causas para esta falência terapêutica são de

vária ordem e vão da fraca adesão terapêutica (por complexidade de esquema medica-

mentoso) à não adesão à dieta, a interacções medicamentosas, a ausência de exercício

físico, assim como a interacções com doenças que induzem hiperglicemia.

Na figura 1 – adaptada do estudo UKPDS - está representado este facto, com uma subida

progressiva no tempo da HbA1c, quer nos doentes que fizeram apenas dieta (terapêutica

convencional) quer nos que fizeram terapêutica intensiva com combinação de ADOs com

insulina (com subida menos marcada, mas mesmo assim real).


po

2 16

Figura 1 – Controle glicémico (HbA1c) em doentes com DM 2

A taxa de falência de controle da glicemia (definida como uma HbAc1<7%) na DM 2 é de

5-10% ao ano. O estudo UKPDS demonstrou que, ao fim de 9 anos de monoterapia com

dieta, insulina ou sulfonilureias apenas 8%, 42% e 24% conseguiram uma HbA1c<7.8% e

apenas 9%, 28% e 24% conseguiram baixar de uma HbA1c<7%. Posto de outra maneira,

cada agente conseguiu, quando comparado com dieta, multiplicar 2-3 vezes a proporção

de doentes com HbA1c<7%, mas ao fim de 3 anos apenas 50% se mantinham neste nível e

ao fim de 9 anos a percentagem tinha baixado para 25%28.

1.11 Controlo da glicemia e complicações cardiovasculares na diabetes mellitus tipo 2

Na DM 1, o estudo DCCT demonstrou que as medidas de controlo da hiperglicemia reduzem

a incidência e a progressão das complicações microvasculares29, resultados confirmados

pelo ulterior estudo EDIC, que observou uma redução global do risco cardiovascular de

Intervalo pós-aleatorização (anos)

Hb

A1c

(med

ian

a, %

)

Terapêutica intensiva

Terapêutica convencional9

0

8

7

6

0

3 6 9 12 15


po

2 17

42% com terapêutica insulínica intensiva em 1441 doentes30.

A manutenção de hiperglicemia nos doentes com DM 2 constitui, tal como na DM 1, um fac-

tor de risco para complicações cardiovasculares. Existem publicados vários estudos que

confirmam este facto:

UKPDS 3319: em 3.867 doentes com DM 2 aleatorizados para tratamento intensivo com

sulfonilureias e/ou insulina verificou-se uma redução de 12% (95% IC 1-21, p=0.029) do risco

de endpoints diabéticos, de 10% (-11 to 27, p=0.34) na mortalidade diabética e de 6% (-10

to 20, p=0.44) na mortalidade global, quando comparados com o tratamento convencional

com dieta. A redução do risco foi quase toda devida à diminuição de complicações micro

vasculares oftalmológicas. Num período de 10 anos, a HgA1c foi de 7.0% (6.2-8.2) no grupo

de terapêutica intensiva (sem diferenças nos agentes individuais) e de 7.9% (6.9-8.8) no da

terapêutica convencional (figura 2).

Figura 2 – Controle glicémico (HbA1c) e complicações em doentes com DM 2

Intervalo pós-aleatorização (anos)

( %)

60

0

40

20

0

12 15

Convencional

Intensivo

Endpoint relacionado

com a diabetes

T. convencional, risco: 1010 847 524 204 47

T. intensiva, risco: 2447 2087 1308 558 110


po

2 18

Num estudo com um follow-up de quase 12 anos, verificou-se uma correlação significa-

tiva entre a microalbuminúria e a hiperglicemia, medida pela HbA1c31. O mesmo resultado

verificou-se num outro estudo, que detectou uma correlação análoga entre o controlo gli-

cémico e as complicações oftalmológicas32.

Estes estudos provam inequivocamente o efeito da hiperglicemia sobre os riscos cardio-

vasculares, quer através do seu nível absoluto, quer através do período de tempo em que

se observa um aumento mantido da glicemia.

1.12 O atraso do início da insulina na diabetes mellitus tipo 2 (hiato de insulinização):

causas e consequências

Como já foi dito, a única opção para o tratamento da hiperglicemia não controlada com

ADOs é a insulina, isto é, uma DM 2 de longa duração quase sempre acaba necessitando de

insulina para o seu controle eficaz, a maior parte das vezes em combinação com ADOs6.

A base fisiopatológica para a combinação de ADOs com insulina é que a supressão de

produção hepática de glucose permite ao doente manter a 16 conveniência da terapêu-

tica oral com ADOs, diminuindo deste modo a dose necessária de insulina e o consequente

aumento da insulinémia33, 34.

Existem três padrões fundamentais de alterações da glicemia em doentes com diabetes

que apresentam falência da terapêutica com ADOs26:

1. hiperglicemia em jejum e pós-prandial, nos doentes com DM 2 e marcada insulinopénia,

doentes internados em UCIs, doentes que fazem terapêutica corticóide e idosos com DM 2

2. hiperglicemia em jejum e glicemia controlada no resto do dia, doentes com DM 2 com

indiscrição dietética marcada ao jantar e ao deitar, que são fisicamente activos durante o

dia e que apresentam uma bioactividade limitada dos secretagogos da insulina

3. hiperglicemia pós-prandial e normoglicemia em jejum, nos doentes com falência da

terapêutica com ADOs, que apresentam insuficiência hepática ou renal graves, em doen-

tes que têm de fazer glucocorticóides matinais e na diabetes gestacional.

Cada um destes subgrupos de doentes necessita absolutamente de insulina para ter um

controle eficaz da sua glicemia, isto é, não existe outra opção terapêutica disponível que

não seja combinação de ADOs com insulina injectável35. O problema é que, apesar das


po

2 19

provas inequívocas de eficácia da insulinoterapia nestes doentes, verifica-se consistente-

mente um atraso considerável no seu início, quer por relutância dos doentes, quer dos

médicos, tendo como consequência um insuficiente controlo destes doentes (por vezes

durante anos), numa patologia que já de si apresenta taxas de sucesso terapêutico muito

diminutas36-38.

As razões para este “hiato de insulinização” (HI) são variadas (medo das injecções, receio de

aumento do peso e de restrições na qualidade de vida, complexidade do tratamento, etc.),

mas reflectem-se num atraso do controle efectivo da DM 2, com as conhecidas complica-

ções que daí advêm (ver acima).

Numa revisão recente, identificaram-se barreiras variadas no controle da glicemia em di-

abéticos, que iam de problemas financeiros de aquisição dos medicamentos a défices de

comunicação, passando por adesão variável ao tratamento e a apoio clínico insuficiente,

receio da utilização de uma terapêutica injectável; uma vez estes obstáculos removidos,

observava-se uma melhoria de adesão terapêutica à insulina39. Numa tentativa de detec-

tar as atitudes para com o início de insulinoterapia crónica nos doentes com DM 2, foram

inquiridos em 13 países da Ásia, Austrália, Europa e EUA 2.061 doentes com DM 2 que não

faziam insulina, conjuntamente com 1.109 enfermeiros e 2.681 médicos responsáveis

por estes doentes40; embora com variações de país para país, existe um conjunto de

factores culturais e práticos que atrasam o início da terapêutica com insulina, incluindo

auto-responsabilização da parte dos doentes do falhanço dos ADOs, receios dos efeitos

secundários ou da falta de eficácia por parte dos profissionais de saúde, grupo etário dos

doentes, assim como receio do modo de administração da insulina41, 42. No nosso país o

panorama é idêntico43.

No quadro III estão descritas algumas das barreiras ao início da insulinoterapia em

doentes com DM 2.


po

2 20

Quadro III – Barreiras ao início da insulinoterapia

Citado em 43

As consequências do atraso de início de insulina (HI) são naturalmente graves, já que é conhe-

cida a relação entre a hiperglicemia mantida e as complicações cardiovasculares, quer

micro, quer macrovasculares29, 44, 45. Mesmo a simples elevação da glicemia pós-prandial,

no contexto de glicemia em jejum normal, duplica o risco de morte cardiovascular46. De

resto, e confirmando estes factos, o estudo UKPDS 35 demonstrou que a diminuição de

1% da HgA1c se associava a uma diminuição significativa (p<0.0001) de 21% nos endpoints

diabéticos e na mortalidade global, assim como uma baixa de 37% nos resultados micro-

vasculares e 14% no EAM fatal e não-fatal47.

Importa portanto aumentar a taxa de insulinização dos doentes com DM 2 que apresen-

tam insucesso da terapêutica com ADOs, diminuindo na prática a dimensão do referido

“hiato de insulinização”. Qualquer intervenção sobre os factores etiológicos deste hiato

Preocupações com as complicações hipoglicemicas;

Aumentos no uso dos recursos (p. ex. consultas e análises);

Incerteza sobre os potenciais benefícios da insulinoterapia;

Preocupações acerca da adesão do doente ao esquema terapêutico proposto;

Ganho de peso;

Perspectiva da insulina como terapêutica de último recurso;

Perspectiva dos regimes como sendo complexos;

Crença de que há aumento do risco cardiovascular;

Crença de que será necessário dedicar mais tempo se os episódios de hipoglicemia aumentarem

em frequência ou gravidade.

Perspectiva do início da insulinoterapia como uma indicação de que a doença se agravou

e receios de complicações graves (p. ex. deterioção de orgãos, cegueira);

Crença de que o início da insulinoterapia indica a incapacidade de assumir o seu próprio cuidado;

Receio da dor associada à injecção;

Ansiedade sobre a técnica de injecção adequada;

Inconveniência das injecções diárias;

Preocupações com as potenciais hipoglicemias;

Incerteza sobre os potenciais benefícios da insulinoterapia;

Falso conceito de que a insulina é desnecessária pois outros tratamentos funcionaram no passado;

Receios de estigmatização por parte da família, amigos e colegas;

Custo do tratamento;

Preocupação com ganho de peso.

Barreiraspor partedo Médico

Barreiraspor partedo Doente


po

2 21

deverá aumentar a adesão à insulina e, dentre estes, a facilitação do modo de administra-

ção daquela deverá ter um impacto especialmente significativo.

Finalmente, esta adesão irá diminuir o peso financeiro e os custos do tratamento da DM

2, nomeadamente nos doentes que apresentam complicações micro ou macrovasculares,

em que a penalização é muito superior, devido a uma maior taxa de internamentos hospi-

talares48, 49.

1.13 Intensidade do tratamento da glicemia na DM 2 e manutenção dos benefícios no

longo prazo

O esquema de insulinização dos doentes com DM 2 parece estar relativamente bem des-

crito50, 51, mas não é isento de efeitos adversos.

Foram recentemente publicados dois ensaios clínicos que procuraram estudar o benefício

do tratamento intensivo da glicemia em doentes com DM 2:

1. O estudo ADVANCE52, um RCT em dupla ocultação, com um seguimento em intenção de

tratar de 95% em 5 anos e com uma amostra de 11.140 doentes com DM 2 (média de idades

de 66 anos, 58% homens), comparou dois regimes terapêuticos: o de controlo intensivo

(n=5.571), utilizando uma combinação de glicazida SR 30-120 mg/d com outras sulfonilu-

reias tentando atingir um nível de HbA1c <6,5 %, e o de controlo standard (n=5.569) com

ADOs sem incluir glicazida; o resultado primário medido foi um resultado composto de

eventos macrovasculares (EAM não fatal, AVC e mortalidade CV) e microvasculares (in-

cidência ou deterioração da nefropatia e retinopatia) e os resultados secundários foram

incidência de microalbuminúria e hipoglicemia grave. Os resultados indicaram que, quan-

do comparado com um regime standard, um regime intensivo com glicazida não apresen-

tou benefício nos eventos macro ou microvasculares – outcome 1º (20% vs. 18%, RRR=10%,

RRA=2% e NNT=50), com um NNL de 79 para hipoglicemia grave.

2. O estudo ACCORD53 um RCT em dupla ocultação, com um seguimento em intenção de

tratar de 98% em 3,4 anos (cessação precoce por segurança) e com uma amostra de 10.251

doentes de alto risco com DM 2 (média de idades de 62 anos, 61% homens), comparou dois

regimes terapêuticos com insulina e ADOs: o de controlo intensivo (n=5.128), tentando atin-

gir um nível de HbA1c <6,0 %, e o de controlo standard (n=5.123) apontando para um nível de

HbA1c <entre 7-7,9%. O resultado primário foi um resultado idêntico, composto de eventos


po

2 22

macrovasculares (EAM não fatal, AVC e mortalidade CV) e os resultados secundários foram

a mortalidade global e a incidência de hipoglicemia grave. O estudo foi negativo em ter-

mos de benefício (6,9% vs. 7,2%), tendo sido interrompido por um aumento da mortalidade

(5,0% vs 4,0%, ARR=20%, ARA=1,0%, NNL=100).

A mensagem destes dois estudos é que tentar baixar os níveis de HbA1c agressivamente

em doentes com DM 2 tratados para a HTA e dislipidémia não diminui a doença cardiovas-

cular. Especificamente, os doentes de mais alto risco devem ser tratados com precaução,

não sendo desejável baixar a HbA1c para menos de 7%, pelo aumento da morbilidade e

mortalidade global nesta população54, 55.

A manutenção dos benefícios eventuais do tratamento da DM 2 constitui um facto clínico

de grande importância, que não necessita de ser sublinhado. Por outras palavras, quanto

tempo dura o benefício do tratamento de dois dos maiores factores de risco na DM 2 (HTA

e glicemia)?

Para responder a estas questões, os investigadores do estudo UKPDS publicaram recente-

mente dois estudos de seguimento de longa duração destas coortes. Numa delas (n=5.102)

foi estudado o efeito do controlo tensional através de um cuidadoso seguimento com du-

ração de 10 anos após a finalização do RCT inicial56, tendo-se concluído que as diferenças

nas TA médias desaparecerem ao fim de 2 anos de seguimento, com os benefícios iniciais a

não se manterem ao correr do tempo.

Na outra coorte (n=5.102)57 foi analisado o impacto do controle intensivo da glicemia numa

amostra inicial11 seguida pelo mesmo intervalo de tempo, tendo-se concluído que, apesar

das diferenças nas glicemias médias terem desaparecido também ao fim de 2 anos de

seguimento, verificou-se a manutenção dos benefícios micro e macrovasculares.

1.14 Conclusões

A diabetes afecta um em 20 adultos a nível mundial e são projectados 333 milhões de casos

em todo o mundo por volta do ano 202558. A diabetes mellitus é uma doença muito preva-

lente e com morbilidade e mortalidade consideráveis.

Nesta introdução procurou demonstrar-se alguns pontos essenciais na abordagem dos

problemas do início atrasado da terapêutica insulínica:

a DM 2 acompanha-se habitualmente de uma constelação de factores que constituem o


po

2 23

chamado síndrome metabólico

as complicações cardiovasculares dos doentes diabéticos tipo 2, podem dividir-se em

microvasculares (renais, oftálmicas e neurológicas) e macrovasculares (coronárias,

cérebro vasculares e arteriais periféricas), constituindo uma causa major de mortalidade

em diabéticos

a abordagem global da DM 2 inclui intervenções não-farmacológicas (dieta e exercício

físico) e farmacológicas (antidiabéticos orais – ADOs e insulina)

quando avaliada pela concentração sérica de HbA1c, uma percentagem elevada de

doentes com DM 2, após conseguirem controle inicial da sua glicemia, evoluem progres

sivamente para falência terapêutica, requerendo – mais cedo ou mais tarde - terapêutica

combinada com insulina

a manutenção de hiperglicemia nos doentes com DM 2 constitui um factor de risco para

complicações cardiovasculares

a única opção para o tratamento da hiperglicemia não controlada com ADOs é a insulina

mas, apesar das provas inequívocas de eficácia da insulinoterapia nestes doentes,

verifica-se consistentemente um atraso considerável no seu início, quer por relutância

dos doentes, quer dos médicos, tendo como consequência um insuficiente controlo

destes doentes

as razões para este “hiato de insulinização” são variadas (receio das injecções, receio

de aumento do peso e de restrições na qualidade de vida, complexidade do tratamento,

etc.), mas reflectem-se num atraso do controle efectivo da DM 2, com as conhecidas

complicações que daí advêm

as consequências do atraso de início de insulina são naturalmente graves, já que é

conhecida a relação entre a hiperglicemia mantida e as complicações cardiovasculares,

quer micro, quer macrovasculares

importa portanto aumentar a taxa de insulinização dos doentes com DM 2 que

apresentam insucesso da terapêutica com ADOs, através de uma intervenção sobre


po

2 24

os factores etiológicos deste hiato (nomeadamente pela facilitação do modo de adminis-

tração da insulina) tentar baixar os níveis de HbA1c agressivamente em doentes com DM

2 tratados para a HTA e dislipidémia não diminui a doença cardiovascular, devendo os

doentes de mais alto risco ser tratados com precaução, não sendo desejável baixar a

HbA1c para menos de 7%, pelo aumento da morbilidade e mortalidade global nesta

população

os análogos da insulina basais, como a insulina detemir ou, principalmente, a insulina

glargina, apresentam menor variabilidade de actuação e menores riscos de hipoglicemia,

pelo que surgem como opções relevantes no tratamento quer da DM 1 quer na DM 2.

esta adesão irá diminuir o peso financeiro e os custos do tratamento da DM 2 para o SNS.

2 OBJECTIVOS

Esta NOC tem por objectivo fornecer recomendações baseadas na evidência científica so-

bre o uso da insulina em doentes com diabetes mellitus tipo 2.

3 CATEGORIA

Trata-se de uma NOC de efectividade terapêutica.

4 ADAPTAÇÃO

Esta NOC não foi adaptada directamente de nenhuma recomendação, protocolo, consen-

so ou NOC publicada até à data.

5 COMITÉS E GRUPO RESPONSÁVEL

A entidade responsável pela elaboração desta NOC é o Centro de Estudos de Medicina Base-

ada na Evidência (CEMBE) da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa (FMUL).


po

2 25

Os autores desta NOC fazem parte da área das Normas de Orientação Clínica do CEMBE e

são a Dra. Susana Mendes Fernandes, o Dr. Domingos Vaz, a Dra. Laura Santos, o Dr. João

Santos, o Dr. José Joaquim Fernandes, o Dr. António Bugalho, o Dr. João Costa, a Dra. Marga-

rida Borges e o Prof. Doutor António Vaz Carneiro.

6 FONTES DE FINANCIAMENTO

O apoio financeiro a esta NOC proveio exclusivamente da Pfizer, sob a forma dum “un-

restricted grant”. Este tipo de financiamento implica que o sponsor não teve qualquer in-

fluência quer na metodologia científica, quer no conteúdo final desta NOC, sendo ambas

da exclusiva responsabilidade do CEMBE da FML.

7 OBJECTIVOS

Esta NOC tem por objectivo fornecer recomendações baseadas na evidência científica so-

bre o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 com insulina.

8 TÓPICO/DOENÇA

A doença a que se refere esta NOC é a diabetes mellitus tipo 2 (e apenas esta).

9 CATEGORIA

Trata-se de uma NOC de efectividade terapêutica.

10 UTILIZADORES POTENCIAIS

Médicos (de família, medicina interna, endocrinologia, diabetologia, cardiologia, obstetrí-

cia, pediatria, etc.)


po

2 26

Farmacêuticos

Outros.

11 POPULAÇÃO-ALVO

Todos os doentes com diabetes mellitus tipo 2 que necessitem de insulina para controlo

metabólico da sua doença.

12 MÉTODOS DE SELECÇÃO DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA

12.1 Pesquisa em fontes primárias de informação (bases de dados electrónicas)

Medline (www.pubmed.com) (1966-10/2009)

Cochrane Central Register of Controlled Trials (in Cochrane Library issue 2, 2009)

Cochrane Database of Systematic Reviews (in Cochrane Library issue 2, 2009)

Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (in Cochrane Library issue 2, 2009)

A estratégia de pesquisa desenvolvida para as 4 primeiras bases de dados mencionadas

foi a seguinte:

1. “Diabetes Mellitus, Type 2”[MAJR]

2. “Insulin”[MAJR]

3. 1 AND 2

Aos resultados desta pesquisa foram aplicados filtros de pesquisa de forma a identificar três

tipos de estudos (e apenas estes): revisões sistemáticas ou meta-análises de ensaios clínicos.


po

2 27

normas de orientação clínica (guidelines)

ensaios clínicos aleatorizados (randomized clinical trials – RCT)

12.2 Pesquisa em fontes secundárias de informação:

A selecção da evidência científica foi feita - adicionalmente - em fontes secundárias de

informação, que se definem como aquelas que, tendo seleccionado os artigos, ensaios

e estudos nas bases de dados primárias (Medline, EMBASE, CINAHL, por exemplo), fazem

sobre eles uma avaliação crítica baseada na sua estrutura metodológica, seleccionando

apenas aquelas que, pela sua validade, importância e relevância para a prática clínica, cons-

tituem a evidência considerada a mais válida (ver adiante).

O critério base foi o das referidas fontes de evidência científica secundária serem inequi-

vocamente baseadas na evidência científica e estarem disponíveis sob a forma impressa

(artigos de revistas, livros) e/ou electrónica (Internet).

Incluíram-se para a revisão final as seguintes fontes secundárias:

ACP Journal Club

ACP Medicine

Agency for Health Care Research and Quality

Bandolier

Clinical Evidence

DynaMed

Evidence-Based Medicine

Evidence Based Practice

Guideline International Network

National Guideline Clearinghouse

InfoPoems

PIER do ACP

Scottish Intercollegiate Guidelines Network

UpToDate


po

2 28

12.3 Listagem de referências dos estudos identificados

Apenas foram considerados estudos na população adulta (maior de 18 anos) e publicados

em língua portuguesa, francesa ou inglesa.

Foram obtidos os resumos dos estudos identificados pela estratégia de pesquisa, de forma

a seleccionar quais os estudos a serem incluídos na análise.

Esta selecção foi realizada por 3 pessoas (SMF, DV, LV). Após decisão (por consenso) dos

estudos a incluir foram obtidas as publicações completas desses estudos para análise.

13 METODOLOGIA DE AVALIAÇÃO CRÍTICA DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA

A avaliação crítica da evidência científica – em termos da validade, importância e aplica-

bilidade dos resultados – constituiu um passo essencial na base científica para a elabora-

ção desta NOC. Com efeito, sem uma garantia da qualidade metodológica e científica dos

estudos que serviram de base a esta NOC, a afirmação coerente das conclusões poderia

ser posta em causa.

Os quadros seguintes constituíram as grelhas para avaliação crítica, sendo específicos

conforme o tipo de estudo que se desejou analisar: neste caso, apenas ensaios clínicos e

revisões sistematizadas.

Estes quadros são constituídos por questões - guias - (primárias e secundárias), a cujas res-

postas os estudos em análise tiveram que responder detalhadamente, para que pudessem

ser incluídos (ou não) na análise final e, consequentemente, servirem de base científica a

esta NOC (quadros III, IV e V).


po

2 29

QUADRO III - Grelha para avaliação crítica de um artigo descrevendo um ensaio clínico

prospectivo, aleatorizado e controlado

VALIDADE DOS RESULTADOS S ? N n/a

1. A gama de doentes foi bem definida? 2 1 0 n/a

2. O diagnóstico da doença estava bem caracterizado? 2 1 0 n/a

3. Os critérios de inclusão e exclusão são lógicos e claros? 2 1 0 n/a

4. Os doentes foram aleatorizados? 2 1 0 n/a

5. A aleatorização foi ocultada? 2 1 0 n/a

6. Os doentes foram analisados nos grupos para os quais tinham

sido aleatorizados inicialmente (intenção-de-tratar)? 2 1 0 n/a

7. O método de aleatorização foi explicado? 2 1 0 n/a

8. A dimensão da amostra foi estatisticamente calculada? 2 1 0 n/a

9. Os doentes nos grupos em comparação eram semelhantes

em termos dos seus factores de prognóstico conhecidos? 2 1 0 n/a

10. Com excepção do tratamento em estudo, todos os doentes

foram tratados da mesma maneira? 2 1 0 n/a

11. Foi ocultado aos doentes o grupo a que pertenciam? 2 1 0 n/a

12. Foram ocultados aos investigadores os grupos em estudo? 2 1 0 n/a

13. Foram ocultados aos analisadores dos dados os grupos em estudo? 2 1 0 n/a

14. O seguimento (follow-up) final foi superior a 80%? 2 1 0 n/a

IMPORTÂNCIA DOS RESULTADOS

15. A dimensão do efeito terapêutico (RRR, RRA, NNT) foi importante? 2 1 0 n/a

16. A estimativa do efeito é suficientemente precisa (IC)? 2 1 0 n/a

17. Esse efeito tem importância clínica? 2 1 0 n/a

APLICABILIDADE DOS RESULTADOS

18. Os doentes do estudo são semelhantes aos da prática clínica

do médico individual? 2 1 0 n/a

19. Foram considerados todos os resultados clínicos importantes? 2 1 0 n/a

20. Os benefícios do tratamento sobrepõem-se aos potenciais

riscos e custos da sua implementação? 2 1 0 n/a


po

2 30

Quadro IV - Grelha para avaliação crítica de uma revisão sistematizada


1. A revisão centra-se sobre uma questão clínica claramente focalizada? 2 1 0 n/a

2. Os critérios para inclusão (e exclusão) dos estudos na RS foram

apropriados? 2 1 0 n/a

3. Terão sido incluídos todos os estudos importantes e relevantes? 2 1 0 n/a

4. A qualidade dos estudos incluídos foi correctamente avaliada? 2 1 0 n/a

5. As avaliações críticas dos estudos foram reprodutíveis

entre os avaliadores? 2 1 0 n/a

6. Foram os resultados dos estudos similares entre eles? 2 1 0 n/a


7. Quais são os resultados globais da RS? 2 1 0 n/a

8. Qual é a precisão dos resultados da RS? 2 1 0 n/a


9. Os resultados da RS podem ser aplicados aos nossos doentes? 2 1 0 n/a

10. Foram considerados todos os resultados (outcomes)

clinicamente importantes, tendo em conta a questão colocada? 2 1 0 n/a

11. Os benefícios da aplicação prática dos resultados compensam

os potenciais danos e custos? 2 1 0 n/a

Quadro V - Grelha para avaliação crítica de um artigo de investigação qualitativa


1. Os participantes eram apropriados para responder à questão

científica e a sua selecção foi bem pensada? 2 1 0 n/a

2. Os métodos de geração de dados foram apropriados para

os objectivos e contextos da investigação?

3. A captação dos dados foi suficientemente completa para poder

suportar as descrições dos eventos observados? 2 1 0 n/a

4. Foram os dados correctamente analisados e corroborados? 2 1 0 n/a


5. As descrições são suficientemente evocativas e completas? 2 1 0 n/a

6. Quão completas e relevantes são as conclusões teóricas? 2 1 0 n/a


7. Este estudo ajuda-me a compreender a minha prática? 2 1 0 n/a

8. Este estudo ajuda-me a melhorar a minha relação com os meus

doentes e famílias? 2 1 0 n/a

O processo de análise implicou, para cada guia, uma de quatro tipos de respostas pos-

síveis: sim, pouco claro/possivelmente, não ou não aplicável. A cada uma destas respostas

foi atribuído um valor numérico de 2,1 ou 0 (quadro VI)


po

2 31

QUADRO VI – Codificação das respostas

Marcar o código apropriado: 2 – resposta afirmativa = sim

1 – pouco claro/possivelmente

0 – resposta negativa = não

n/a – não aplicável

Cada artigo foi então classificado através de um score, constituído pela soma de todos

os scores atribuídos às guias individuais, normalizado para o nº de questões aplicáveis

ao estudo específico, sendo a classificação final a razão entre o score total e o máximo

aplicável (quadro VII).

QUADRO VII – Cálculo da classificação final dos artigos

Score total (soma dos scores atribuídos) _______ [A]

Nº de questões aplicáveis (máx. 20) ________ [B]

Score máximo possível (2 x B) _______ [C]

CLASSIFICAÇÃO FINAL (A/C em %) _________%

Construiu-se subsequentemente uma “tabela de evidências” em que cada artigo foi indi-

vidualmente incluído para análise final (quadro VIII).

QUADRO VIII – Cálculo da classificação final dos artigos

Estudo Desenho Participantes Intervenção e comparação Resultados Scores finais

(autores

e ano)

________________________________________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________

Apenas os artigos classificados com as pontuações mais altas incluíram a base de evidên-

cia final para esta NOC.


po

2 32

14 ESQUEMA DE HIERARQUIZAÇÃO DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA

O sistema de hierarquização da evidência científica utilizado nesta NOC baseou-se nas

recomendações do Centre for Evidence-Based Medicine, de Oxford, Reino Unido. É no en-

tanto importante referir que este sistema não se diferencia muito do que tem vindo a ser

desenvolvido a nível internacional, designado como GRADE59.

Nesta NOC utilizou-se uma adaptação deste sistema60, que gradua as recomendações

como de boa (grau 1) ou de má (grau 2) qualidade, conforme o tipo da evidência científica

que lhe serve de base, sendo esta evidência por sua vez classificada com graus de quali-

dade decrescente de A a D. Deste modo, e para efeitos deste documento, uma recomenda-

ção classificada como de grau A é considerada ser baseada em evidência de alta qualidade,

enquanto uma de grau D apenas possui evidência de baixa qualidade.

O quadro IX descreve, de maneira sucinta, esta classificação dos níveis de evidência que

servem de base aos graus de recomendação.

QUADRO IX - Níveis de evidência e graus de recomendação terapêutica ou preventiva

Grau de recomendação Nível de evidência Análise metodológica

A

1a RS* (com homogeneidade† interna) de EACs§

1b EACs individuais (com IC# curtos)

1c todos ou nenhuns¶

B

2a RS* (com homogeneidade† interna) de estudos de coorte

2b

estudos de coorte individuais

(incluindo EACs§ de baixa qualidade, por ex. <80% de follow-up)

2c

investigação sobre resultados (“outcomes research”) §§

e estudos ecológicos

3a RS* (com homogeneidade† interna) de estudos caso controlo

3b estudos caso-controlo individuais

C

4

estudos de séries de casos

(e também estudos coorte e caso-controlo de baixa qualidade**)

D

5

opinião de peritos sem explicitação prévia

da metodologia de avaliação crítica da evidência,

ou baseada em investigação básica (extrapolações),

ou em “princípios primários” ††


po

2 33

NOTAS REFERENTES AO QUADRO

#IC: intervalos de confiança

§EAC: ensaio(s) aleatorizado(s) e controlado(s) (RCT: randomized controled trials).§§a investigação sobre resultados (“outcomes research”) consiste nos estudos de coorte de doentes com idêntico diag-

nóstico (AVC, EAM, etc.) que relacionam os seus resultados clínicos (clinical outcomes), sejam eles a mortalidade, mor-

bilidade, eventos, etc., com os cuidados médicos recebidos (aspirina, cirurgia, reabilitação); este tipo de investigação

não utiliza EACs pelo que se torna impossível a atribuição de efectividade a uma determinada manobra terapêutica. A

vantagem desta abordagem é que nos permite reconhecer se os outcomes esperados correspondem aos encontrados

na clínica diária.

†Homogeneidade: baixo grau de heterogeneidade na direcção e magnitude dos resultados dos estudos individuais nela

incluídos. ††por princípios primários entendem-se os conceitos fisiopatológicos que presidem à prática médica (controle da tensão

arterial em doentes com dissecção da aorta, por exemplo); como é óbvio, estes princípios, se não testados em estudos

rigorosos, podem conduzir por vezes a práticas a práticas erradas.

*RS: revisões sistematizadas. Uma RS é uma revisão bibliográfica e científica sobre um determinado tema, executada de

tal maneira que os viéses se encontram reduzidos ao máximo.

A característica fundamental de uma revisão sistematizada é a explicitação clara e não ambígua dos critérios utiliza-

dos para a selecção, avaliação crítica e inclusão da evidência científica naquela. Deste modo, uma revisão sistematizada

apresenta objectivos formais e precisos e os critérios de inclusão (e exclusão) dos estudos são explicitados detalhada-

mente. A revisão sistematizada não apresenta, habitualmente, nenhuma representação gráfica determinada.

¶quando todos os doentes faleciam antes do tratamento estar disponível, mas alguns agora sobrevivem com ele; ou

quando alguns doentes faleciam antes do tratamento estar disponível, mas nenhum agora morre quando o faz.

Como foi patente nos quadros anteriores, os graus de recomendação incluem quatro

níveis, em ordem decrescente de validade (A, B, C e D). O quadro X resume-os, com base no

tipo de estudos subjacentes.

QUADRO X - Graus de recomendação

A Estudos nível 1 consistentes

B Estudos nível 2 ou 3 consistentes ou extrapolações de estudos nível 1

C Estudos nível 4 ou extrapolações de estudos nível 2 ou 3

DEstudos nível 5 ou inconsistentes/inconclusivos de qualquer nível


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2 34

15 MÉTODOS DE ANÁLISE E VALIDAÇÃO DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA

15.1 Estudos excluídos

Quadro XI - Estudos excluídos

Abraira 1998 Testa o início de ADO após fazer insulina

Alfonso 2006 Inclui apenas doentes hospitalizados

Alvarsson 2003 Amostra reduzida

Bastyr 2000 Sem significado estatístico

Bode 2004 Fora do âmbito do estudo

Charbonnel 2005 Testa o início de ADO após fazer insulina

Davidson 2006 Testa o início de ADO após fazer insulina

Doyle 2004 Estuda eficácia da bomba de insulina

Duckworth 2005 Estuda eficácia da bomba de insulina

Feinglos 1999 Testa o início de ADO após fazer insulina

Feinglos 1998 Fora do âmbito do estudo

Fritsche 2000 Amostra reduzida

Fronzo 1995 Não utiliza insulina

Guazzi 2003 Fora do âmbito do estudo

Heine 2005 Estuda o exenatide vs insulina glargina

Herman 2005 Estuda eficácia da bomba de insulina

Hermann 1999 Fora do âmbito do estudo

Hermann 2001 Testa o início de ADO após fazer insulina

Hollander 2003 Fora do âmbito do estudo

Howorka 2000 Fora do âmbito do estudo

Kalergis 1999 Fora do âmbito do estudo

Kelley 2002 Estuda o orlistat em doentes DM 2 a fazer insulina

Lazar 2004 Inclui análise apenas em doentes pós-CABG

Mäkimattila 1999 Estuda apenas as possíveis causas do aumento de peso no tratamento da diabetes

mellitus tipo 2

Malmberg 1999 Inclui análise apenas em doentes com enfarte agudo do miocárdio

Malone 2005 Estudo sem ocultação

Mattoo 2005 Testa o início de ADO após fazer insulina

Ménard 2005 Inclui doentes hospitalizados

Olsson 2002 Amostra reduzida

Pache 1999 Inclui análise apenas em doentes com enfarte agudo do miocárdio

Park 2002 Efeitos do alfa tocoferol na terapêutica com insulina

Penfornis 1998 Inclui doentes hospitalizados

Poulsen 2003 Amostra reduzida

Raskin 2001 Testa o início de ADO após fazer insulina

Raskin 2003 Estuda eficácia da bomba de insulina

Retnakaran 2004 Estuda eficácia da bomba de insulina

Riddle 2003 Estudo sem ocultação

Rivellese 2000 Amostra reduzida


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2 35

Rodriguez-Morán 2003 Fora do âmbito do estudo

Rosenstock 2005 Estuda a insulina inalada

Sanz-París 1998 Fora do âmbito do estudo

Standl 1999 Testa o início de ADO após fazer insulina

The Diabetes Control

and Complications Trial

Research Group 1998

Inclui doentes com diabetes mellitus tipo 1

Thompson 1998 Fora do âmbito do estudo

Tsui 2001 Estuda eficácia da bomba de insulina

van der Horst 2003 Estuda doentes com EAM pós-PTCA

Wainstein 2005 Estuda eficácia da bomba de insulina

Yudkin 2000 Fora do âmbito do estudo

Abraira C, Henderson HG, Colwell JA, Nuttall FQ at al. Response to intensive therapy steps and to glipizide dose in com

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2 38

16 RECOMENDAÇÕES PRINCIPAIS

16.1 Qual definição de bom controlo metabólico?

Na diabetes mellitus tipo 2 tem sido demonstrada a importância de um controlo metabóli-

co optimizado na prevenção de complicações quer macro quer microvasculares. Como

evidência que suporta esta afirmação podemos citar o UKPDS 3319 no que concerne às

complicações fibrovasculares e o estudo PROACTIVE quanto às macrovasculares61.

Considera-se um bom controlo metabólico, e por definição aceite na maior parte das nor-

mas de orientação clínica já existentes, o atingimento da euglicemia.

É por outro lado conhecida a dificuldade em atingir euglicemia em doentes com diabetes

mellitus tipo 262.

Em consonância com as normas de orientação da American Diabetes Association7, da

American Society of Diabetes em cooperação com a European Association for the Study of

Diabetes25, da Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society

of Cardiology (ESC) e da European Association for the Study of Diabetes (EASD)63, define-se

controlo glicémico adequado a manutenção de HbA1c abaixo de 6.5-7%. De acordo com a

pesquisa feita pelos autores desta NOC, não existe evidência que permita defender um ou

outro valor e, embora se tenha observado benefício em relação à morbilidade e à mortali-

dade cardiovasculares com a redução da HbA1c abaixo de 6.5% no estudo PROACTIVE, é no

entanto nossa opinião (e da maior parte dos peritos) que é necessário levar em conta o ris-

co individual de hipoglicemias quando se pretende efectuar um controlo metabólico tão

estreito. Por estas razões, esta norma de orientação clínica não estabelece valores abaixo

de 6.5% como objectivo geral para todos os doentes.

O controlo glicémico deve ser efectuado com base nas glicemias em jejum e pós-prandiais

(às 2 horas) e os valores alvo para estas são, respectivamente, inferiores a 126mg/dL e inferi-

ores a 180mg/dL. O valor de HbA1c apenas deve ser medido de 2 em 2 ou de 3 em 3 meses.


po

2 39

16.2 A insulina deve ser usada em todos os doentes com diabetes mellitus tipo 2 como

terapêutica de primeira linha?

16.2.1 RECOMENDAÇÕES:

A insulina tem iguais/melhores resultados no controlo glicémico da diabetes mellitus

tipo 2 sem terapêutica, comparativamente com antidiabéticos orais (Grau de

recomendação: A)

Em doentes com sintomas de hiperglicemia ou com uma hemoglobina A1C>12%, deve-se

iniciar insulina em monoterapia, durante um período de pelo menos 1 mês (Grau de

recomendação: C)

A metformina é a terapêutica de 1ª linha em doentes ‘naive’ de qualquer terapêutica hipo

glicemiante (Grau de recomendação: A)

A insulina não constitui geralmente terapêutica de primeira linha na diabetes mellitus

tipo 2 (Grau de recomendação: A)

A insulina é dos hipoglicemiantes a que melhor controlo metabólico permite atingir. Porém,

não identificámos nenhum trabalho que demonstre ser preferível iniciar terapêutica com

insulina em todos os doentes com diabetes mellitus tipo 2, em relação aos outcomes se-

cundários. Aos 9 anos de doença em obesos, cerca de 42% dos doentes em monoterapia

com insulina atingiram HbA1c <7%, enquanto apenas o conseguiram 24% com sulfonilu-

reias e 17% com metformina. Não se considera portanto vantajoso iniciar insulina em todos

os doentes recém-diagnosticados com DM tipo 2.

Existe porém um subgrupo de doentes em que se poderá iniciar temporariamente insuli-

na, para que mais rapidamente se possa atingir melhor controlo metabólico, isto baseado

em apenas 2 estudos. No primeiro, um estudo não controlado, foi testada a hipótese de

que o controlo rápido das glicemias permitiria também um bom controlo a longo prazo

com dieta ou antidiabéticos orais64. Num segundo estudo, também não controlado, pre-

tendeu-se demonstrar que em doentes com DM 2 que não respondem a dieta, o controlo

das glicemias de forma rápida com insulinoterapia intensiva permitiria manter os doentes

controlados durante mais tempo com regimes simples65. Apesar de serem dois estudos

não controlados de pequenas dimensões, o que não nos permite estabelecer uma reco-

mendação firme, parece-nos que doentes que à partida se apresentem com um grande


po

2 40

descontrolo glicémico, mas sem necessidade de internamento (glicemias em jejum supe-

riores a 200mg/dL; HbA1c > 12%), poderiam beneficiar de um controlo rápido das glicemias

com insulina (rápida mais NPH).

Após controlo de glicemias nesses doentes, seria iniciado um esquema de controlo seme-

lhante ao dos outros doentes.

16.3 A insulina pode ser usada combinada com antidiabéticos orais?

16.3.1 Recomendações:

Deve-se iniciar terapêutica com insulina nos doentes que, estando a fazer metformina,

mantêm um controlo glicémico deficiente (HbA1c>9%) (Grau de recomendação: B)

Para a maior parte dos doentes, caso não se consiga um bom controlo metabólico com

um antidiabético oral em monoterapia, deve ser adicionado um segundo ADO (Grau de

recomendação: A)

Se com dois antidiabéticos orais ainda não se atingir bom controlo glicémico, deve-se

então iniciar terapêutica com insulina (Grau de recomendação: B)

A terapêutica tripla com ADOs é menos eficaz do que a associação entre insulina e

metformina (Grau de recomendação: A)

Se, para atingir euglicemia, for necessária mais do que uma administração diária de

insulina dever-se-ão provavelmente interromper a administração dos ADOs (Grau de

recomendação: A)

16.3.2 Após monoterapia com um antidiabético oral

Como já foi referido previamente, a maior parte dos doentes com diabetes mellitus tipo 2

deve iniciar terapêutica com metformina. Se não se atingir controlo glicémico sob máxi-

mas doses toleradas deste fármaco, existem duas grandes opções: ou se inicia um segundo

antidiabético oral ou se inicia insulina.

Os doentes que mais beneficiam desta associação ADO/insulina são os que têm mais anos

de diabetes mellitus tipo 2 ou que apresentam uma HbA1c > 9%66.

Se a decisão for pelo início da terapêutica com insulina, parece existir vantagem em man-


po

2 41

ter a metformina, pelo menos no que diz respeito a terapêutica com uma toma única de

insulina intermédia. São já vários os trabalhos que apontam para o benefício desta asso-

ciação: num estudo multicêntrico europeu incluindo doentes não controlados (HbA1c>9%)

com pelo menos um mês de terapêutica com metformina, comparou-se a introdução de

insulina aspart isoladamente vs glibenclamida vs a adição de insulina à terapêutica com

metformina; verificou-se que, para qualquer nível de HbA1c, a insulina isolada tinha piores

resultados e que no grupo com HbA1c > 9% a adição de insulina permitiu melhor controlo

metabólico do que a adição de glibenclamida67. Num outro estudo de pequenas dimensões

(n=96) e que incluiu doentes mal controlados em monoterapia com sulfonilureia (HbA1c

média de 9.9 +/- 0.2% e glicemia em jejum média de 214 +/- 5 mg/dL), foi comparada a adição

de insulina à sulfonilureia, a adição de insulina a dois antidiabéticos orais, a terapêutica

combinada com metformina e insulina e a utilização apenas de insulina (insulina inter-

média ao deitar + insulina intermédia de manhã). Os outcomes estudados favoreceram

a combinação de insulina com metformina, já que foi o esquema com que se verificou a

menor subida ponderal (0.9 Kg +/- 1.2; p<0.001), descida de HbA1c de 2.5 +/- 0.4% (P<0.001) e

uma redução estatisticamente significativa no número de hipoglicemias clínicas e labora-

toriais (P<0.05)68.

Se por algum motivo se optou por terapêutica inicial com sulfonilureia, parece também

existir vantagem em relação a controlo glicémico se se adicionar precocemente a insulina,

mantendo a terapêutica com sulfonilureia. Isto mesmo foi demonstrado num subgrupo

do UKPDS, em que foi estudada a possibilidade de adição precoce de insulina em doentes

sob terapêutica máxima com sulfonilureia, aleatorizados para o grupo intensivo (atingir

glicemias em jejum inferiores a 108mg/dL). Verificou-se que, ao fim de 6 anos, cerca de 53%

dos doentes aleatorizados para o grupo das sulfonilureias necessitavam de insulina.

Neste grupo verificou-se uma maior diminuição da HbA1c (7,1 vs 6,6%; p=0,0066) e uma

maior proporção de doentes com HbA1c < 7% (47 vs 35%; p=0,011). Apesar de um aparente

melhor controlo metabólico, verificaram-se menor número de hipoglicemias com a asso-

ciação do que com terapêutica isolada com insulina69.

16.3.3 Após terapêutica com dois antidiabéticos orais

Existem vários trabalhos que compararam a utilização de 3 antidiabéticos orais vs adição

de insulina, assim como manter a terapêutica com antidiabéticos orais quando se inicia

a terapêutica com insulina: num estudo canadiano aleatorizado e não ocultado, com-


po

2 42

pararam-se duas estratégias: utilização de insulina glargina (1 administração diária) jun-

tamente com antidiabéticos orais vs. manutenção de terapêutica apenas com ADOs. Na

altura da aleatorização os doentes poderiam estar a efectuar 0, 1, 2 ou 3 ADOs, que eram

mantidos em ambos os grupos, sendo as doses ajustados de acordo com glicemias ca-

pilares. O outcome primário era o atingimento por duas vezes consecutivas de uma HbA1c

6.5%. Verificou-se um melhor e mais precoce controlo metabólico no grupo com insulina

(17.5% vs 10,1%; p=0,0032). Não se verificou um maior número de hipoglicemias em nen-

hum dos grupos, havendo apenas o esperado aumento ponderal no grupo da insulina. De

salientar uma pequena, mas estatisticamente significativa, diminuição dos triglicéridos,

colesterol total e colesterol não HDL no grupo da insulina70.

Num outro pequeno estudo de cross-over (n=100) foram comparadas, em doentes com

falha terapêutica após 2 antidiabéticos orais (sulfonilureia e metformina), a adição de

acarbose ou insulina NPH (uma vez por dia ao deitar). Verificou-se melhoria do controlo

metabólico com ambas as estratégias, mas muito mais significativa com a adição de in-

sulina71.

Existem no entanto alguns estudos que parecem contrariar a impressão que a adição de

insulina é mais eficaz do que terapêutica hipoglicemiante oral tripla: num RCT com 180

doentes pretendeu-se comparar o benefício do início de terapêutica com insulina versus

adição de um terceiro anti-diabético oral (ADO) em doentes em falência terapêutica (HbA1c

> 8%) com 2 ADOs. Verificou-se que a HbA1c média revelou valores idênticos em ambos os

grupos: no grupo insulina + metformina obteve-se uma HbA1c <7% em 32% dos casos,

enquanto o grupo com 3 ADOs atingiu essa meta em 31% dos casos. Dez dos 98 doentes

(10,2%) do grupo medicado com 3 ADOs foram transferidos para o grupo de insulina. De

salientar que o custo médio de insulina + metformina foi de $3,2/dia, inferior ao custo mé-

dio da terapêutica com 3 ADOs ($10,40/dia)72. Num outro estudo foi comparada a utilização

em 3ª linha de pioglitazona vs insulina, parecendo não existirem diferenças no controlo

metabólico, espelhado por valores de HbA1c (-1.9 ± 1.5 vs. -2.3± 1.5; diferença 0.4 [-0.4 to 1.2]

p = 0.32). No entanto, a terapêutica com insulina teve um maior risco de hipoglicemias: 11

(37%) vs 19 (68%) (p= 0.02)73.

Quando se compara a utilização de esquemas mais complexos de insulina (2 administra-

ções diárias de NPH) com a associação de insulina com antidiabéticos orais, os resultados

nem sempre são homogéneos. Numa revisão sistemática da Cochrane publicada em 2004

verificou-se que a associação de insulina com ADOs, quando comparada com insulina

em monoterapia, tem benefícios estatisticamente significativos no controlo glicémico,

mas apenas quando aquela foi usada como injecção única diária de insulina NPH. Duas


po

2 43

injecções diárias de insulina NPH e/ou mixed conseguiram melhor controlo metabólico do

que a combinação de ADOs com insulina (numa injecção única de manhã). Também a com-

binação de ADOs com NPH ao deitar revela controlo metabólico semelhante à monotera-

pia com insulina 2 x ou mais por dia. A associação de NPH com ADOs diminui o uso relativo

em 43% da dose de insulina. Em relação a hipoglicemias ou qualidade de vida não se verifi-

caram diferenças significativas e a combinação de ADOs com insulina NPH à noite resultou

em menor ganho ponderal do que insulina em monoterapia, desde que metformina seja

usada (com ou sem sulfonilureia)74. Nesse mesmo ano, foi testada, em cuidados de saúde

primários, a hipótese de adicionar insulina NPH 1 x dia à terapêutica dupla com antidiabé-

ticos orais vs insulina mixtard 2 x dia.

Verificou-se igual controlo metabólico nos dois grupos, porém com menor ganho de peso

(p=0,01) e de incidência de hipoglicemias no grupo de terapêutica combinada (p=0.05)75. Em

2005, num RCT com 371 doentes não controlados com sulfonilureia + metformina (HbA1c

superior ou igual a 7.5 ou inferior a 10.5 e glicemia em jejum superior ou igual a 120 mg/dL)

foram estudadas durante 6 meses duas estratégias de controlo glicémico: insulina glar-

gina 1 x dia + glimepirida + metformina vs 30% de insulina rápida + 70% de insulina NPH 2 x

dia. Verificou-se uma diminuição de HbA1c nos dois grupos, no entanto mais significativa

no grupo de associação com insulina glargina (1.64 vs 1.31 P=0.003), que também apresen-

tou uma menor taxa de hipoglicemias (4.07 doentes ano vs 9.87 doentes ano P=0.001)76.

Finalmente, não existe consenso sobre qual o melhor antidiabético oral a associar à insu-

lina. Os estudos mais consistentes parecem demonstrar que a associação entre insulina

e metformina é a mais eficaz, no entanto, recentemente começaram a surgir outros que

prometem demonstrar o benefício da associação das glitazonas com insulina. Esta última

associação não está ainda aprovada em Portugal.

16.4 Como iniciar terapêutica com insulina?

16.4.1 Recomendações:

Não existem diferenças entre a insulina humana e as insulinas sintéticas

(Grau de recomendação: A)

A insulina glargina é igualmente eficaz do que insulina NPH (Grau de recomendação: A)


po

2 44

Existem vários tipos de insulinas disponíveis em Portugal (quadro XII).

Quadro XII – Insulinas disponíveis em Portugal

INSULINAS NOME COMERCIAL TEMPO DE ACÇÃO

Insulina de curta acção

insulina lispro Humalog® Muito rápida acção

insulina humana

Actrapid®,

Humulin,

regular®,

Insuman®,

Isuhuman®

Insulina de acção intermédia

insulina NPH ou insulina isofânica

Insulatard®,

Isuhuman basal®

Insulina de longa acção

insulina glargina Lantus® Insulina ultra-lenta

Em relação ao controlo metabólico, os vários tipos de insulina são de uma forma geral

equivalentes entre si. Uma revisão sistemática de 2006 da Cochrane Library, que incluiu 49

RCTs com 8274 doentes, procurou comparar a eficácia e a segurança da insulina regular hu-

mana vs. análogos da insulina de acção rápida, não se tendo observado diferenças signifi-

cativas na eficácia ou segurança entre os tipos de insulina77. Uma outra revisão sistemática

de 2004, também da Cochrane Library, que analisou 45 RCTs perfazendo um total de 2156

doentes, teve como objectivo comparar a eficácia e a segurança da insulina animal vs. insu-

lina humana. Destaca-se a má qualidade metodológica da maior parte dos estudos.

Foram mais estudadas as insulinas porcinas purificadas e semi-sintéticas. Não se verifica-

ram diferenças entre as diferentes insulinas quanto ao controlo glicémico ou imunogeni-

cidade (produção de anticorpos)78.

Finalmente, uma das questões recentemente levantadas prende-se com a comparação en-

tre a administração de insulina NPH 2 x dia vs. insulina glargina 1 x dia. Um RCT de 2005 pro-

curou determinar a segurança e a eficácia da insulina bifásica 70/30 (2 administrações/dia)

vs insulina glargina (1 administração/dia) em diabéticos tipo 2 inadequadamente contro-

lados com ADOs79. Teve uma duração de 28 semanas e foram incluídos 233 doentes ‘insulin

naive’ com HbA1c superior ou igual a 8% a fazer 1 grama de metformina/dia em monotera-

pia ou em combinação com outros ADOs. A metformina foi ajustada até 2.550 mg/dia antes

do início da insulinoterapia, com um esquema de 5/6 U de insulina bifásica 70/30 ou 10/12U


po

2 45

de insulina glargina ao deitar, para glicemias alvo de 80-110 mg /dL. Completaram o estudo

209 doentes. Os resultados nos grupos glargina vs insulina bifásica foram: HbA1C média

7.41% vs 6.91% (p<0.01); hipoglicemias minor 16% vs 43%, (p<0.05); hipoglicemias major, 1

episódio vs 0 episódios; episódios/ano: 0.7 +/-2.0 vs 3.4 +/- 6.6; aumento de peso: +3.5Kg +/- 4.5

vs +5.4Kg +/- 4.8 (p=0.01).

Os Análogos da Insulina Basal

A secreção fisiológica de insulina tem duas fases: uma basal, de 24 h e uma de picos, pós-

prandial. É baseado nestas curvas que se recomenda que a insulinoterapia mimetize tanto

quanto possível os níveis de insulina séricos normais, combinando uma insulina de inter-

média/longa acção (dada uma vez por dia) com uma de curta acção (pós-prandial).

Até há pouco tempo, a insulina basal disponível resumia-se à NPH (Neutral Protamine

Hagedorn), mas ultimamente foram introduzidas no mercado dois novos tipos de insulina,

designadas como “análogos de insulina basais” (AIBs), a glargina e a detemir.

No quadro IV estão descritas as características da acção das 3 insulinas de acção prolon-

gada.

Quadro IV - Características da acção das 3 insulinas de acção prolongada

Adaptado de 43


po

2 46

Existem publicadas diversas revisões sistemáticas da literatura que nos ajudam a com-

preender as características clínicas destes análogos da insulina basais e, deste modo, as

bases da sua utilização racional:

Gough SCL80 estudou os efeitos das insulinas de acção rápida e dos AIBs - separadas

e em combinação, na DM 1 e DM 2 - numa revisão sistemática que incluiu RCTs com out

comes clínicos (HbA1c, hipoglicemias, glicemia pós-prandial [GPP] e alterações ponderais)

- tendo concluído que, na DM 1, os AIBs tendem a reduzir os episódios de hipoglicemia e o

aumento ponderal; na DM 2 verifica-se igual benefício nas hipoglicemias e, quando

combinadas com insulinas rápidas, os AIBs controlam melhor a GPP. Este autor conclui que,

embora o impacto nos outcomes clínicos e metabólicos não seja de grandes dimensões,

praticamente todos os estudos demonstram benefícios dos AIBs.

Ilag LL e col.81 compararam - numa RS de 6 RCTs - regimes de análogos de insulina pré-

misturada prandial (aspart e lispro) com regimes de AIBs (glargina, detemir e lispro prota-

mina com ou sem um análogo da insulina prandial) na GPP da DM 2, tendo concluído que,

quando comparados com AIBs isolados, os regimes pré-misturados providenciam melhor

cobertura insulínica basal e pós-prandial e podem ser utilizados como terapêutica inicial

na DM 2, já que apresentaram um melhor controlo glicémico sem aumento de iatrogenia.

Numa revisão científica, comparando os AIBs com a NPH82, de Vries JH e col. concluem

que os RCTs estudados demonstram um melhor benefício - risco dos AIBs em relação à

NPH, independentemente do regime ou do tipo de DM (1 ou 2), tendo a sua associação aos

ADOs na DM 2 melhorado os índices de HbA1c.

Com o objectivo de comparar clinicamente a insulina glargina com a NPH no tratamento

da DM 2, Duckworth e Davis83 elaboraram em 2007 uma revisão sistemática da literatura

de 1996 a 2005, que incluiu 6 RCTs com duração de 4-52 semanas e medindo parâmetros

de eficácia (HbA1c e GJ) e de segurança (taxas de hipoglicemias), utilizando a glargina e

a NPH em monoterapia ou em combinação com ADOs, tendo demonstrado que a insu-

lina glargina é equivalente à NPH nas reduções de HbA1c e na baixa da GJ, mas com uma

menor taxa de hipoglicemias.

Numa meta-análise comparando os análogos da insulina com as insulinas convencionais


po

2 47

no tratamento da DM 1, DM 2 e DM gestacional, Singh e col84, baseados em 49 RCTs de

qualidade média/modesta, concluíram que os AIBs apresentavam uma vantagem mar-

ginal com a NPH quer na DM 1 (Weighted Mean Difference para a insulina glargina –0.11%,

IC 95% –0.21% a –0.02%; e para a insulina detemir –0.06%, IC 95% –0.13% to 0.02%), quer na

DM 2 (WMD para a insulina glargina –0.05%, IC 95% –0.13% a –0.04%; e para a insulina de-

temir – 0.13%, IC 95% –0.03% to 0.22%).

Especificamente em relação à insulina glargina, Wang e col85 estudaram numa RS o seu

perfil de eficácia e segurança, tendo analisado 14 RCTs - multicêntricos, open - label, em

paralelo com a NPH, em doentes com DM 1 e DM 2 - tendo concluído que a administração

de uma dose diária de insulina glargina mantinha uma redução mais acentuada de GJ e

GPP, uma redução da HbA1c semelhante e uma menor taxa de hipoglicemias nocturnas

nos doentes com DM 2.

Ainda analisando a insulina glargina, um Health Technology Assessment Report inglês86

avaliou, sob a forma de uma RS, o perfil de eficácia/segurança clínicas e o seu custo - efec-

tividade em 19 RCTs, tendo concluído um benefício semelhante à NPH nos indicadores

habituais e, mais uma vez, uma melhor segurança (menor taxa de hipoglicemias nocturnas).

Numa RS da Cohrane Library87, Vardi e col.87 estudaram os AIBs na DM 1 em 23 RCTs,

tendo concluído haver uma vantagem na HbA1c (-0.08, IC 95% -0.12 to - 0.04), GJ (-0.63, IC

95% -0.86 to -0.40) e GPP (-0.86 IC 95% -1.00 to -0.72), com uma redução de hipoglicemias

(OR=0.93, IC 95% 0.63-1.08) e menor aumento ponderal.

Numa outra RS da CL88, comparando os AIBs com a NPH em 8 RCTs com um total de 2.293

doentes com DM 2, não se verificaram diferenças significativas nos outcomes clínicos de

longo termo (mortalidade, morbilidade, qualidade de vida e custo) mas, apesar de não

se detectar significado estatístico, a taxa de hipoglicemias sintomáticas e nocturnas foi

inferior.

Tran e col.89 compararam os AIBs com as insulinas de acção rápida e os ADOs na DM 1 e

DM 2, tendo concluído que os AIBs são equivalentes em termos de redução da HbA1c, mas

vantajosos em termos da redução de hipoglicemias nocturnas.

Monami e col.90 compararam AIBs com a NPH em doentes com DM 2. A meta análise de


po

2 48

14 RCTs não demonstrou diferenças na variação da HbA1c, mas uma diminuição das

hipoglicemias nocturnas. Os doentes a fazer detemir (e apenas estes) apresentaram um

menor aumento ponderal.

Uma meta-análise comparando a insulina glargina com a NPH em doentes com DM 291

concluiu que, em 1.142 doentes a fazer a glargina, quando comparados com 1.162 a fazer

NPH, não se verificaram diferenças na percentagem dos que atingiam os alvos de HbA1c

<7% (30,8% e 32,1% respectivamente), mas as hipoglicemias globais, graves e/ou noctur-

nas diminuíram significativamente com a glargina (11%, 46% e 26%, respectivamente).

Todos estes estudos demonstram consistentemente que os análogos da insulina basais,

como a insulina detemir ou, principalmente, a insulina glargina, apresentam menor vari-

abilidade de actuação e menores riscos de hipoglicemia, pelo que surgem como opções

relevantes no tratamento quer da DM 1 quer na DM 2.

17 ALGORITMO CLÍNICO

Diagnóstico deDiabetes Mellitus

tipo 2

HbA1c > 7% ou < 9%

HbA1c > 7%

+ 1 ADO

HbA1c > 9%

Insulina

Insulina NPH0.15-0.2

U/Kg/Dia

10 UInsulinaglargina

Estilo de vida+

metformina

SeHbA1c > 7%

Esquemasmais

complexosde Insulina

Referenciarpara um

especialistaem diabetes

Insulina +

metformina

Excepto contra-indicações:Creatinina > 1.5Doença cardíaca,pulmonar ou hepáticaAlergia

HbA1c > 12%Glicémia em jejum

> 200mg/dLSintomas graves

Insulina 1 mês

Sulfonilureia


po

2 49

18 ANÁLISE DE CUSTOS

Não foi efectuada nenhuma análise de custos dos diversos tratamentos possíveis para a

utilização de insulina na DM 2. A única informação financeira disponível é a dos preços

médios diários dos diversos esquemas terapêuticos.

19 RESERVAS QUALITATIVAS

A evidência sobre a qual se apoia esta NOC é de qualidade mediana. Não existem estudos

suficientemente detalhados e de boa qualidade que procurem responder à questão de

como utilizar a insulina na DM 2.

20 BENEFÍCIOS POTENCIAIS GERAIS E DE SUBGRUPOS

Para a população com DM 2, os benefícios que podem advir da aplicação com sucesso das

recomendações desta NOC incidem sobre ao controle metabólico desta doença.

Os subgrupos em que a utilização de insulina poderá vir a ser mais eficaz são os que não

conseguem controlar a sua DM 2 apenas com antidiabéticos orais.

21 RISCOS POTENCIAIS E EM SUBGRUPOS

Não existem riscos potenciais significativos para nenhum grupo de pacientes ou de doen-

tes com diabetes mellitus tipo 2 com a utilização da insulina.

22 DISPONIBILIDADE

O texto desta NOC será disponibilizado nos seguintes meios:

Impressão sob a forma de livro/manual;

Disponível on-line no site oficial do CEMBE

Sob a forma de CD-ROM em Português e Inglês


po

2 50

23 ESTRATÉGIA DE IMPLEMENTAÇÃO

Nesta NOC não está descrita, ou recomendada, nenhuma estratégia de implementação

específica.

Os utilizadores deste documento são os agentes que naturalmente implementarão as res-

pectivas recomendações. No entanto, nos anexos desta NOC está descrito o Instrumento

GLIA (Guideline Implementability Appraisal), que pode servir de base a esquemas de imple-

mentação na prática.

24 APOIANTES E SUBSCRITORES

APDP

Sociedade Portuguesa de Diabetologia

Sociedade Portuguesa de Endocrinologia

Associação Portuguesa de Médicos de Clínica Geral

Ordem dos Médicos

Ordem dos Farmacêuticos


25 INDEPENDÊNCIA EDITORIAL

Esta NOC é propriedade intelectual dos autores, que declaram não possuir conflitos de

interesse entre o seu papel aqui explicitado e a relação com o patrocinador, governo,

companhias de seguros, sociedades científicas e profissionais, associações de doentes, ou

qualquer outra entidade.

Os pontos de vista expressos e as recomendações finais são da exclusiva responsabilidade

do CEMBE, não tendo em nada sido influenciados por qualquer instituição ou indivíduos

externos aos autores.


po

2 51

26 RECURSOS DE DOENTES

Não estão disponibilizados quaisquer recursos especificamente destinados aos pacientes

com diabetes mellitus tipo 2.

27 DATA DE PUBLICAÇÃO

Finalizada em Setembro de 2009 e revista e publicada em Dezembro de 2009.

28 REVISÕES

Esta NOC será revista, no todo ou em parte, no ano de 2012.


po

2 52

29 ANEXOS

29.1 O Instrumento Agree

O instrumento AGREE (Appraisal of Guidelines Research & Evaluation) tem por finalidade

proporcionar uma estrutura de base para a avaliação da qualidade de NOCs.

A avaliação inclui juízos de valor sobre os métodos usados no desenvolvimento das nor-

mas, sobre o conteúdo das recomendações finais, bem como sobre os factores associados

ao seu acolhimento pelos potenciais utilizadores.

O AGREE avalia tanto a qualidade do enunciado como a qualidade de alguns aspectos

intrínsecos às recomendações. Permite avaliar a validade esperada da norma, ou seja, a

probabilidade de aquela atingir os resultados finais pretendidos. Este instrumento não

avalia o impacto da norma de orientação nos resultados finais de saúde dos pacientes.

A maioria dos critérios contidos no AGREE baseia-se mais em pressupostos teóricos do que

em evidência empírica. Foram desenvolvidos através de discussões entre investigadores

de vários países com larga experiência e conhecimentos extensos no domínio das normas

de orientação clínica. O AGREE deverá portanto ser encarado como um reflexo do estado

actual do conhecimento neste campo.

Que normas de orientação podem ser avaliadas com o instrumento AGREE?

O AGREE destina-se a avaliar normas de orientação desenvolvidas por grupos locais, re-

gionais, nacionais ou internacionais, ou por organizações governamentais afiliadas. No-

meadamente:

Novas normas de orientação

Normas de orientação já existentes

Actualizações de normas de orientação já existentes

O AGREE é uma ferramenta genérica, podendo ser aplicado a normas de orientação res-

peitantes a qualquer patologia, incluindo aspectos de diagnóstico, promoção da saúde,

tratamento, ou outras intervenções. Adequa-se a normas de orientação tanto em formato

electrónico como em papel.


po

2 53

Quem pode utilizar o instrumento AGREE?

O AGREE destina-se a ser utilizado pelos seguintes grupos:

Decisores, no sentido de os apoiar na selecção de normas de orientação a recomendar

para uso na prática.

Elaboradores de normas de orientação, para que estes sigam uma metodologia de

desenvolvimento estruturada e rigorosa e se possam auto-avaliar.

Prestadores de cuidados de saúde que desejem realizar a sua própria avaliação das

normas antes de adoptarem as respectivas recomendações.

Formadores/educadores, no sentido de os apoiar na optimização das aptidões de

avaliação crítica dos profissionais de saúde.

INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

Ler, por favor, cuidadosamente as instruções seguintes antes de utilizar o instrumento

AGREE:

1. Estrutura e conteúdo do AGREE

O AGREE consiste em 23 itens-chave organizados em seis domínios. Cada domínio

pretende abordar uma dimensão individual da qualidade das normas de orientação.

Âmbito e finalidade (itens 1-3) - diz respeito ao objectivo global da norma de orientação,

às respectivas questões clínicas específicas e à população-alvo de pacientes.

Envolvimento das partes (itens 4-7) - foca até que ponto as normas de orientação

representam ou não os pontos de vista dos seus utilizadores potenciais.

Rigor de desenvolvimento (itens 8-14) - relaciona-se com o processo de colheita de

evidência utilizado, com os métodos de formulação das recomendações e da respectiva

actualização.

Clareza e apresentação (itens 15-18) - tem a ver com a linguagem e o formato da norma

de orientação.

Aplicabilidade (itens 19-21) - diz respeito às implicações da aplicação da norma de

orientação, em termos organizacionais, comportamentais e de custos.

Independência editorial (itens 22-23) - tem a ver com a isenção das recomendações e o


po

2 54

reconhecimento de possíveis conflitos de interesse dos elementos do grupo de desenvol-

vimento da norma de orientação.

2. Documentação

Os avaliadores deverão procurar identificar toda a informação acerca do processo de de-

senvolvimento da norma de orientação antes de a avaliarem. Aquela informação poderá

fazer parte do mesmo documento que as próprias recomendações ou estar sumariada

num relatório técnico ou técnico-político (ex.: programa de normas de orientação) à parte,

ou ainda em artigos publicados.

Recomenda-se que a norma de orientação e a respectiva documentação acompanhante

sejam lidas integralmente antes de ser iniciada a avaliação.

3. Número de avaliadores

Recomenda-se que cada norma de orientação seja avaliada por pelo menos dois avali-

adores (preferencialmente, quatro), de forma a aumentar a fiabilidade da avaliação.

4. Escala para as respostas

Cada item é classificado numa escala de 4 pontos, indo desde 4 “Concordo inteiramente” a

1 “Discordo veementemente”, com dois pontos intermédios: 3 “Concordo” e 2 “Discordo”. A

escala mede até que ponto um dado critério (item) foi cumprido.

Se achar que o critério foi seguramente cumprido em pleno, deverá responder

“Concordo inteiramente”.

Se achar que seguramente o critério não foi de todo cumprido, ou que não existe

informação disponível, deverá responder “Discordo veementemente”.

Se não estiver seguro se o critério foi cumprido, por exemplo porque a informação

disponível é pouco clara ou porque apenas algumas das recomendações cumprem o

critério, então deverá responder “Concordo” ou “Discordo”, consoante o ponto até ao

qual considerar que a questão foi cumprida.

5. Guia do Utilizador

Encontram-se informações adicionais no Guia do Utilizador conjuntamente a cada item.

Aquelas destinam-se a facilitar a compreensão das questões e conceitos abordados nesse

item. Leia, por favor, cuidadosamente essas orientações antes de dar a sua resposta.


po

2 55

6. Comentários

Anexa a cada item encontra-se uma caixa para comentários, a qual deverá ser usada para

justificar as respostas. Por exemplo, poderá ter optado por “Discordo veementemente”

porque não existe informação disponível, porque o item não se aplica, ou porque a meto-

dologia descrita na informação fornecida é insatisfatória.

Existe mais espaço para outros comentários no final do instrumento.

7. Cálculo das pontuações de cada domínio

As pontuações de cada domínio podem ser calculadas somando todas as pontuações dos

itens individuais do mesmo e estandardizando o total sob a forma de uma percentagem

da pontuação máxima possível para esse domínio.

Exemplo:

Se quatro avaliadores derem as seguintes pontuações para o Domínio 1 (Âmbito & Finali-

dade):

Item 1 Item 2 Item 3 Total

Avaliador 1 2 3 3 8

Avaliador 2 3 3 4 10

Avaliador 3 2 4 3 9

Avaliador 4 2 3 4 9

Total 9 13 14 36

Pontuação máxima possível = 4 (concordo inteiramente) x 3 (itens) x 4 (avaliadores) = 48

Pontuação mínima possível = 1 (discordo veementemente) x 3 (itens) x 4 (avaliadores) = 12

A pontuação estandardizada para este Domínio será:

pontuação obtida – pontuação mínima possível

pontuação máxima possível – pontuação mínima possível

36 – 12 =

24 =

0,67 x 100 = 67%

48 – 12 36


po

2 56

Nota:

As seis pontuações por domínio são independentes, não devendo ser agregadas numa

pontuação única de qualidade. Embora as pontuações por domínio sejam úteis para com-

parar normas de orientação entre si e apoiem as decisões no sentido de se recomendar ou

não uma determinada norma de orientação, não é possível estabelecer valores limiar para

as pontuações de forma a definir o que será uma norma de orientação “boa” ou “má”.

8. Avaliação global

No final do instrumento encontra-se uma secção sobre avaliação global, a qual contém as

opções “Recomendaria vivamente”, “Recomendaria (com limitações ou alterações)”, “Não

recomendaria” e “Incerto”. A avaliação global implica que o avaliador tenha feito um juízo

de valor sobre a qualidade da norma de orientação, levando em conta cada um dos crité-

rios de apreciação crítica.

ÂMBITO E FINALIDADE

1. O(s) objectivo(s) global(is) da norma de orientação encontra(m)-se especificamente

descrito(s).

Concordo Discordo

inteiramente 4 3 2 1

veementemente

Tem a ver com o potencial impacto da norma de orientação na saúde de populações de

pacientes e da sociedade como um todo. O(s) objectivo(s) global(is) da norma de orientação

deverá(ão) estar descrito(s) em pormenor e os benefícios de saúde esperados a partir da

aplicação daquela deverão ser específicos ao problema clínico em questão. Alguns exem-

plos de afirmações específicas:

Prevenção das complicações (a longo prazo) em doentes com diabetes mellitus.

Diminuição do risco de eventos vasculares subsequentes em doentes com antecedentes

de enfarte do miocárdio.

Prescrição racional de antidepressivos de uma forma custo-efectiva.


po

2 57

2. A(s) questão(ões) clínica(s) coberta(s) pela norma de orientação encontra(m)- se especi-

ficamente descrita(s).

Concordo Discordo


veementemente

Deve ser dada uma descrição pormenorizada das questões cobertas pela norma de orien-

tação, especialmente no que respeita às recomendações chave (ver item 17).

Seguindo os exemplos dados na questão 1:

Quantas vezes por ano se deverá determinar a HbA1c em doentes com diabetes mellitus?

Qual deverá ser a dosagem diária de aspirina em doentes com enfarte do miocárdio comprovado?

Os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) são mais custo-efectivos que

os antidepressivos tricíclicos para o tratamento de doentes com depressão?

3. Os pacientes a quem a norma de orientação se destina a ser aplicada encontram-se

especificamente descritos.

Concordo Discordo


veementemente

Deverá ser feita uma descrição clara da população-alvo da norma de orientação.

Poderão estar definidas a idade, o sexo, a situação clínica, a co-morbilidade, como por ex-

emplo:

Uma norma de orientação sobre abordagem da diabetes mellitus que apenas inclui

diabéticos não insulinodependentes, excluindo doentes com comorbilidade cardiovascular.

Uma norma de orientação sobre a abordagem da depressão que inclui apenas doentes

com depressão major (de acordo com os critérios da DSM-IV), excluindo crianças e doen-

tes com sintomatologia psicótica.

Uma norma de orientação sobre rastreio do cancro da mama que inclui apenas

mulheres com idade entre os 50 e os 70 anos, sem antecedentes pessoais de cancro e sem

história familiar de cancro da mama.


po

2 58

ENVOLVIMENTO DAS PARTES

4. O grupo de desenvolvimento da norma de orientação inclui indivíduos de todos os

grupos profissionais pertinentes.

Concordo Discordo


veementemente

Este item refere-se aos profissionais que estiveram envolvidos em alguma das fases do

processo de desenvolvimento da norma. Pode incluir membros coordenadores, membros

de uma equipa de investigação envolvidos na selecção e revisão/classificação da evidên-

cia, bem como membros envolvidos na formulação das recomendações finais. Deste item

excluem-se indivíduos que tenham procedido à revisão externa da norma de orientação

(ver item 13). Deve ser dada informação sobre a composição, disciplina e especialização do

grupo de desenvolvimento da norma de orientação.

5. Procurou-se conhecer os pontos de vista e preferências dos pacientes.

Concordo Discordo


veementemente

O desenvolvimento de normas de orientação clínica deve incorporar informação sobre as

experiências e expectativas dos pacientes em termos dos cuidados de saúde a lhes serem

prestados. Existem vários métodos para garantir a incorporação das perspectivas dos pa-

cientes no desenvolvimento de normas de orientação. Por exemplo, o grupo de desenvolvi-

mento poderá envolver representantes dos pacientes, pode ser obtida informação a partir

de entrevistas a pacientes e/ou o grupo pode levar em conta revisões da literatura acerca

das experiências daqueles.

Deverá haver evidência de que este processo teve realmente lugar.

6. Os utilizadores-alvo da norma de orientação estão claramente definidos.

Concordo Discordo


veementemente

Os utilizadores-alvo deverão estar claramente definidos na norma de orientação, para que

possam determinar de forma expedita se a norma lhes é relevante ou não.


po

2 59

Por exemplo, os utilizadores-alvo de uma norma de orientação sobre lombalgias poderão

incluir clínicos gerais, neurologistas, ortopedistas, reumatologistas e fisioterapeutas.

7. Fez-se um teste piloto da norma de orientação junto de utilizadores-alvo.

Concordo Discordo


veementemente

Qualquer norma de orientação, antes de ser publicada, deverá ter sido pré-testada para

posterior validação entre os utilizadores finais. Por exemplo, uma dada norma poderá ter

sido previamente pilotada em um ou vários centros de saúde ou hospitais. Este processo

deverá estar documentado.

RIGOR DE DESENVOLVIMENTO

8. Foi utilizada uma metodologia sistematizada para a pesquisa de evidência.

Concordo Discordo


veementemente

Devem ser fornecidos pormenores acerca da estratégia usada para a pesquisa de evi-

dência, incluindo palavras-chave utilizadas, fontes consultadas e intervalo de tempo co-

berto pela literatura. As fontes poderão incluir bases de dados electrónicas (ex.: MEDLINE,

EMBASE, CINAHL), bases de dados de revisões sistemáticas (ex.: Cochrane Library, DARE),

periódicos pesquisados manualmente, revisões de resumos de congressos/conferências e

outras normas de orientação (ex.: US National Guideline Clearinghouse).

9. Os critérios de selecção de evidência encontram-se claramente descritos.

Concordo Discordo


veementemente

Devem ser revelados os critérios de inclusão/exclusão de evidência identificada pela pes-

quisa efectuada. Aqueles critérios deverão estar descritos de forma explícita, devendo es-

tar claramente mencionadas as razões para inclusão ou exclusão. Por exemplo, os autores

da norma poderão decidir incluir apenas evidência de ensaios clínicos aleatorizados e ex-


po

2 60

cluir artigos escritos em línguas que não a inglesa.

10. Os métodos utilizados para a formulação das recomendações encontram-se

claramente descritos.

Concordo Discordo


veementemente

Deverão estar descritos os métodos usados para a formulação das recomendações e para

se chegar às decisões finais. Aqueles métodos incluem, por exemplo, um sistema de vota-

ção, técnicas formais de consenso (ex.: técnicas Delphi ou Glaser).

Deverão ser especificadas as áreas de discórdia e os respectivos métodos de resolução.

11. Na formulação das recomendações foram levados em consideração benefícios de

saúde, efeitos colaterais e riscos.

Concordo Discordo


veementemente

A norma de orientação deverá levar em conta os benefícios de saúde, os efeitos colaterais

e os riscos das recomendações. Por exemplo, uma norma sobre a abordagem do cancro da

mama poderá incluir uma discussão sobre os efeitos globais em vários resultados finais

de saúde, os quais poderão incluir: sobrevivência, qualidade de vida, reacções adversas,

abordagem de sintomas, discussão comparativa entre duas opções terapêuticas. Deverá

haver evidência de que foram abordadas estas questões.

12. Existe um elo explícito entre as recomendações e a respectiva evidência de suporte.

Concordo Discordo


veementemente

Deve haver um elo explícito entre as recomendações e a evidência em que se baseiam.

Cada recomendação deverá estar ligada a uma lista de referências bibliográficas nas quais

se baseia.


po

2 61

13. A norma de orientação foi submetida, antes da sua publicação, a uma revisão por peri-

tos externos.

Concordo Discordo


veementemente

A norma de orientação deverá ser submetida a uma revisão externa antes de ser publicada.

Os revisores não deverão ter estado envolvidos no grupo de desenvolvimento e deverão

incluir tanto peritos clínicos na área em questão como peritos em metodologia. Também

poderão estar incluídos representantes dos pacientes. Deve ser apresentada uma des-

crição da metodologia usada para a condução de revisão externa, podendo-se incluir uma

lista dos revisores e respectiva afiliação.

14. Encontra-se indicado o procedimento de actualização da norma de orientação.

Concordo Discordo


veementemente

As normas de orientação devem reflectir a investigação mais actual. Deverá ser claramente

mencionado o procedimento de actualização da norma de orientação.

Por exemplo, é dado um cronograma, ou um painel permanente recebe regularmente pes-

quisas de literatura actualizadas e procede às alterações necessárias.

CLAREZA E APRESENTAÇÃO

15. As recomendações são específicas e não ambíguas.

Concordo Discordo


veementemente

Cada recomendação deve dar uma descrição concreta e precisa sobre qual a abordagem

apropriada para cada situação e cada grupo de pacientes, em consonância com o corpo

de evidência.

Um exemplo de uma recomendação específica: Deverão ser prescritos antibióticos a cri-

anças com dois ou mais anos de idade com otite média aguda se as queixas durarem mais

de três dias ou se aumentarem após a consulta, apesar de tratamento adequado com anal-


po

2 62

gésicos; nestes casos, deverá ser dada amoxicilina durante 7 dias (fornecida com posologia

escrita).

Um exemplo de uma recomendação vaga: A antibioterapia está indicada nos casos de

evolução anormal ou complicada.

No entanto, a evidência nem sempre é absolutamente clara e poderá haver alguma in-

certeza acerca da melhor abordagem. Neste caso, a incerteza deverá ser mencionada na

norma.

16. As diferentes opções de abordagem da patologia estão claramente apresentadas.

Concordo Discordo


veementemente

Uma norma de orientação deverá levar em consideração as diferentes opções possíveis de

rastreio, prevenção, diagnóstico ou tratamento da patologia em causa.

As opções possíveis deverão estar claramente apresentadas na norma. Por exemplo, uma

recomendação sobre a abordagem da depressão poderá incluir as seguintes alternativas:

Tratamento com antidepressivo tricíclico

Tratamento com ISRS

Psicoterapia

Combinação de fármaco e psicoterapia.

17. As recomendações chave são facilmente identificáveis.

Concordo Discordo


veementemente

Os utilizadores deverão ser capazes de encontrar facilmente as recomendações mais rele-

vantes. Estas devem responder às principais questões clínicas cobertas pela norma de

orientação e podem ser identificadas de diversas maneiras. Por exemplo, podem ser sin-

tetizadas numa caixa em destaque, impressas a negrito, sublinhadas ou apresentadas sob

a forma de fluxogramas ou algoritmos.


po

2 63

18. A norma de orientação encontra-se apoiada em ferramentas de aplicação.

Concordo Discordo


veementemente

Para que uma norma de orientação seja efectiva, deverá ser divulgada e implementada

com materiais adicionais, os quais podem incluir, por exemplo, um sumário ou um guia de

referência rápida, ferramentas educacionais, folhetos para os pacientes, ou um suporte

informático. Estes materiais deverão ser fornecidos em conjunto com a própria norma de

orientação.

APLICABILIDADE

19. Foram discutidas as possíveis barreiras organizacionais à aplicação das recomendações.

Concordo Discordo


veementemente

A aplicação das recomendações poderá implicar mudanças na actual organização da

prestação de cuidados no seio de um Serviço ou Centro de Saúde, o que poderá constituir

uma barreira à sua utilização na prática. Deverão ser discutidas as mudanças organizacio-

nais que poderão ser necessárias para que as recomendações sejam aplicadas. Por exemplo:

Uma norma de orientação sobre acidentes vasculares cerebrais poderá recomendar que

os cuidados sejam coordenados através de unidades e serviços cérebrovasculares.

Uma norma de orientação sobre diabetes em cuidados primários poderá requerer que

os doentes sejam acompanhados em consultas específicas para diabéticos.

20. Foram levadas em consideração as potenciais implicações, em termos de custos,

da aplicação das recomendações.

Concordo Discordo


veementemente

As recomendações poderão implicar recursos adicionais para que possam ser aplicadas.

Por exemplo, poderá haver necessidade de pessoal mais especializado, equipamento


po

2 64

novo, ou um tratamento farmacológico dispendioso. Esses recursos poderão ter reper-

cussões financeiras nos orçamentos da saúde. Deverá ser discutido o impacto potencial

dos recursos requeridos pela norma de orientação.

21. A norma de orientação apresenta critérios-chave de revisão para fins de monitorização

e/ou auditoria.

Concordo Discordo


veementemente

Medir a adesão à norma de orientação pode incrementar a sua utilização. Tal requer crité-

rios de revisão claramente definidos derivados das recomendações chave da norma. Aque-

les critérios de revisão devem estar discriminados, como por exemplo:

A HbA1c deverá ser <8,0%.

O nível da pressão arterial diastólica deverá ser < 95 mmHg.

Se os sintomas da otite média aguda persistirem mais de três dias, deve ser prescrita

amoxicilina.

INDEPENDÊNCIA EDITORIAL

22. A norma de orientação é editorialmente independente do organismo financiador.

Concordo Discordo


veementemente

Algumas normas de orientação são desenvolvidas com financiamento externo (ex.: Estado,

NGOs, indústria farmacêutica). O apoio dado pode assumir a forma de uma contribuição

financeira para todo o processo de desenvolvimento ou para partes do mesmo, como por

exemplo a impressão das normas. Deverá haver uma declaração explícita de que os pon-

tos de vista ou interesses do organismo financiador não influenciaram as recomendações

finais. De notar que se estiver declarado que a norma de orientação foi desenvolvida sem

qualquer financiamento externo, então deverá responder “Concordo Inteiramente”.


po

2 65

23. Foram registados eventuais conflitos de interesse dos membros do grupo de

desenvolvimento da norma de orientação.

Concordo Discordo


veementemente

Poderá haver circunstâncias em que membros do grupo de desenvolvimento da norma

tenham conflitos de interesse. Por exemplo, tal aplicar-se-ia a um membro do grupo cuja

investigação sobre o assunto coberto pela norma de orientação fosse também financiada

pela indústria farmacêutica. Deverá estar explícito que todos os membros do grupo decla-

raram se tinham ou não algum conflito de interesse.

AVALIAÇÃO GLOBAL

Recomendaria a aplicação na prática clínica destas normas de orientação?

Recomendaria vivamente

Recomendaria

(com limitações ou alterações)

Não recomendaria

Incerto

29.2 O Instrumento GLIA

O instrumento GLIA (Guideline Implementability Appraisal) destina-se a avaliar os critérios

de implementabilidade da NOC.

Reconhecem-se factores intrínsecos e extrínsecos que condicionam o resultado da imple-

mentação de uma NOC. Os primeiros dependem directamente de quem concebe a NOC e

portanto são a estes que se destina o GLIA.

Comentários


po

2 66

Shiffman RN, Dixon J, Brandt C, Essaihi A, Hsiao A, Michel G, O’Connell R. The GuideLine Implementability Appraisal (GLIA):

development of an instrument to identify obstacles to guideline implementation. BMC Med Inform Decis Mak. 2005; 5: 23

O GLIA define três tipos de recomendações:

recomendação condicional – uma ou mais acções que devem ser executadas pelos

membros da população-alvo, se cumprirem uma ou mais condições estipuladas

(por exemplo, se existe dor deve ser recomendado tratamento analgésico – a condição é

a “dor” e a acção recomendada o “tratamento analgésico”).

recomendação imperativa – uma ou mais acções a realizar em todos os membros da

população-alvo.

recomendação complexa – se se utilizam conectores como “e” ou “ou” nas recomenda

ções veiculadas

É constituído por 10 dimensões com um total de 31 itens:

1. Avaliação global (itens 1 a 7) – avalia a implementação da NOC como um todo, dado

que, por vezes, a capacidade de implementação de cada recomendação é diferente.

2. Decisibilidade (itens 8 a 10) – circunstâncias precisas para executar uma recomendação.

3. Executabilidade (itens 11 e 12) – o que fazer perante circunstâncias bem definidas.

4. Efeito nos cuidados de saúde (itens 13 e 14) – grau de impacto da recomendação na

dinâmica de trabalho de uma unidade de saúde.

5. Apresentação e formato (itens 15 e 16) – grau com que a recomendação é facilmente

reconhecida e resumida.

6. Resultados mensuráveis (itens 17 e 18) – grau em que a NOC identifica endpoints para

monitorizar os efeitos de implementação da recomendação.

.


po

2 67

7. Validade aparente (itens 19 e 20) – grau com que a recomendação reflecte as intenções

de quem a desenvolveu e a força da evidência.

8. Inovação/Novidade (itens 21 a 23) – grau em que a recomendação propõe comportamen-

tos considerados não convencionais por profissionais de saúde e doentes.

9. Flexibilidade (itens 24 a 27) – grau em que uma recomendação permite interpretação

e alternativas à sua execução.

10. Computabilidade (itens 28 a 31) – grau em que a recomendação pode ser operacionali-

zada em sistema de informação electrónico (só aplicável se planeada a implementação

electrónica).

Para cada item a recomendação é graduada com apenas quatro opções de resposta (co-

mentários adicionais que explicam o porquê da resposta seleccionada):

Y – a recomendação cumpre inteiramente este critério.

N – a recomendação não cumpre este critério.

? – Impossibilidade de atribuir julgamento a esta questão porque o conhecimento

ou experiência é insuficiente nesta área.

NA – critério não é aplicável a esta recomendação.

Quando os utilizadores do GLIA obtêm respostas divergentes estas devem ser debatidas

de forma a tentar obter um consenso. Todos os itens com resposta “?” devem ser resolvi-

dos. Todos os “N” correspondem à identificação de uma barreira de implementação.

Os itens 8 a 10 focam as recomendações condicionais, enquanto os 11 e 12 dirigem-se para

as acções recomendadas (imperativas e condicionais). As recomendações condicionais

que não cumprem algum dos critérios 8 a 11 não podem ser implementadas, devendo so-

frer uma remodelação. As recomendações imperativas que não satisfazem o item 11 não

têm sucesso correspondendo a barreiras identificadas, devendo a NOC ser modificada an-

tes da sua disseminação.


po

2 68

Considerações globais (relativas à NOC como um todo)

A organização e autores da NOC possuem credibilidade junto dos seus potenciais

utilizadores?

A população-alvo da NOC encontra-se claramente definida?

O documento produzido contempla possíveis estratégias de disseminação e imple-

mentação?

A NOC possui ferramentas facilitadoras da aplicação (ex: sumário do documento, guia de

consulta rápida, material educacional, folhetos dirigidos aos doentes, fontes on-line ou

software de computador)?

Se uma recomendação da NOC é considerada mais importante que as outras, a sua apre-

sentação ou formato realçam esta importância?

Encontra-se explícita a sequência com que as recomendações devem ser aplicadas?

A NOC possui consistência interna, ou seja, não existem conflitos ou contradições entre

recomendações, sumários, fluxogramas, materiais de educação, etc. ?

Considerações individuais (relativas a cada recomendação da NOC)

Recomendação

(classificação atribuída)

“Decisibilidade”

8 - A audiência a que se destina a NOC consegue determinar

consistentemente se cada condição na recomendação

pode ser cumprida?

(se toda e qualquer condição está claramente descrita de forma que o profis-

sional de saúde reconheça quando é que a recomendação deve ser aplicada)

9 - Foram contempladas todas as possíveis combinações

de condições, isto é, a recomendação é abrangente?

10 - Se existe mais de uma condição na recomendação

a relação lógica entre todas as condições (“e” e “ou”)

encontra-se bem explícita?

Comentários:


po

2 69

Recomendação


“Executabilidade”

11 – A acção recomendada (o que fazer) é específica

e não ambígua? (os membros da população-alvo executam

a acção de forma consistente? Nas situações em que existem duas ou mais

opções os critérios de executabilidade são cumpridos se o utilizador da NOC

seleccionar apenas uma acção entre as várias disponíveis)

12 – É fornecido suficiente detalhe ou referência (como

fazer) para permitir à audiência-alvo executar a acção

recomendada, adaptada ao seu conhecimento

e capacidades usuais?

Comentários:

Recomendação


Efeitos nos cuidados de saúde

13 – A recomendação pode ser implementada por

qualquer profissional de saúde sem sobrecarregar

substancialmente o sistema em termos de tempo,

equipa, equipamento, etc. ?

14 – A recomendação pode ser tentada provisoriamente?

Por exemplo, o acto de aquisição e instalação de equipamento de custo

elevado para cumprir uma recomendação pode não ser facilmente reversível.

Comentários:

Recomendação


Apresentação e formato

15 – A recomendação é facilmente identificável

(ex: caixa sumário, a bold, sublinhado, num algoritmo, etc.)

16 – A recomendação (e a sua discussão) é concisa?

Comentários:


po

2 70

Recomendação


Resultados mensuráveis

17 – Podem ser retirados da NOC critérios que permitem

avaliar a adesão à recomendação?

Requer atenção às acções e circunstâncias apropriadas em que são executadas.

18 – Podem ser retirados da NOC critérios que permitem

avaliar os resultados (outcomes) da recomendação?

Comentários:

Recomendação


Validade aparente

19 – A justificação para a recomendação está claramente

documentada?

20 – A qualidade da evidência que suporta a recomenda-

ção está claramente documentada?

Comentários:

Recomendação


Inovação/Novidade

21 – A recomendação pode ser executada pela

população alvo sem aquisição de novas competências

(conhecimentos, aptidões)?

22 – A recomendação é compatível com atitudes

e crenças já existentes na população alvo?

23 – A recomendação é consistente com as expectativas

dos doentes? Em geral, os doentes esperam que as suas preocupações

sejam levadas a sério, que os benefícios das intervenções excedam os riscos

e que os resultados adversos sejam mínimos ou nulos.

Comentários:


po

2 71

Recomendação


Flexibilidade

24 – A recomendação especifica as características

do doente ou da prática (clínica ou não clínica) que

requerem (ou permitem) individualização?

25 – A recomendação entra em conta com terapêuticas

concomitantes e outras comorbilidades frequentes?

26 – Existe uma declaração explícita da força

da recomendação?

27 – Se a preferência do doente é considerada

a recomendação propõe mecanismos para a sua

incorporação?

Comentários:

Recomendação


Computabilidade*

28 – Toda a informação dos doentes, necessária para a

implementação da recomendação encontra-se disponível

no sistema electrónico?

29 – Cada condição da recomendação está definida com um

nível de especificidade adaptado à implementação electrónica?

30 – Cada acção recomendada está definida com um nível

de especificidade adaptado à implementação electrónica?

31 – Encontra-se claro por que meio a acção recomendada

pode ser executada num cenário electrónico? (por exemplo:

criação de uma prescrição, receita médica, referência,

notificação electrónica, etc.)

* Opcional: apenas se for considerada a implementação electrónica.

Comentários:

Barreira Especificidade Solução sugerida Resolução


po

2 72

29.3 Glossário

Este glossário destina-se a uniformizar - tanto quanto possível - os conceitos metodológi-

cos científicos aplicáveis aos estudos de base de qualquer NOC. Foi inicialmente publicado

na Revista Portuguesa de Cardiologia (2001;20:99-103 e 2001;20:203-210) a quem agradec-

emos a permissão de publicação.

29.3.1 Termos usados no diagnóstico

Resultados do teste de referência

Doença presente Doença ausente

a + c b + d

Resultado do teste Teste positivo Verdadeiros positivos Falsos positivos

a + b a b

diagnóstico c + d c d

Teste negativo Falsos negativos Verdadeiros negativos

Sensibilidade (a/a+c): proporção de doentes com a doença-alvo que apresentam um teste positivo.

Especificidade (d/b+d): proporção de doentes sem a doença-alvo que apresentam um

teste negativo.

Valor preditivo positivo (a/a+b): proporção de doentes com o teste positivo que apresentam

a doença-alvo.

Valor preditivo negativo (d/c+d): proporção de doentes com o teste negativo que não

apresentam a doença-alvo.

Precisão (a+d)/(a+b+c+d): proporção de doentes correctamente classificados pelo teste

(verdadeiros positivos + verdadeiros negativos).

Probabilidade pré-teste (prevalência) (a+c)/(a+b+c+d): proporção de doentes que têm

a doença-alvo, determinada antes da utilização do teste diagnóstico.

Pre-test odds: probabilidade do doente ter a doença alvo antes da utilização do teste

diagnóstico. Cálculo: prevalência/1- prevalência

Post-test odds: probabilidade da doença depois da aplicação do teste diagnóstico.

Cálculo: pre-test odds x likelihood ratio


po

2 73

Probabilidade pós-teste (post-test odds/1 + post-test odds): proporção de doentes com

um dado resultado que apresentam a doença-alvo.

Taxa de verosimilhança (Likelihood ratio - LR): relação entre a probabilidade de um dado

resultado na população com a doença alvo e a probabilidade desse mesmo resultado

entre os não-doentes. O LR pode ser para um resultado positivo (sensibilidade/1 - especifi-

cidade) ou para um resultado negativo (1 - sensibilidade/especificidade). Cálculos:

LR+ = [a/(a+c)]/[b/(b+d)] LR- = [c/(a+c)]/[d/(b+d)]

29.3.2 Termos usados na terapêutica

Evento/resultado final Total

Sim Não

Grupo de controlo a b a + b

Grupo experimental c d c + d

Taxa de eventos (event rate): é a proporção de sujeitos em que um evento se observa.

Por exemplo: se em 100 doentes se observa o evento 35 vezes, a taxa de eventos é 0,35.

Taxa de Eventos no Grupo Controle (control event rate): TEC = a/a + b. Taxas de Eventos no

Grupo Experimental (experimental event rate): TEE = c/c + d

Quando o tratamento experimental reduz o risco de um evento desfavorável

Redução do Risco Relativo - RRR (relative risk reduction): redução proporcional nas taxas

de eventos desfavoráveis entre os doentes do grupo terapêutico/experimental (TEE) e os

do grupo de controle (TEC) num ensaio clínico, calculado através da fórmula (TEE–TEC/

TEC) com intervalo de confiança de 95%.

Redução do Risco Absoluto (absolute risk reduction): diferença aritmética absoluta entre

as taxas nos grupos experimental e de controlo (TEE-TEC).


po

2 74

Número Necessário Tratar - NNT (number needed to treat): número de doentes que

necessitam ser tratados para se conseguir um resultado adicional favorável; é o inverso

da RRA (1/RRA) e é arredondado ao número inteiro seguinte, com intervalo de confiança

de 95%.

Quando o tratamento experimental aumenta a probabilidade de um evento favorável

Aumento do Benefício Relativo – ABR: aumento da taxa de eventos favoráveis,

comparando os doentes do grupo experimental e do grupo de controlo de um ensaio

clínico (TEE-TEC/TEC).

Aumento do Benefício Absoluto – ABA: diferença aritmética absoluta entre as taxas de

eventos (TEE-TEC).

Número Necessário Tratar - NNT (number needed to treat): número de doentes que

devem receber o tratamento em causa para se conseguir um resultado favorável adicio-

nal em comparação com o grupo de controlo; é o inverso da ABA (1/ABA) e é arredondado

ao número inteiro seguinte, com intervalo de confiança de 95%.

Quando o tratamento experimental aumenta a probabilidade de um evento desfavorável

(iatrogenia)

Aumento do Risco Relativo - ARR (relative risk increase): aumento proporcional nas taxas

de eventos desfavoráveis entre os doentes do grupo terapêutico/experimental (TEE)

e os do grupo de controle (TEC) num ensaio clínico, calculado de maneira idênctica ao

ABR (TEE–TEC/TEC) com intervalo de confiança de 95%. É também usado na avaliação do

efeito dos factores de risco.

Aumento do Risco Absoluto - ARA (absolute risk increase): diferença aritmética absoluta

entre as taxas de eventos desfavoráveis nos grupos experimental e de controlo, quando o

tratamento tem mais efeitos lesivos. Calcula-se de maneira idêntica à ABA (TEE-TEC).


po

2 75

Número Necessário Lesar - NNL (number needed to harm): número de doentes que,

se recebecem o tratamento experimental, levaria a uma lesão adicional num indivíduo

experimental em comparação com os doentes do grupo de controle. É o inverso da ARA

(1/ARA) e é arredondado ao número inteiro seguinte, com intervalo de confiança de 95%.

29.3.3 Termos usados em risco/iatrogenia

Resultados adversos

Presentes Ausentes

a + c b + d

Exposição

Sim

a + b a

b

c + d

Não c

d

Num estudo aleatorizado ou prospectivo: Risco Relativo = RR = [a/(a+b)]/[c/(c+d)]

Num estudo retrospectivo: relative odds = RO = ad/bc

Taxa de eventos esperados (patient expected event rate – PEER) = susceptibilidade de o

aparecimento de um evento adverso num determinado doente que não recebe trata-

mento (experimental ou convencional).

Para calcular o Número Necessário para Lesar (number needed to harm - NNH) para

um determinado odds ratio e PEER:

NNH = [PEER (OR – 1) + 1]/[ PEER (OR – 1) x (1 – PEER)]


po

2 76

29.3.4 Termos usados em contextos variados

Razão de probabilidades (Odds ratio): odd é uma relação entre a probabilidade da

ocorrência com a de não-ocorrência de um determinado evento, isto é, uma relação

entre a probabilidade que algo seja alguma coisa com a probabilidade que não seja nada.

Por exemplo, se de 100 fumadores, 80 desenvolvem uma tosse crónica e 20 não, o odd

de aparecimento da tosse neste grupo é de 80:20, ou seja, 4; em contraste, a probabili-

dade que estes fumadores possuem de desenvolver tosse crónica é de 80/100, ou seja 0,8

(80%). O odds ratio é a razão entre dois odds assim descritos. Outro exemplo: se os odds (O)

do aparecimento de um evento (por exemplo, um efeito secundário determinado) após

exposição a um medicamento A se designar por Oa, e se os odds do mesmo evento ocor-

rer após exposição ao medicamento B for Ob, o odds ratio é OR=Oa/Ob. Se, hipotetica-

mente, o OR=6 então a probabilidade de um doente apresentar o efeito secundário (even-

to) com o medicamento A é seis vezes superior à probabilidade que o evento surja com o

medicamento B. Cálculos (em relação ao quadro ao lado):

Relação (odds) de eventos no grupo de controle – REC = a/b Razão de probabilidades (odds ratio) – OR: (c/d)/(a/b)

Relação (odds) de eventos no grupo experimental – REE = c/d Risco relativo – RR: TEE/TEC

Intervalo de confiança (IC): é o intervalo dentro do qual se espera que o valor real de uma

medida estatística se situe; é geralmente acompanhado por uma percentagem (habitu-

almente 95%) que define o nível de confiança respectivo: em 95% das vezes o valor es-

tará dentro dos limites definidos.

Análise de custo-benefício (cost-benefit analysis): avalia se o custo de uma intervenção é

justificado pelo benefício obtido, utilizando idênticas unidades de medição nos custos

e nos benefícios (habitualmente monetárias).

Análise de custo-efectividade (cost-effectiveness analysis): mede o custo real de um

serviço e os seus resultados (outcomes) – que são relatados na mesma unidade de me-

dida.

Análise de custo-utilidade (cost-utility analysis): converte os efeitos de uma intervenção

em preferências pessoais dos doentes (também designadas como utilidades), indicando


po

2 77

o custo de uma eventual qualidade adicional (por ex. custo por QALY – quality-adjusted

life year).

Análise de decisão (decision analysis): técnica de suporte à decisão clínica, utilizada

especialmente quando aquela é acompanhada de um elevado grau de incerteza; inclui

a descrição sistemática de toda a informação relevante, quantificando o seu grau de

incerteza. A forma gráfica é a de uma árvore de decisão.

Ensaios de N de 1: neste tipo de ensaios os doentes são testados em pares de períodos

consecutivos e alternados, em que num deles é utilizado um tratamento experimental

e noutro o tratamento habitual (ou placebo); idealmente, os pormenores são ocultados

dos doentes e dos médicos, na monitorização dos resultados (outcomes); este processo

é repetido o número de vezes necessário para estabelecer a eficácia (ou ineficácia)

do tratamento naquele doente individual.

Efectividade (effectiveness): medida do efeito de uma intervenção em condições

de prática clínica normal. Os ensaios de avaliação de efectividade designam-se como

de gestão (management trials).

Eficácia (efficacy): medida do efeito de uma intervenção em condições ideais – habitual

mente nos ensaios aleatorizados e controlados. Os ensaios de avaliação de eficácia

designam-se como explanatórios (explanatory trials).

Incidência: número de novos casos de uma doença numa população, durante um

determinado período de tempo.

Prevalência: número de casos de doença existentes numa população num determinado

ponto no tempo.

Estudos de fase I: teste de um medicamento em voluntários normais (sem doença), sem

existência de um grupo de controlo.

Estudos de fase II: teste de um medicamento em voluntários normais (sem doença) mas

por vezes sob a forma de RCTs (EACs).


po

2 78

Estudos de fase III: teste de um medicamento em doentes, habitualmente comparado

com a terapêutica standard e sob a forma de RCTs.

Estudos de fase IV: farmacovigilância pós-introdução no mercado.

Estimativa pontual (point estimate): são os resultados obtidos numa amostra de um

estudo, que se utilizam como a estimativa mais aproximada da realidade referente à

população donde aquela foi seleccionada; o intervalo de confiança de uma estimativa

pontual constitui uma medida da incerteza (devida ao acaso) associada a essa estimativa.

Análise de sensibilidade (sensitivity analysis): é um processo que recalcula os resultados

de um ensaio fazendo variar certos parâmetros ou perspectivas, para investigar se as

conclusões iniciais se mantêm inalteradas.

29.3.5 Termos gerais referentes a ensaios clínicos

Avaliação do design de um estudo: em sentido lato, o design constitui uma das

características mais importantes de um estudo, já que tem uma importância crucial na

determinação de causalidade. Um factor causal define-se como “...um factor cuja opera-

ção aumenta a frequência de um evento...”; isto implica que: a) as pessoas afectadas pelo

factor causal apresentam uma frequência mais elevada de um determinado evento ou

resultado (outcome); para testar esta hipótese compara-se dois grupos, um exposto ao

putativo factor o outro não – é um estudo de coorte; e b) os indivíduos que apresentam

um determinado evento ou resultado (outcome), tiveram no passado uma exposição

ao factor causal que é mais elevada do que os indivíduos sem aquele(s); para testar esta

hipótese comparam-se dois grupos, um com o evento em estudo e outro sem ele – um

estudo caso-controle. Em termos gerais, existem quatro grandes grupos de estudos, que

tentam responder a questões diferentes: ensaios intervencionais (...”qual é o efeito desta

intervenção?”...), inquéritos (...”esta condição/doença é comum?”... e ...”existirá alguma

associação entre determinadas condições/patologias e certas exposições?”...), estudos

coorte (...”quais são os efeitos que uma determinada exposição provoca?”...) e estudos

caso-controle (...”quais as causas desta condição/patologia?”...).


po

2 79

Evento desfavorável

Presente Ausente Totais

(caso) (controlo)

Exposição ao tratamento Sim (coorte) a b a + b

Não (coorte) c d c + d

Totais a + c b + d a + b + c + d

Estudos aleatorizados e controlados – EACs: inicia-se com a + b + c + d e aleatoriza-se para (a + b) e (c + d)

Estudo prospectivo (ou de coorte): selecciona (a + b) e (c + d)

Estudo seccional cruzado/analítico: selecciona a + b + c + d

Estudo caso-controle: selecciona (a + c) e (b + d)

Num EAC ou de coorte, o Risco relativo (RR) = [a/(a+b)]/[c/(c+d)]

Num estudo caso-controle, o Odds Ratio (OR) = ad/bc

Ensaio clínico (clinical trial, therapeutic trial, intervention study): é um estudo que pro-

cura testar a efectividade e a segurança de um medicamento, ou de uma intervenção. Os

ensaios clínicos podem ser aleatorizados e controlados ou só controlados.

Estudos aleatorizados e controlados – EACs (randomized clinical trial – RCT): um estudo

clínico aleatorizado e controlado consiste numa experiência epidemiológica na qual os

sujeitos em estudo (amostra), seleccionados através de métodos explícitos de um grupo

mais vasto (a população), são aleatorizadamente distribuídos entre dois grupos:

o experimental, sobre o qual vai incidir o tratamento (ou medida preventiva, ou interven-

ção) e o controlo. Os resultados são avaliados rigorosamente, comparando nos dois gru-

pos taxas de doença, de recuperação, de mortalidade, de morbilidade ou qualquer outro

resultado (outcome) que se revele de interesse. Pode-se inclusivamente adaptar um de-

senho de cruzamento (cross-over design), em que os pacientes e os controles, uma vez re-

cebido o tratamento (ou placebo, por ex.), são mudados para o outro grupo isto é, o grupo

experimental no início passa a controlo de seguida e vice-versa. O design do EAC é o que

se apresenta mais válido para testar uma intervenção, pelo que é considerado o gold-

standard para determinação de eficácia de um medicamento. Vantagens: ocultação da

distribuição para o tratamento (a ocultação é mais fácil), igual distribuição dos factores

de confundimento e maior representatividade da análise estatística. Desvantagens: ac-

tividade dispendiosa, possível viés de voluntariado (ver abaixo) e, por vezes, eticamente

problemático.


po

2 80

Ensaio clínico controlado: estudo que compara um ou mais grupos experimentais com

um ou mais grupos de controlo. Podem não ser aleatorizados (mas todos os aleatoriza-

dos são por definição controlados).

Estudo prospectivo (ou de coorte): é um estudo em que os sujeitos são recrutados e

seguidos para a frente no tempo, durante um determinado período. É um design par-

ticularmente utilizado para definição de risco e prognóstico: por exemplo, poder-se-á

recrutar um grupo de pacientes saudáveis (coorte), que estão sujeitos a diversos níveis

de um factor de risco (nº de cigarros/dia) para uma determinada patologia (carcinoma do

pulmão), e segui-los durante um determinado período de tempo (anos). A comparação,

no final do período de follow-up, da incidência da doença em determinados subgrupos

(<10, 11-20, >20 cigarros/dia, por ex.) permite o estabelecimento da força da relação entre o

factor de risco e a respectiva doença. Vantagens: eticamente seguro, possibilidade de em-

parelhamento dos sujeitos e de estabelecimento de temporalidade e direcção dos even-

tos, normalização de critérios de elegibilidade e de avaliação de resultados (outcomes),

fácil de executar e pouco dispendioso. Desvantagens: dificuldade de identificação dos

controlos, eventual impossibilidade de emparelhamento dos sujeitos, dificuldade na oc-

ultação, inexistência de aleatorização, necessidade de amostras de grandes dimensões

para estudo de doenças raras e custo elevado.

Estudo seccional cruzado/analítico (cross-sectional study): também designado de pre-

valência, é um estudo destinado à observação de uma determinada população num

ponto específico (ou num intervalo) no tempo, com determinação de exposição e resul-

tado (outcome) simultaneamente. Vantagens: eticamente seguro e com custos limitados;

Desvantagens: apenas estabelecimento de associação (não de causalidade), susceptibili-

dade a viés de lembrança (ver abaixo), possibilidade de desigual distribuição dos factores

de confundimento e possibilidade que a dimensão dos grupos seja desigual.

Estudo retrospectivo (ou de caso-controlo): é um estudo com um desenho que permite

testar a etiologia de uma doença. O conceito em que assenta este tipo de estudo aceita

que o esclarecimento da relação entre uma exposição a factores que se acreditam poder

estar na origem de uma determinada doença (factores putativos/causais), e essa doença,

possa ser conseguido através de dados relacionados com as características individuais

dos sujeitos de estudo, assim como a identificação de eventos/acontecimentos por es-

tes experimentados no passado. O ponto essencial é o de que alguns sujeitos sob estudo


po

2 81

apresentam a doença (ou outro resultado de interesse) e outros não, permitindo a com-

paração dos dois grupos em termos de eventos/acontecimentos passados. Vantagens:

ideal para doenças raras, necessidade de poucos sujeitos de estudo, rápido e pouco dis-

pendioso. Desvantagens: necessidade de se basear em lembrança do sujeito ou proces-

sos escritos, existência de factores de confundimento, dificuldade de selecção do grupo

de controlo, potenciais viéses de lembrança e selecção (ver abaixo).

Série de Casos (case series): um estudo observacional não controlado envolvendo uma

intervenção e um resultado em mais de um doente.

Estudo observacional: um ensaio em que não existe intervenção da parte do investiga

dor, isto é, este apenas colhe dados sem influenciar o decorrer da doença.

Ensaio sequencial: é um ensaio em que os dados vão sendo analisados permanente-

mente conforme os resultados que vão sendo disponíveis para cada doente individual.

Este processo mantém-se até se detectar um benefício claro num dos grupos experimentais

ou então que este não se verificará; estes ensaios são mais curtos e só se devem utlizar em

situações em que o resultado (outcome) se revela relativamente cedo.

Poder estatístico: é a probabilidade que a hipótese nula (null hypothesis) seja rejeitada

quando é de facto falsa; num ensaio clínico, por exemplo, é a dimensão da certeza da não

existência de um resultado falsamente negativo (o medicamento é ineficaz quando de

facto apresenta eficácia); o poder estatístico de um estudo depende: 1) da sua dimensão

(nº de participantes); 2) número de eventos no estudo (por ex. enfartes agudos de miocár-

dio); 3) o grau de variação de um resultado contínuo (por ex. peso); 4) que dimensão do

efeito entre os grupos de controlo e experimental se considera importante; e 5) qual a

certeza que se quer garantir de evitar um resultado falso-positivo (o ponto de definição

de significado estatístico).

Pontos finais substitutivos (surrogate end-points): medições/factores que se relacionam

com resultados (outcomes) e que, embora não apresentem relevância prática, se acredita

reflectirem aspectos importantes daqueles. Os pontos finais substitutivos são habitual-

mente marcadores bioquímicos ou fisiológicos, que podem medir-se facilmente e que

podem ser utilizados como factores preditores de resultados importantes; por exemplo,

um determinado valor bioquímico cardíaco (troponina) ser marcador de existência de


po

2 82

doença coronária (EAM). As características que um ponto final substitutivo ideal deve

possuir são: 1) ser fiável, reprodutível, fácil de medir e de obter e apresentar uma relação

nível/doença (i.e. quanto mais elevado, maior a probabilidade de doença); 2) deve ser um

preditor verdadeiro de doença (ou o seu risco) e a sua relação com aquela deve ter uma

explicação biologicamente plausível; 3) deve ser sensível (um resultado positivo deverá

detectar a maior parte dos doentes) e específico (um resultado negativo deverá excluir a

maior parte dos saudáveis), ter um bom valor preditivo positivo (um valor anormal identi-

fica os doentes em risco) e negativo (um valor normal identifica os saudáveis); 4) deve ter

uma clara definição do que é um valor normal; 5) a normalização dos valores alterados

deverá significar resposta à terapêutica.

Importância de um estudo: é uma inferência valorativa em termos de impacto dos

resultados de um ensaio/estudo no conhecimento biomédico, epidemiológico ou de in-

vestigação.

Viéses (bias) de um ensaio clínico: um viés define-se como um desvio sistemático do

verdadeiro valor de uma variável, factor ou característica. Um viés existe quando as con-

clusões de um estudo estão sistematicamente longe da verdade, por problemas com a

recolha, análise, interpretação, publicação ou revisão dos seus dados. Existem várias ma-

neiras de se introduzirem viéses num estudo: 1) erro sistemático nas medições dos dados;

2) erro sistemático nos cálculos estatísticos (médias, taxas, medidas de associação, etc.);

3) fraquezas metodológicas do estudo (na recolha, análise, interpretação, publicação ou

revisão dos dados); 4) erradas técnicas analíticas aplicáveis aos factores constitutivos de

um ensaio/estudo clínico; e 5) desvios provocados por preconceitos dos investigadores.

Existem descritos inúmeros viéses: 1) viés de publicação (publication bias): é a tendên-

cia que os editores de revistas médicas têm de publicar mais frequentemente estudos

que apresentam resultados “positivos” (especialmente se estes forem considerados

“novidades”), em oposição aos estudos com resultados “negativos” não significativos

(especialmente se confirmam dados já conhecidos na literatura). Uma consequência im-

portante deste viés é a diminuição potencial que se verifica na percepção da existência

de uma associação entre dois factores (por exemplo um marcador tumoral com o tumor

primitivo) ou da eficácia terapêutica de uma molécula nova (que parece mais eficaz do

que na realidade é). Uma segunda consequência importante é de ser uma fonte de pro-

blemas nas meta-análises; 2) viés de voluntariado (volunteer bias): o facto de os doentes

(ou controles) que se oferecem como voluntários para participar num ensaio clínico po-


po

2 83

derem ter características diferentes, ou responder ao tratamento de maneira diferente,

de outros grupos seleccionados ao acaso; por exemplo, existe evidência que pacientes

que se oferecem para estudos sobre medidas preventivas poderem ter, à partida, um

estilo de vida mais saudável que pacientes seleccionados ao acaso de uma base de

dados não voluntária; 3) viés de lembrança (recall bias): erros devidos a inexistência de

suficiente informação em estudos retrospectivos, por dificuldades dos sujeitos, quando

questionados, poderem recordar com precisão os factos relevantes; por exemplo, quan-

do questionados sobre o uso de determinado medicamento, um doente com um efeito

secundário a um medicamento tem tendência a recordar com mais precisão essa droga

que um paciente que nunca experimentou episódio semelhante; 4) viés de selecção (se-

lection bias): erros devido à existência de diferenças sistemáticas nas características dos

sujeitos seleccionados para um estudo, versus os não seleccionados; por exemplo, volun-

tários seleccionados por se encontrarem num determinado lugar a determinada hora

(serviço de urgência à noite), esquecendo os outros potenciais candidatos (consulta de

dia); 5) viés de averiguação (ascertainment bias): é a não inclusão sistemática de todas

as potenciais classes ou subgrupos de pacientes supostamente representativos na cons-

tituição de uma amostra; por exemplo, seleccionar a população para estudo a partir de

doentes hospitalares, quando os de cuidados primários também são importantes; 6) viés

de detecção (detection bias): erro sistemático na verificação, diagnóstico e follow-up de

doentes num estudo; por exemplo, requerer exames analíticos em doentes estudados

no hospital e esquecer os doentes estudados em ambulatório; 7) viés de interpretação

(bias of interpretation): erro proveniente de inferências e especulações (não considerar

todas as possíveis interpretações consistentes para os factos, ou ignorar os casos de

excepção); 8) viés de amostragem (sampling bias): erro sistemático de estudo de uma

amostra não-aleatorizada da população; 9) viés de atrito (attrition bias): erro na compa-

ração de resultados de doentes nos dois grupos de um RCT por diferenças de drop-outs

ou exclusão daqueles – por exemplo devido a efeitos secundários da droga experimental.

Dimensão da amostra: a determinação da dimensão da amostra é o processo matemáti-

co no qual se baseia a decisão, antes do início do ensaio clínico, de quantos doentes serão

estudados. Esta decisão baseia-se em diversos factores: 1) incidência ou prevalência da

patologia que se deseja estudar; 2) a força da relação (verdadeira ou putativa) entre as

variáveis incluídas no estudo; 3) o poder que se deseja que o estudo possua, isto é, a ca-

pacidade de demonstração de uma associação causal (se existente); 4) a dimensão per-

mitida que o estudo possua em relação ao erro tipo I (rejeição da hipótese nula quando


po

2 84

ela é verdadeira, isto é, afirmar que um tratamento é eficaz quando de facto o não é); 5) o

nível de significância; 6) os factores de confundimento existentes; 7) erros de classificação.

Critérios de inclusão e exclusão: são as características a que devem obedecer os sujeitos

para serem incluídos (critérios de inclusão) ou excluídos (critérios de exclusão) num estudo;

estes critérios são definidos a priori e são cruciais na definição das amostras, sendo espe-

cialmente importantes na aplicação dos resultados de um ensaio clínico ao doente indi-

vidual no dia-a-dia (validade externa). A transposição da evidência científica de um RCT para

um gesto terapêutico implica um julgamento sobre a aplicabilidade daquela no doente

individual, e consegue-se respondendo às seguintes questões: 1) será o meu doente tão

diferente dos do ensaio que os resultados deste não lhe podem ser aplicados? 2) no con-

texto em que nos encontramos, será o tratamento exequível? 3) quais serão os benefícios

(e os perigos) do tratamento? 4) os valores (morais, práticos) do meu doente influenciarão

a decisão final?

Aleatorização (randomisation): é um método utilizado para geração de uma sequência

de distribuição ao acaso dos participantes num EAC-RCT; habitualmente consegue-se uma

aleatorização correcta utilizando uma tabela de números ao acaso ou gerada por computa-

dor, em que a cada sujeito é sequencialmente atribuído um código que define para que

grupo será incluído. Existem técnicas de aleatorização mais sofisticadas para casos espe-

ciais: 1) estratificação, em que os grupos são constituídos por possuírem em comum um

determinado factor de confundimento; 2) emparelhamento (matching) em que os sujeitos

de comparação são seleccionados pela sua similaridade – em relação a factores de confun-

dimento específicos - com os sujeitos em estudo (que, num estudo retrospectivo, apresen-

tam por exemplo um factor de risco determinado); e 3) técnicas de regressão multivariada,

em que a análise de um estudo define o resultado (outcome) como a variável dependente

da equação, incluindo nesta o factor putativo causal assim como os factores de confundi-

mento.

Ocultação (blinding ou masking): manutenção do segredo sobre que grupo os participantes

de um RCT foram incluídos na aleatorização inicial; a ocultação pode ser simples (quando

os doentes desconhecem para que grupo foram distribuídos – experimental ou controlo),

dupla (além do doente, também o investigador desconhece que tipo de tratamento o

doente está a fazer) e tripla (o doente, o investigador e o estatista/investigador que analisa

os resultados desconhecem os grupos em estudo).


po

2 85

Encobrimento da distribuição (concealment of allocation): é um processo utilizado para

impedir o conhecimento da distribuição dos sujeitos pelos grupos do ensaio; é diferente

da ocultação e consegue-se, por exemplo, fazendo com que o processo de aleatorização

seja feito por um investigador que não esteja envolvido no recrutamento dos partici-

pantes no ensaio, ou quando os envelopes com os códigos de aleatorização sejam opacos

à luz de maneira a que não se possa saber para que grupo vai um determinado doente.

Validade geral dos resultados de um estudo: é o grau de confiança que os resultados de

um ensaio clínico – especialmente quando se pretende generalizá-los para além da

população estudada – transmitem a quem os analisa, com base na análise metodológica

do estudo, na representatividade da amostra e na natureza da população da qual esta

provém. Existem dois tipos de validade: 1) validade interna: os dois grupos estudados –

experimental e controlo – são seleccionados e comparados de tal forma que as eventuais

diferenças encontradas nas variáveis estudadas só podem ser atribuídas ao efeito sob

estudo (ou eventual erro de amostragem); 2) validade externa (generalizabilidade, aplica-

bilidade): os resultados são aplicáveis a outras populações (que não a do estudo).

Análise com Intenção de Tratar (intention to treat analysis): é a que analisa todos os

participantes num ensaio segundo a intervenção para a qual tinham sido aleatorizados

no início, quer a tenham recebido ou não; por exemplo, um doente incluído no grupo

experimental será analisado no final como tendo feito o tratamento, mesmo que tenha

saído do estudo.

Design Factorial de um Ensaio: os participantes de um ensaio com design factorial 2X2

são distribuídos para quatro grupos: experimental I (com um tratamento determinado),

experimental II (com um segundo tratamento diferente), experimental III (ambos) e (ex-

perimental IV) nenhum. Por exemplo, na prevenção do AVC embólico em doentes com

fibrilhação auricular não-reumática, poderíamos testar um antiagregante plaquetário

(aspirina), um anticoagulante (varfina), ambos e nenhum.


po

2 86

29.3.6 Termos gerais referentes a revisões sistematizadas e meta-análises

Revisão sistematizada: é uma revisão bibliográfica e científica sobre um determinado

tema, executada de tal maneira que os viéses se encontram reduzidos ao máximo. A car-

acterística fundamental de uma revisão sistematizada é a explicitação clara e não ambígua

dos critérios utilizados para a selecção, avaliação crítica e inclusão da evidência científica

naquela. Deste modo, uma revisão sistematizada apresenta objectivos formais e precisos

e os critérios de inclusão (e exclusão) dos estudos são explicitados detalhadamente.

A revisão sistematizada diferencia-se das revisões habituais (também designadas como

narrativas):

Diferenças entre revisões narrativas e sistematizadas

Revisão narrativa Revisão sistematizada

Questão/tema habitualmente alargada e abrangente habitualmente focalizada e precisa

Fontes e pesquisa

não especificadas (e portanto sujeitas a viéses) fontes exaustivas e completas;

estratégia de pesquisa explícita

Selecção

não especificada (e portanto sujeitas a viéses) selecção baseada em critérios pré-definidos

e aplicados uniformemente

Avaliação Variável rigorosa e crítica

Síntese

sumário qualitativo

sumário quantitativo

(se incluir síntese estatística

é uma meta-análise)

Inferências e

recomendações por vezes baseadas na evidência científica

sempre baseadas na evidência científica

Meta-análise: é uma técnica estatística que permite a combinação de resultados de

diferentes estudos (habitualmente RCTs) duma revisão sistematizada. A racionalidade

desta abordagem justifica-se pelo facto de que a maior parte dos ensaios não possuírem

poder suficiente de per si para responder eficazmente à questão colocada. As meta-

análises possuem dois tipos de componentes estruturais: 1) qualitativos, com aplica-

ção de critérios metodológicos de qualidade pré-definidos (ausência de viéses, grau de

disponibilidade dos dados, por ex.) e 2) quantitativos, que é a integração da informação

numérica. As meta-análises têm normalmente uma representação gráfica típica. Uma

meta-análise pode ser considerada uma revisão sistematizada com informação estatís-

tica formal.


po

2 87

Heterogeneidade dos estudos para inclusão numa meta-análise: a heterogeneidade dos

estudos pode detectar-se em três campos: nos efeitos não homogéneos do tratamento

sob análise (heterogeneidade estatística), nas diferenças de design dos estudos (hetero-

geneidade metodológica) e nos grupos de doentes incluídos nos ensaios (heterogenei-

dade clínica); estas heterogeneidades devem ser sistematicamente analisadas antes

da inclusão dos estudos nas meta-análises, especialmente em situações onde existem

diferenças clínicas numerosas mas apenas um escasso número de ensaios disponíveis

para análise.

Meta-análise cumulativa: os estudos vão sendo adicionados um de cada vez por uma

determinada ordem (data de publicação, por ex.), mas os resultados vão sendo sumaria-

dos com cada novo estudo que vai sendo adicionado.

Gráfico em Funil (funnel plot): é uma representação gráfica comparando o tamanho

das amostras com a dimensão do efeito terapêutico, em estudos incluídos numa meta-

análise; em determinadas circunstâncias, pode dar pistas para a determinação da ausên-

cia de estudos.

Taxa de Eventos Esperados no Doente (Patient Expected Event Rate - PEER):

é a probabilidade que o doente venha a demonstrar um evento determinado (por ex.

morte súbita) durante um intervalo de tempo específico.

Obtém-se através de estudos prognósticos, bases de dados ou experiência pessoal.

A importância dos resultados de uma revisão sistematizada baseiam-se na determinação

dos NNTs, utilizando os odds ratios (OR) - especialmente quando os resultados são binários

e os patient expected event rates (PEER); estes cálculos são diferentes conforme os ORs

sejam superiores ou inferiores a 1 (ver equações abaixo). No cálculo dos NNTs podem

também utilizar-se as seguintes tabelas (que se baseiam nas equações referidas):


po

2 88

Para um OR<1: NNT = 1 – [PEER x (1 – OR)]/(1 – PEER) x PEER x (1 – OR). Os números do quadro são os NNTs para os corres-

pondentes ORs no nível esperado de eventos para o doente específico (PEER). Esta tabela aplica-se no caso em que um

evento adverso é evitado pela terapêutica.

Odds Ratios

0.90 0.80 0.70 0.60 0.50

0.05 209 104 69 52 41

0.10 110 54 36 27 21

0.20 61 30 20 14 11

0.30 46 22 14 10 8

0.40 40 19 12 9 7

0.50 38 18 11 8 6

0.70 44 20 13 9 6

0.90 101 46 27 18 12

Nota: para um determinado OR o NNT é mais baixo quando PEER=0.50

Para um OR>1: NNT = 1 + [PEER x (OR – 1)]/(1 – PEER) x PEER x (OR – 1). Os números do quadro são os NNTs para os correspon-

dentes ORs no nível esperado de eventos para o doente específico (PEER). Esta tabela aplica-se no caso em que um evento

benéfico é aumentado pela terapêutica e quando um efeito secundário é provocado por esta.

Odds Ratios

1.1 1.2 1.3 1.4 1.5

0.05 212 106 71 54 43

0.10 112 57 38 29 23

0.20 64 33 22 17 14

0.30 49 25 17 13 11

0.40 43 23 16 12 10

0.50‡ 42 22 15 12 10

0.70 51 27 19 15 13

0.90 121 66 24 38 32

Nota: para um determinado OR o NNT é mais baixo quando PEER=0.50

O cálculo de um NNT a partir do Risco Relativo (RR) varia segundo este é maior ou menor

que 1:

Para um RR<1: NNT = 1/(1-RR) x PEER

Para um RR>1: NNT = 1/(RR-1) x PEER

PEER

do

doente

PEER

do

doente


po

2 89

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