College 1e jaars Fase IV geneesmiddelenonderzoek

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

GeneesmiddelenonderzoekFase IV

Rob Heerdink10 juni 2009


Dr Rob Heerdink

Pharmacoepidemiology & Pharmacotherapy

Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences

Universiteit UtrechtThe Netherlands

www.pharm.uu.nl/epithera


Ontwikkeling van geneesmiddelen

discovery

Discovery & screening

Proof of Concept

first administration to man

registration& launch

approx. 10-12 years

10,000

Pre-clinicaldevelopment

15-30

Fase I/IIa

10-15Fase IIb/III

15

preklinischklinisch (I-III)

fase 4


Een geneesmiddel komt op de markt

faculteit Farmaceutische WetenschappenScience 2005; 307: 196-8.


Klinisch onderzoek

Verschil tussen RCTs en de praktijk – aantal gebruikers

De markt


“It was easy money during the first trial, but that spinal tap really hurt.”


Echte patienten

• Leeftijd


Echte patienten

• Leeftijd• Kinetiek


Echte patienten

• Leeftijd• Kinetiek• Therapietrouw


Echte patienten

• Leeftijd• Kinetiek• Therapietrouw• Meerdere

aandoeningen

Nemesis:

geen

1

>1


Echte patienten

• Leeftijd• Kinetiek• Therapietrouw• Meerdere

aandoeningen• Meerdere middelen


Are Subjects in Pharmacological Treatment Trials of Depression Representative of Patients in Routine Clinical Practice?Mark Zimmerman, M.D., Jill I. Mattia, Ph.D., and Michael A. Posternak, M.D

Am J Psychiatry 159:469-473, March 2002

‘Van 346 patienten met ‘major depression’ voldoet slechts 14% aan de inclusiecriteria die algemeen gelden voor een trial met antidepressiva.’


RCTs

In het overgrote deel van de trials naar nieuwere antipsychotica is haloperidol in een te hoge dosis gebruikt.

Hugenholtz et al, J Clin Psych (in press)


RCTs

• Hebben bijzondere deelnemers

• Worden niet altijd goed uitgevoerd

• Onderzoeken niet altijd de relevante vragen

There is a lack of well-designed trials into the effect of drugs in the management of aggression in psychiatric patients

Goedhard et al, J Clin Psych (in press)


sponsored drug

risperidon clozapine ziprasidone

amisulpiride

Olanzapine(Lilly)

5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0

comparator

Heres et al. Am J Psych, Feb 2006


sponsored drug

olanzapine risperidon clozapine ziprasidone

amisulpiride

Olanzapine(Lilly)

5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0

Risperidon(Janssen)

3 / 1 1 / 0

comparator



sponsored drug


amisulpiride

Olanzapine(Lilly)

5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0

Risperidon(Janssen)

3 / 1 1 / 0

Clozapine(Novartis)

1 / 0 1 / 0

comparator



sponsor drug


amisulpiride

Olanzapine(Lilly)

5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0

Risperidon(Janssen)

3 / 1 1 / 0

Clozapine(Novartis)

1 / 0 1 / 0

Ziprasidone(Pfizer)

1 / 1

Amisulpiride(Sanofi)

1 / 0

comparator



evidence based medicine

?


farmaco-epidemiologie

medicine based evidence


NRC Handelsblad6 juni 2009


Relevante praktijkvragen na registratie• effect op harde eindpunten

• lange termijn (neven)effecten

• (meer)waarde tov andere geneesmiddelen

• effect in niet onderzochte populaties

• kinderen

• ouderen

• zwangeren

• multiple pathologie / geneesmiddelgebruik

• wie heeft wel baat, wie niet

• minder frequent optredende bijwerkingen


Evaluatie van therapie: gouden standaardRandomised Controlled Clinical Trial (RCT)

Randomiseren: waarom?

Controlegroep: waarom?

Blindering: waarom?

Doel:Enige verschil tussen behandelde en niet-behandelde groep is de behandeling


Een experiment is heel vaak niet mogelijk

Ethisch (bv. roken, aangeboren afwijkingen)

Praktisch (bv. zeldzame bijwerking)

Niet-experimenteel (observationeel) onderzoek

Voorbeeld:

Bijten dieren vaker tijdens volle maan?


Do animals bite more during a full moon?

Bhattacharjee C et al. BMJ 2000;321:1559-61


DOMEIN

Determinant(en) Eindpunt(en)tijd

• wel / geen vergelijking

• experiment of observationeel

• retrospectief of prospectief

Onderzoeksopzet


Onderzoeksopzetten

Case report

Cross-sectioneel

Case-control

Follow-up (cohort)

Trial


Case Report (‘Casus’) / Case serie

beschrijft een karakteristieke relatie bij één / enkele patient(en) tussen determinant en uitkomst

voorbeelden:

• ernstige leverschade na gebruik XTC

• aangeboren afwijkingen door Thalidomide (Softenon)

• etcetera, etcetera, etcetera


The Lancet, 1961


LETTER TO THE EDITOR

THALIDOMIDE AND CONGENITAL ABNORMALITIES

Sir, Congenital disorders are present in

approximately 1.5% of babies. In recent months

I have observed that the incidence of multiple

severe abnormalities in babies delivered of

women who were given the drug thalidomide

('Distaval') during pregnancy,as an anti-emetic

or as a sedative, to be almost 20%.

Have any of your readers seen similar

abnormalities in babies delivered of women

who have taken this drug during pregnancy?

McBride WG. The Lancet, December 16, 1961: page 1358


Example cross-sectional study

Polymorphisms of the LEP- and LEPR gene and obesity in

patients using antipsychotic medication

Gregoor et al J Clin Psychopharmacol (in press)

Research question: are LEPR polymorphisms

associated with increased BMI in antipsychotic

users

Study design: cross-sectional


Example: LEPR study

Population: 200 patients using antipsychotics

Determinants: LEPR Q223R and LEP promoter 2548G/A SNP polymorphisms

Outcome: BMI


Example: LEPR study

N BMI>30

Males

QQ 30 6 (20%)

QR 73 16 (21%)

RR 31 8 (26%)

Females

QQ 17 12 (71%) **

QR 39 15 (39%)

QR 10 4 (40%)

** p<0.05


0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

7,0

8,0

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Prevalence SSRI

Incidence SSRI

Prevalence TCAIncidence TCA

Indexed prevalence and incidence per year of antidepressant use during 1992-2001 (1992=1).

Meijer et al. Eur J Clin Pharmacol (2004) 60: 57–61


Observational Cohort

Group of individuals with common inclusion criteria is followed over time until an endpoint occurs.


Cohort study / Follow-up study

Study population

Exposed

Non-exposed

Disease +

Disease +

Disease -

Disease -


A cohort studyRR (myocardial

infarction)*

Untreated normotensive and hypertensive men 1.0 (reference)Treated hypertensive men DBP90 mmHg 3.8 (1.3-11.0)Treated hypertensive men DBP>90 mmHg 1.1 (0.5-2.6)

* adjusted for previous MI, CVA, IHD, IC, diabetes, SBP, duration of antihypertensive therapy, hypercholesterolemia, hypertriglyceridaemia, creatinin, obesity, use of cardiac glycosides, smoking.

Conclusion: In men treated for hypertension, DBP should not be reduced to lower than 90 mmHg

Merlo J, et al. BMJ 1996;313:457-61.


Another cohort study

RR (stroke)

Untreated “Candidates”* for treatment 1.0 (reference)

Treated Crude RR 0.49 (0.32-0.76)Adjusted RR* 0.61 (0.39-0.97)

** Adjusted for age, sex, diabetes, total cholesterol, BMI, smoking, history of CVD

* Candidates for treatment defined according to Dutch guidelines on treatment of hypertension taking into account multifactorial risk of cardiovascular disease

Klungel et al. Epidemiology 2001;12:339-344.


Follow up study versus RCT

• Similarities– Use of same measures of frequency and association

(RR, RD, AR, RRR, NNT, NNH)– Use of same analytical techniques (“survival”

analysis: Kaplan Meier curves and Cox proportional hazard)

• Differences– Follow-up vs. RCT: no randomisation and no blinding

(outcome measurement sometimes blinded)

Follow-up studies more vulnerable to bias


Cohort study / Follow-up study

Study population

Exposed

Non-exposed

Disease +

Disease +

Disease -

Disease -


Case-control study

Study Population

Cases

Controls

Exposed

Non-exposed

Exposed

Non-exposed


Voorbeeld case-control onderzoek

• Wat is het risico op borstkanker bij gebruik van SSRI antidepressiva?

• Cases: vrouwen met borstkanker• Controles: vrouwen zonder borstkanker• Blootstelling:SSRIs


Coogan et al. Am J Epidemiol 2005


Meijer et al. Arch Int Med 2004


Beperkingen

• Confounding?• Selectie bias?• Recall bias?

Conclusie?

Implicaties?


Grootste gevaar: confounding

• geassocieerd met de determinant

• geassocieerd met het eindpunt

• niet een intermediaire factor

determinant eindpunt(bv. alcohol) (bv. MI)

confounder(bv. leeftijd)


Lanes et al. Pharmacoepidemiol & Drug Saf 2000;9:113-7

Selective prescribing of meloxicam

meloxicam ibuprofen n=5000 n=5000

recent use NSAIDs 49.8% 7.9%

recent use H2 blockers 12.4% 4.0%

recent use proton-pump inh. 11.1% 4.0%

history of dyspepsia 38.4% 20.3%

history of peptic ulcer 6.1% 3.1%


population to beprescribed a NSAID

prescribedibuprofen

prescribedmeloxicam

prescriber’sdecision

youngerhealthierno GI history

olderGI history


Risk assessment


Registration of a drug is only the beginning of safety research

College 1e jaars Fase IV geneesmiddelenonderzoek

Health & Medicine

Transcript of College 1e jaars Fase IV geneesmiddelenonderzoek