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CNU 45-03, 15/04/2010
Prof. Pierre TattevinService des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM)
INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire de Rennes
Department of Infectious Diseases, University of California, San Francisco (UCSF)
Staphylococcus aureus : Epidémiologie,
physiopathologie,traitement
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INTRODUCTION – Staphylococcus aureus
Pathogène majeur pour l’homme Prévalence colonisation = 1/3 de la population en bonne santé Mortalité 80% si bactériémie (Boston, 1940) Nombreux facteurs de virulence finement régulés Capacités d’adaptation
Environnement, antibiotiques Transferts horizontaux d’éléments génétiques mobiles
Chambers, EID 2001; Lowy, NEJM 1998; Diep et al. Annals 2008
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Quorum sensing et accessory gene regulator (agr)
Gordon, Clin Infect Dis 2008
Colonisation : Croissance exponentielle Adhésines (MSCRAMM)
Infection : Croissance stationnaire Exotoxines
MSCRAMM = Microbial Surface Component Recognizing Adherence Matrix Molecules
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Historique des SARM1961: Commercialisation de la méticilline
1962: Apparition de la résistance à la méticilline Codée par un gène porté par une cassette chromosomique (SCCmec) Résistance à toutes les béta-lactamines Impact fort (prescriptions, pronostic)
1962-1993: SARM confinés aux structures de soins (‘hospitalier’) Émergence progressive, très liée à la consommation d’antibiotiques Dissémination mondiale de quelques clones (5 lignées ou CC) Multi-résistance associée à un coût (‘fitness cost’)
1993-2000: Premières épidémies de SARM ‘communautaire’ Australie, Europe, Amérique du Nord Clones indépendants entre eux et vis-à-vis des SARM hospitaliers Multi-résistance rare
Lowy, JCI 2003; Miller et al, NEJM 2005; Gillet et al, CID 2005
S. aureus résistant à la méticilline (SARM)
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L’émergence Mondiale des SARM communautaires
Diep and Otto, Trends in Microbiol 2008
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L’émergence Mondiale des SARM communautaires
Diep and Otto, Trends in Microbiol 2008
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L’émergence Mondiale des SARM communautaires
Diep and Otto, Trends in Microbiol 2008
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Moran, NEJM 2005; Klevens, JAMA 2007; Miller, Clin Infect Dis 2008
2000-2010 : Le raz-de-marée USA300 Apparition en 2000 2004
57% des infections cutanées vues aux urgences USA = SARM dont 97% = USA300
2005 : ‘Les SARM causent plus de décès aux USA que VIH, tuberculose et hépatites virales réunis’ (CDC)
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San Francisco, 2007-2008
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1. Epidémiologie moléculaire des SARM communautaires
2. Evaluation des traitements anti-SARM
3. Physiopathologie des SARM communautaires
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Principes de l’épidémiologie moléculaire des infections à Staphylococcus aureus
Collection de tous les SARM isolés dans les centres de santé publics à San Francisco (1996-) 1 épisode/patient/an (doublons exclus); n > 10 000 Typage moléculaire
spa typing recherche pvl et ACME par PCR
Etudes complémentaires (PFGE, SCCmec) si nécessaire
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Annual incidence of USA300 infections by San Francisco ZIP codes (citywide incidence rate is 1 in 363)
Liu et al., CID 2008
*
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Quartier Castro, San Francisco
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Etude 1. Epidémiologie moléculaire des bactériémies à SARM au San Francisco General Hospital, 1996-2006
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Tattevin et al., ICAAC 2008
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Tattevin et al., ICAAC 2008
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Tattevin et al., ICAAC 2008
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Forme cliniqueUSA300(n=232)
Non-USA300(n=213)
Odds Ratio(IC 95%)
P
Peau et tissus mous 105/224 (47) 52/187 (28) 2,3 (1,5-3,5) <0,001
Ostéomyélite 41/224 (18) 27/187 (14) 1,3 (0,8-2,4) 0,29
Endocardite 35/224 (16) 24/187 (13) 1,3 (0,7-2,3) 0,42
Arthrite 19/224 (8) 21/187 (11) 0,7 (0,4-1,5) 0,34
Pneumopathie 40/224 (18) 26/187 (14) 1,3 (0,8-2,4) 0,28
Infection liée au cathéter 37/224 (16) 59/187 (32) 0,4 (0,3-0,7) <0,001
Infection du site opératoire 7/224 (3) 16/187 (9) 0,3 (0,1-0,9) 0,017
Bactériémie primitive 8/224 (4) 15/187 (8) 0,4 (0,2-1,1) 0,051
Choc septique 18/224 (8) 25/187 (13) 0,6 (0,3-1,1) 0,079
Bactériémies à SARM, SFGH (2000-2006) USA300 vs non USA300: analyse univariée – Forme clinique
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Forme cliniqueUSA300(n=232)
Non-USA300(n=213)
Odds Ratio(IC 95%)
P
Peau et tissus mous 105/224 (47) 52/187 (28) 2,3 (1,5-3,5) <0,001
Ostéomyélite 41/224 (18) 27/187 (14) 1,3 (0,8-2,4) 0,29
Endocardite 35/224 (16) 24/187 (13) 1,3 (0,7-2,3) 0,42
Arthrite 19/224 (8) 21/187 (11) 0,7 (0,4-1,5) 0,34
Pneumopathie 40/224 (18) 26/187 (14) 1,3 (0,8-2,4) 0,28
Infection liée au cathéter 37/224 (16) 59/187 (32) 0,4 (0,3-0,7) <0,001
Infection du site opératoire 7/224 (3) 16/187 (9) 0,3 (0,1-0,9) 0,017
Bactériémie primitive 8/224 (4) 15/187 (8) 0,4 (0,2-1,1) 0,051
Choc septique 18/224 (8) 25/187 (13) 0,6 (0,3-1,1) 0,079
Bactériémies à SARM, SFGH (2000-2006) USA300 vs non USA300: analyse univariée – Forme clinique
![Page 21: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/21.jpg)
Forme cliniqueUSA300(n=232)
Non-USA300(n=213)
Odds Ratio(IC 95%)
P
Peau et tissus mous 105/224 (47) 52/187 (28) 2,3 (1,5-3,5) <0,001
Ostéomyélite 41/224 (18) 27/187 (14) 1,3 (0,8-2,4) 0,29
Endocardite 35/224 (16) 24/187 (13) 1,3 (0,7-2,3) 0,42
Arthrite 19/224 (8) 21/187 (11) 0,7 (0,4-1,5) 0,34
Pneumopathie 40/224 (18) 26/187 (14) 1,3 (0,8-2,4) 0,28
Infection liée au cathéter 37/224 (16) 59/187 (32) 0,4 (0,3-0,7) <0,001
Infection du site opératoire 7/224 (3) 16/187 (9) 0,3 (0,1-0,9) 0,017
Bactériémie primitive 8/224 (4) 15/187 (8) 0,4 (0,2-1,1) 0,051
Choc septique 18/224 (8) 25/187 (13) 0,6 (0,3-1,1) 0,079
Bactériémies à SARM, SFGH (2000-2006) USA300 vs non USA300: analyse univariée – Forme clinique
![Page 22: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/22.jpg)
Caractéristiques Odds Ratio ajusté (IC 95%) P
ATB anti-staphylococciques au cours des 30 derniers jours
0,6 (0,4 – 0,9) 0,033
Bactériémie diagnostiquée aux urgences du SFGH
2,2 (1,4 – 3,5) < 0,001
Infection associée de la peau et des tissus mous (porte d’entrée ?)
2,2 (1,4 – 3,5) 0,001
Séropositivité VIH 2,2 (1,3 – 3,9) 0,006
Tattevin et al., ICAAC 2008
Bactériémies à SARM, SFGH (2000-2006) USA300 vs non USA300
Analyse multivariée (régression logistique)
![Page 23: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/23.jpg)
Comparaison des souches isolées d’hémocultures et d’autres sites
76 des 445 bactériémies à SARM (17%) précédées de l’isolement de SARM d’un autre site (30 jours précédents)
Globalement, 98% (74/76) paires identiques (typage moléculaire) Pour USA300, 100% (28/28) paires identiques, dont les 13
bactériémies précédées d’infections cutanées documentées
![Page 24: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/24.jpg)
Discussion - Conclusions (1) Bactériémies à SARM le plus souvent communautaires
Chaque année depuis 2003, > 50% diagnostics aux urgences Implications pour les traitements empiriques
L’épidémie de bactériémie USA300 suit celle des infections cutanées Evolution superposable (‘en miroir’) Infection cutanée = FDR indépendant de bactériémie USA300 105/224 (47%) des bactériémies USA300 ont une infection cutanée
simultanée 100% concordance entre souche d’hémoculture et souche cutanée
pour USA300
L’épidémie USA300 est aussi marquée pour les infections invasives que pour les infections ‘superficielles’
![Page 25: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/25.jpg)
Discussion - Conclusions (2)
Les SARM dits ‘communautaires’ sont devenus les principaux responsables d’infections nosocomiales Epidémie fulgurante Sensibilité aux autres classes d’ATB évolue
Prévention Transmission hospitalière probablement pas au 1er plan Accès aux soins ? (mieux traiter les infections cutanées)
Etude à replacer dans le contexte (Hôpital public USA) 50% SDF 50% toxicomanes…
![Page 26: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/26.jpg)
CNU 45-03, 15/04/2010
Etude 2. Hôpital Laguna Honda, San Francisco (Long séjour, 1000 résidents, âge médian 70 ans)
![Page 27: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/27.jpg)
Rationnel de cette étude Les SARM hospitaliers traditionnels ont émergé massivement
dans les centres de long séjour depuis 1990
Points communs avec l’épidémiologie hospitalière Pression antibiotique Clones similaires Moyens de prévention
Quelques particularités Infections urinaires et respiratoires
Quid en zone d’endémie USA300 ?
Kerttula et al. JCM 2005; Lucet et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2005
![Page 28: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/28.jpg)
CNU 45-03, 15/04/2010
![Page 29: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/29.jpg)
CNU 45-03, 15/04/2010
Etude 3. Les prisons de San Francisco(2200 résidents - Durée médiane de séjour ~ 30 j)
![Page 30: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/30.jpg)
Rationnel de cette étude Prisons = Théâtre des premières épidémies d’USA300
Californie New York Georgie Texas
Etudes des FDR de colonisation et d’infection New York Los Angeles
Aucune donnée à moyen ou long terme
Que se passe t’il lorsque USA300 est introduit dans ces structures ?
Aiello et al. Lancet ID 2006; Carleton et al. CID 2004; Kajita, Nature 2007
![Page 31: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/31.jpg)
Les prisons aux USA(0,8% de la population versus 0,1% en France)
![Page 32: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/32.jpg)
CNU 45-03, 15/04/2010
![Page 33: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/33.jpg)
Implications
Prisons = Catalyseurs des épidémies d’USA300 ? Durée de séjour médiane = 30 j puis retour communautés Incarcération récente = FDR USA300 (grandes villes USA) Corrélation prévalence USA300 - % pop. incarcérée (Boston)
Rôle des politiques carcérales dans l’hétérogénéité des épidémies de SARM communautaires ?
Problématique de l’accès aux soins
Agence Reuters 2008; Kajita, Nature 2007; Popovich K, CID 2010
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Quand évoquer une infection à SARM communautaire en France ?
Contexte Pas de FDR classiques de SARM traditionnels Populations défavorisées (foyers) Provenance zone d’endémie (Amérique du Nord, Maghreb)
Forme clinique Infections cutanées suppuratives récidivantes et transmissibles Pneumopathie nécrosante et hémorragique
Antibiogramme Sensibilité aux fluoroquinolones
USA300 : S à doxy, cotri, clindaST80 (clone européen) : R à kana tétra fuci
Confirmation = Toxine PVL (PCR)
Recommandations Françaises du Groupe ‘SARM-co’, 2010
![Page 36: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/36.jpg)
1. Epidémiologie moléculaire des SARM communautaires
2. Evaluation des traitements anti-SARM
3. Physiopathologie des SARM communautaires
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CNU 45-03, 15/04/2010
Evaluation de nouveaux traitements dans les endocardites du lapin à SARM - 1
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CNU 45-03, 15/04/2010
Evaluation de nouveaux traitements dans les endocardites du lapin à SARM - 2
![Page 39: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/39.jpg)
CNU 45-03, 15/04/2010
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1. Epidémiologie moléculaire des SARM communautaires
2. Evaluation des traitements anti-SARM
3. Physiopathologie des SARM communautaires
![Page 41: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/41.jpg)
Arbre phylogénétique des 5 principaux complexes clonaux de SARM communautaires
Vandenesch F, Emerg Infect Dis 2003; Diep B and Otto M, Trends in Microbiol 2008
PVL +
PVL +
PVL +
PVL +
PVL +
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Quel est le rôle de la leucocidine de Panton-Valentine (PVL) dans
l’émergence et dans la virulence des infections à SARM communautaires ?
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PVL = Leucocidine de Panton et Valentine Toxine synergohyménotropique Première description 1894 Publication princeps 1932 (SASM PVL+)
Lien épidémiologique fort PVL-SARM communautaires Les 5 principaux groupes clonaux de SARM-co sont PVL + versus ~2% c/o SARM non communautaires et SASM
Corrélation étroite avec certains tableaux cliniques Pneumopathie communautaire nécrosante Lésions cutanées suppuratives
Lina et al. CID 1999; Gillet et al. CID 2005; Miller et al. NEJM 2005
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Diep et al. Lancet 2005
![Page 45: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/45.jpg)
Robinson D, Lancet 2005; Boyle-Vavra, Lab Invest 2007
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Leucocidine de Panton-Valentine (PVL) = ‘Signature’ SARMco
Boyle-Vavra, Lab Invest 2007
*
![Page 47: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/47.jpg)
Boyle-Vavra, Lab Invest 2007
![Page 48: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/48.jpg)
Lesions cutanées suppuratives et S. aureus PVL+
Lina G et al. CID 1999
![Page 49: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/49.jpg)
Gillet et al. Lancet 2002; Micek et al. Chest 2005
Les pneumopathies nécrosantes à S. aureus PVL+
![Page 50: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/50.jpg)
Pas si simple…
Voyich, Clin Infect Dis 2006
![Page 51: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/51.jpg)
Labandeira-Rey, Science 2007
![Page 52: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/52.jpg)
![Page 53: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/53.jpg)
Pas seulement une querelle de scientifiques
Impact des antibiotiques sur l’excrétion de PVL Béta-lactamines ou glycopeptides = libération massive PVL Linézolide, clindamycine = inhibe synthèse protéique (dont PVL)
Intérêt d’une immunisation anti-PVL Passive (Ig polyvalentes) Active (vaccination)
Compréhension des épidémies de SARM communautaires Optimiser leur contrôle (Amérique du Nord) Les prévenir (reste du Monde)
Dumitrescu, AAC 2007 et CMI 2008; Stevens, JID 2007
Gauduchon, JID 2004
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Quorum sensing et accessory gene regulator (agr)
Gordon, Clin Infect Dis 2008
Colonisation : Croissance exponentielle Adhésines (MSCRAMM)
Infection : Croissance stationnaire Exotoxines
MSCRAMM = Microbial Surface Component Recognizing Adherence Matrix Molecules
![Page 55: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/55.jpg)
Pas d’effet de la toxine PVL sur le système agro Comparaison toxines sécrétées phases stationnaires/exponentielleso Profils idem souches sauvages et souches isogéniques délétées pvl
![Page 56: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/56.jpg)
Etude du rôle de PVL dans les bactériémies du lapin Sensibilité PVL leucocytes lapin ~ polynucléaires homme
Souches USA300 et USA300Δpvl = remplacement allélique pvl par cassette (gènes de résistance à la spectinomycine)
Injection intra-veineuse de 7,5 log10 CFU SARM Randomisation USA300 vs USA300Δpvl
Euthanasie à 24 h, 48 h ou 72 h
Compte bactéries viables (en insu du groupe de randomisation) Rate Reins Poumons
Diep B, Palazzolo-Ballance A, Tattevin P. et al. PLoS One 2008
![Page 57: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/57.jpg)
Effet biphasique de la toxine PVL sur la virulence des bactériémies à SARM chez le lapin
SF8300wt SF8300Δpvl P value
log10CFU/g + deviation standard
24 h post infection n=19 n=19
Lung 3.41 + 0.57 3.19 + 0.38 0.179
Spleen 3.62 + 0.57 3.44 + 0.38 0.27
Kidney 4.09 + 1.92 2.63 + 1.76 0.020
48 h post infection n=19 n=18
Lung 2.88 + 0.56 2.79 + 0.65 0.65
Spleen 2.72 + 0.90 2.64 + 0.82 0.78
Kidney 4.48 + 1.49 3.20 + 1.91 0.030
72 h post infection n=12 n=12
Lung 2.70 + 1.40 2.68 + 1.18 0.96
Spleen 2.70 + 1.34 3.03 + 0.78 0.47
Kidney 4.75 + 1.55 5.50 + 0.79 0.151Diep B, Palazzolo-Ballance A, Tattevin P. et al. PLoS One 2008
![Page 58: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/58.jpg)
Etude du rôle de PVL dans les pneumopathies du lapin
Aucun modèle validé de pneumopathie à S. aureus chez le lapin !
Inoculation intra-trachéale Randomisation USA300 vs USA300Δpvl LukS-PV, LukF-PV, LukS + LukF
Evaluation (en insu du groupe de randomisation) Courbe de survie 0-48 h Aspect macroscopique poumons (score, photos) Poids poumon (œdème lésionnel) – Histologie LBA post-mortem (protéines, IL-8, PVL) + GDS, lactates
Diep B, Chan L, Tattevin P et al. PNAS 2010
![Page 59: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/59.jpg)
P=0.001P=0.015
Rôle de la toxine PVL dans le modèle de pneumopathie nécrosante à SARM du lapin
Diep B, Chan L, Tattevin P et al. PNAS 2010
![Page 60: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/60.jpg)
Dans ce modèle, les SARM PVL+ entraînent
o Pneumopathie hypoxémiante (pO2 = 33 mmHg) et hémorragique
o Choc septique (lactates = 15 mmol/L)
o Oedème pulmonaire massif
![Page 61: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/61.jpg)
9 h post infection
SARM PVL+ et pneumopathie nécrosante
Diep B, Chan L, Tattevin P et al. PNAS 2010
![Page 62: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/62.jpg)
Immunopathologie des SARM PVL+ dans les pneumopathies
o Secrétion locale et systémique d’IL-8
o Afflux massif de PNN avec multiples débris cellulaires
![Page 63: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/63.jpg)
Rôle direct de PVL dans les pneumopathies nécrosantes
o PVL est secrétée in situ
o La croissance bactérienne intra-pulmonaire est indépendante de PVL
Diep B, Chan L, Tattevin P et al. PNAS 2010
![Page 64: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/64.jpg)
CNU 45-03, 15/04/2010
Lapins‘normaux’
neutropenicrabbitsneutropenic
rabbitsLapins
normaux
La toxine PVL purifiée reproduit le tableau de pneumopathie nécrosante
Cet effet est dépendant des PNN Lapins neutropéniques
![Page 65: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/65.jpg)
CNU 45-03, 15/04/2010
PVL et pneumopathies nécrosantes (résumé)
Diep B, Chan L, Tattevin P et al. PNAS 2010
![Page 66: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/66.jpg)
Conclusions (1)
PVL semble un facteur de virulence important, mais…Modèles murins discordants Autres facteurs de virulence plus convaincants chez la souris
α-hémolysine peptides cytolytiques (PSM)
Mécanisme discuté
Rôle temps-dépendant de PVL dans la bactériémie du lapin avec un phénotype biphasique
Avantage initial pour les souches PVL+ (invasion ?) PVL délétère dans un second temps (réponse immune ?)
![Page 67: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/67.jpg)
Conclusions (2) Modèle de pneumopathie à SARM du lapin
Reproductible (peu de variations inter-expérimentales) Plutôt simple et rapide Maladie très proche des descriptions de pneumopathies nécrosantes
à S.aureus PVL+ chez l’homme Évolution sur-aiguë Détresse respiratoire précoce Bactériémie Lésions nécrosantes et hémorragiques
Étude du rôle de PVL, certes, mais aussi: Tests d’autres candidats-facteurs de virulence Evaluer différentes stratégies antibiotiques Immunisation passive (IgIV) et active (vaccination)
![Page 68: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/68.jpg)
L’Europe est-elle à la veille d’une épidémie de SARM communautaire ‘USA-like’ ?
SARM communautaire apparu en même temps en France et aux USA
Succès épidémique particulier du clone USA300 Rôle d’ACME (arginine catabolic mobile element) ?
Mais USA300 signalé dans 10 pays d’Europe, dont France et pas de transmission soutenue en Europe à ce jour…
Moins de FDR pour épidémies USA300 en France ? Socio-économiques (accès aux soins, promiscuité, prisons) Comportementaux (IVDU, MSM, hygiène)
![Page 69: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/69.jpg)
Modélisation mathématique d’une épidémie
R0 = t x n x d
R0 = Indice de reproductivité
t = probabilité de transmission lors d’un contact
n = nombre de contacts
d = durée de contagiosité
Si R0 < 1, extinction; si R0 = 1, stabilité; si R0 > 1, progression
Hypothèses Accès aux soins (lésions cutanées chroniques non soignées) ? Rôle des prisons comme catalyseur de cette épidémie ?
![Page 70: CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire.](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022062318/551d9dd2497959293b8e52df/html5/thumbnails/70.jpg)
Yes, we can ! Diminution de la méticillino-résistance en France (2004-…) Surveillance épidémiologique SARM en France
SARM-co = 3,6% des SARM en 2006-2007 versus < 1% en 2004
Succès du contrôle des premières épidémies d’ERV Groupe SARM-co ex CTINILS
Proposition de recommandations de prise en charge et de prévention des infections à SARM communautaire
Dauwalder et al. JCM 2008; Werner et al. Eurosurv 2008