CÁNCER RENAL: Primera línea de tratamiento. · Instrument Domain Description Treatment difference...

Dra. Begoña Pérez Valderrama H.U. Virgen del Rocío. Sevilla.

CÁNCER RENAL:

Primera línea de tratamiento.

Guías de tratamiento

ESMO Practice Guidelines 2016.

TRATAMIENTO SISTÉMICO DEL CCRm.

EVIDENCIA: Células claras

No células claras

CCRcc: tratamiento de primera línea.

Estudio N TR (%) SLP (meses) SG (meses)

Sunitinib vs. IFNα 750 47 vs. 12 11.0 vs. 5.0 p<0.001

24.4 vs. 21.8 p=0.051

AVOREN Bevacizumab + IFNα vs. IFNα + placebo

649 31 vs. 12 10.4 vs. 5.5 p<0.0001

23.3 vs. 21.3 p=0.1291

CALGB 90206 Bevacizumab + IFNα vs. IFNα

732 25.5 vs. 13.1

8.4 vs. 4.9 p<0.0001

18.3 vs. 17.4 p=0.069

VEG105192 Pazopanib vs. placebo

233 32 vs. 3 11.1 vs. 2.8 p<0.00001

NA

COMPARZ Pazopanib vs. sunitinib

1100 31 vs. 25 10.5 vs. 10.2 NS

28.4 vs. 29.3 NS

ARCSS Temsirolimus vs. IFNα

626

8.6 vs. 4.6

3.8 vs. 1.9 p<0.001

10.9 vs. 7.3 p=0.008

Motzer RJ. N Engl J med 2007; 356(2):115. Escudier B. Lancet 2007;370:2103

Rini BI. J Clin Oncol 2008;26(33):5422 Sternberg CN. J Clin Oncol 2010;28(6):1061.

Motzer RJ. N Engl J Med 2013;369(8):722 Hudes G. N Engl J Med 2007;356:115.

Estudios pivotales

Motzer RJ. N Engl J Med 2013;369(8):722. Motzer RJ. N Engl J Med 2014;370(18):1769.

COMPARZ. Fase III

SUNITINIB

50 mg diario (esquema 4/2)

PAZOPANIB

800 mg diario

N=1100

CCRm

Histología de células claras

No tratamiento sistémico previo

Pxco favorable/intermedio

Karnofsky ≥70

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

C

I

O

N Objetivo 1º: no inferioridad en SLP

Mediana de SG Mediana de SLP

SLPm (m)

Pazopanib 8.4 (8.3-10.9)

Sunitinib 9.5 (8.3-11.1)

HR (95% IC) = 1.047 (0.898-1.220)

SG: 28.3 vs. 29.1 m HR 0.92, p=0.24

TRp=31% TRs=25%

Pazopanib

CCRcc: buen e intermedio pronóstico.

Adverse Event 1

Pazopanib

(n = 554) %

Sunitinib

(n = 548) %

All Grades All Grades

Any event 2 >99 >99

Diarrhea 63 57

Fatigue 55 63

Hypertension 46 41

Nausea 45 46

Decreased

appetite 37 37

ALT increased 31 18

Hair color

changes 30 10

Hand-foot

syndrome 29 50

Taste alteration 26 36

Thrombocytopenia 10 34

Motzer RJ. N Engl J Med 2013;369(8):722.

COMPARZ. Seguridad.

Pazopanib


Instrument Domain Description Treatment difference : mean

change from baseline 2 P -value

FACIT-F Fatigue/Total score 2.32 <0.001

FKSI-19

Kidney Symptom Index/Total score 1.41 0.018

Physical 0.78 0.027

Emotional 0.05 0.409

Treatment Side Effects 0.31 0.033

Functional Well Being 0.31 0.098 Cancer

Treatment

Satisfaction

Questionnaire

(CTSQ)

Expectations of Therapy 1.41 0.284

Feelings about Side Effects 8.50 <0.001

Satisfaction with Therapy 3.21 <0.001

Supplementary

Quality of Life

Questionnaire

(SQLQ)

Worst mouth/throat soreness 0.505 <0.0001

Worst foot soreness 0.204 0.0016

Worst hand soreness 0.267 0.0008

Limitations due to mouth/throat

soreness 0.94 <0.001

Limitations due to foot soreness 0.65 0.014

Motzer RJ. N Engl J Med 2013;369(8):722.

COMPARZ. Calidad de vida.

Pazopanib


EVIDENCIA: Células claras

No células claras

FÁRMACO N TR (%) SLPm (m) SGm (m)

Meta-Análisis 2015 NA 1244 10.5 7.4 13.4

PAE Sunitinib Sunitinib 505 11% 6.0 12.2

RAPTOR Everolimus 88 1 4.1 21.4

ESPN Sunitib Everolimus

68 9 2.8

6.1 4.1

16.2 14.9

ASPEN Sunitinib Everolimus

108 18 9

8.3 5.6

31.5 13.2

RECORD-3 Sunitinib Everolimus

66 7.2 5.1

Vera-Badillo FE, et al. Eur Urol 2015;67:740. Gore ME, et al. Br J Can 2015, 113(1):12.

Escudier B, et al. Eur J Cancer 2016;69:226. Tannir N, et al. Eur Urol 2016;69:866.

Armstrong AJ, et al. Lancet Oncol 2016;17:378. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2014;32(25):2765.

No Célula Clara

CCRm no célula clara.

Fernández-Pello S, et al. Eur Urol 2017;71:426.

No Célula Clara

● N=365 ( 5 ensayos randomizados). ● Objetivo ppal.-> comparar eficacia y toxicidad.

Metanálisis.


Guías de tratamiento

ESMO Practice Guidelines 2016.


1992-2005 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2015

Sunitinib High-dose

IL-2

Temsirolimus

Bevacizumab + IFN-α

IFN-α

Año aprobación EMA

Pazopanib

COMPARZ

PISCES

CCRm primera línea: presente.

COMBINACIÓN INTORACT (FIII): Beva + Tem vs. Beva + IFNα RECORD-2 (FIIR): Beva + Eve vs. Beva + IFNα BEST (FIIR): Beva vs. Beva + Tem vs. Beva + Sora vs. Tem + Sora FIIR: LY2510924 + Suni vs. Suni

SECUENCIA RECORD-3 (FIIR): Su -> Eve vs. Eve -> Su SWITCH (FIII): Su -> So vs. So -> Su EVERSUN FII): Su -> Eve alternante 12 semanas ROPETAR (FIIR): Pazo -> Eve alternante 8 semanas vs. pazo

OTROS FÁRMACOS AGILE 1051 (FIII): Axi vs. Sora TIVO-1 (FIII): Tivo vs. Sora

Rini BI. J Clin Oncol 2014;32:752. Ravaud A. Ann Oncol 2015;26(7):1378.

McDermott DF. J Clin Oncol 2013;31 (suppl:abstr 4576). Hainsworth JD. Targ Oncol 2016;11:643.

Motzer RJ. J Clin Oncol 2014;32(25):2765. Eichelberg C. Eur Urol 2015;68:837.

Davis ID. Ann Oncol 2015;26(6):1118. Cirkel GA. JAMA Oncol 2016; on line.

Hutson TE. Lancet Oncol 2013;14:1287. Motzer RJ. J Clin Oncol 2013;31(30):3791.

Año 2016: ¿Hemos cambiado el estándar?


Choueiri TK. J Clin Oncol 2017;35(6):591.

CABOSUN: Estudio fase IIR.

SUNITINIB

50 mg diario (esquema 4/2)

CABOZANTINIB

60 mg diario

N=157

CCRm

Componente de células claras

Sin tratamiento sistémico previo

ECOG PS 0 o 2

Intermedio-mal pronóstico

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

C

I

O

N Objetivo 1º: SLP

Mediana de SLP

SLP: 8.2 vs. 5.6 m HR 0.66, p=0.012

SG: 30.3 vs. 21.4 m HR 0.80, p=NS

Mediana de SG

TRc = 46% TRs = 18%



Regímenes alternativos Estudios de “vida real”.



REGÍMENES ALTERNATIVOS.

Gore ME. Br J Can 2015, 1-8/doi:10.1038/bjc.2015.196.

Efectos secundarios

Regímenes alternativos.

Evento adverso Bevacizumab + IFN Sunitinib Pazopanib Temsirolimus

Astenia ++ ++ + +

Rash - + - ++

Síndrome mano-pie - + - -

HTA + + + -

Diarrea + ++ ++ +

Estomatitis - ++ - ++

Mielosupresión - ++ + +

Sd metabólico - + + ++

Epistaxis/sangrado + - -

Proteinuria ++ + + -

Toxicidad hepática - + ++ -

Discontinuación (%) 28%/19% 20% 24% 7%

Houk BE. Can Chemother Pharmacol 2010;66(2):357.

P=0.014 Relative risk 0.49

P=0.001 Relative risk 0.52

* Historical

placebo median

* Historical

placebo median

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Frac

tio

n o

f p

atie

nts

su

rviv

ing

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0 AUC>Median (N=120) AUC<Median (N=117)

AUC>Median (N=120) AUC<Median (N=117)

Tiempo Hasta la Progresión Supervivencia Global

Meta-análisis Sunitinib 6 ensayos farmacocinética/farmacodinámica Mayor exposición ≅ mayor beneficio clínico

Suspensión del tratamiento -> proliferación céls endoteliales tasa crecimiento tumoral ≈ peor pronóstico

Efectos secundarios


Motzer RJ. J. Clin Oncol 2012;30(12):1371. Bracarda S. Exp Rev Anticancer Ther 2017;on line.

SUNITINIB: reducción dosis. EFFECT: Fase IIR 50mg 4:2 vs. 37 mg continuo

• No diferencias en toxicidad • TTP: 9.1 vs. 7.1 m, p=0.09 • SG: 23.1 vs. 23.5, p=0.615

SUNITINIB: esquema alternativo. 50mg 4:2 vs. 50 mg 2:1

Sunitinib


Esquema alternativo 2:1: fase II.

Esquemas individualizados: fase II.

● N=60. Sunitinib 50 mg 2:1 ● Obj ppal: % pacientes con toxicidad ≥3: diarrea / fatiga / SSP.

24% (15/59) IC95% 13.6-36.6%) ● Obj 2º: RG 37% / SLP: 19.3m / reducción dosis: 59%

● N=112 -> Sunitinib 50 mg 4:1 o Si toxicidad ≥2 -> reducción de días de tratamiento o Si toxicidad ≤1 -> escalada de dosis (62.5 mg -> 75 mg)

El fase III que nunca se hará…

Jonasch E, et al. J Clin Oncol 35,2017 (suppl;4513).

Bjarnason GA, et al. J Clin Oncol 35,2017 (suppl;4514).


Sunitinib

Bjarnason GA, et al. J Clin Oncol 35,2017 (suppl;4574).

Pazopanib


● N=1100. PAZ vs. SUN: o Reducción dosis: 44% vs. 51% o Interrupción dosis: 44% vs. 49%

COMPARZ.

ESTUDIOS DE “VIDA REAL”.


Elección de tratamiento

Ensayos clínicos

randomizados

• Intervencionistas

• Ciegos

• Abiertos

Programas

Acceso

Expandido

Fuentes de datos

de vida real

• Centro único

• Redes comunitarias

• Registros nacionales

• Bases de datos privadas

Estudios de Vida Real.


● N=2210 (2005-2011) IMDC tratados con anti-VEGF.

Heng DY, et al. Ann Oncol 2014;25:149.

8,6 vs 5,0 meses 28.4 vs 12.5 meses

Vida Real

Estudio retrospectivo

Mediana de SLP Mediana de SG


PAE Sunitinib. • N=4543 pacientes

o 68% -> citoquinas previas o 10% -> antiangiogénicos previos o N=889 -> mal pronóstico


Sunitinib


Overall

population

Brain

metastases

ECOG

PS ≥2

Non-clear

cell

Age ≥65

years

Evaluable

patients, n

4,219 324 587 505 1,386

mPFS, mo

(95% CI)

9.4

(8.8–10.0)

5.3

(4.4–5.6)

3.5

(2.8–4.2)

6.0

(5.4–7.0)

10.1

(8.8–10.9)

mOS, mo

(95% CI)

18.7

(17.5–19.5)

8.2

(7.4–9.6)

5.7

(4.9–6.4)

12.2

(10.2–14.2)

18.1

(16.5–20.3)

SPAZO. • N=278 • Pazopanib 1ª línea 2011-2014. • Objs.

o Validar criterios IMDC o Eficacia y seguridad en práctica clínica habitual o Eficacia de 2as líneas

Pazopanib

Pérez-Valderrama B, et al. Ann Oncol 2016;27(4):706.

SPAZO IMDC

Overall (n=278)

Fav. risk (n=54)

Int. risk (n=159)

Poor risk (n=65)

Overall (n=645)

Fav. risk (n=147)

Int. risk (n=333)

Poor risk (n=165)

ORR*, % 30.3 44.0 30.2 17.3

Data not reported Median PFS, months

(95% CI)

11.1

(9–13)

32.4

(14–49)

11.1

(9–13)

4.0

(2–6)

Median OS, months

(95% CI)

22

(16–28)

NR 22

(14–30)

7

(4–10)

22

(20–26)

NR 27 8.8

2-year OS, %

(95% CI)

48.1

(41–55)

81.6

(68–95)

48.7

(39–58)

18.8

(8–29)

47.0

(42–52)

75.0

(65–82)

53.0

(46–59)

7.0

(2–16)


Hirsch BR, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl 2S:abstr 567).

● N=916. 1ª línea con pazopanib/sunitinib (2009-2012) o 739 Sunitinib o 177 Pazopanib

Emparejamiento por PS -> 153 sunitinib / 153 pazopanib

Estudio Efectividad Comparada. US Oncology´s iKnowMed EHRD.

Sunitinib vs. Pazopanib


Ruiz-Morales JM, et al. Eur J Cancer 2016;65:102.

● N=7438. 1ª línea con pazopanib/sunitinib fuera de ensayo clínico (2005-2015)

o 6519 Sunitinib o 919 Pazopanib

● Mediana de seguimiento -> 40.4 meses ● Ajuste por factores pronósticos del IMDC.

Estudio Efectividad Comparada. IMDC.

Subgrupos Sunitinib vs. Pazopanib


SG SLP

● N=670. 1ª línea con pazopanib/sunitinib (2011-2015)

o 577 Sunitinib o 93 Pazopanib

● Ajuste por factores pronósticos del IMDC y sexo.

Estudio Efectividad Comparada. Canadiense.

Caracteristicas basales

Sunitinib 19.4% esquema

individualizado 47 pacientes incluidos en

EC fase II

Lalani AK, et al. Cancer Urol Assoc J 2017;11(3-4):112.

Sunitinib vs. Pazopanib


2017: ¿QUÉ NOS VIENE?

Melero I. Nat Rev Cancer 2015;15(8):457.

CCRm: inmunoterapia.

Objetivo 1º: SG.

Rini BI. Lancet Oncol 2016;17:1599

Mediana de SLP Mediana de SG

Sunitinib + IMA901: 33.2 meses (29.9-35.6m) Sunitinib: NA (33.6-NA)

Sunitinib + IMA901: 15.2 meses (12.4-18.1m) Sunitinib: 15.1 meses (10.2-18.6m)

Vacunas


IMPRINT: fase III. IMA901 (10 id) + GM-CSF

CFM (300 mg/m2), 3 días previos

Sunitinib

Sunitinib

R

3:2

N=339 (1171 screenings)

CCRm

Carcinoma de células claras

Sin tratamiento previo

HLA-A*02 positivo

Sunitinib x1

AGS-003

Sunitinib

Sunitinib

R

3:2

N=450

CCRm

Carcinoma de células claras

Sin tratamiento previo

Nefrectomía previa

Objetivo 1º: SG.

NCT01582672


Vacunas

ADAPT: fase III.

Fases I

Anti-PD-L1 + Anti-CTLA-4


Mediana de SLP

N3I1

Nivolumab 3 mg/kg iv +

Ipilimumab 1 mg/Kg iv/3 sem x 4

N3I3



N=6


N=94

CCRm

Previamente tratados


R

A

N

D

O

M

I

Z

A

C

I

O

N

N1I3



Nivolumab 3 mg/kg iv/2 sem

● TR: 40.4% en ambos brazos (> RC en N3I1) ● Duración de la respuesta: 20.4 meses ● Tiempo a la 1ª respuesta: 3 meses ● 49.5% -> continúa en respuesta ● Perfil de toxicidad favorable a N3I1.

Objetivo 1º: seguridad.

Mediana de SG

Hammers HJ. ESMO 2016;abstr 1062P.

Fases I

Nivolumab Sunitinib

Nivolumab Pazopanib

Avelumab Axitinib

Pembrolizumab Axitinib

Nivolumab Cabozantinib

Pembrolizumab Lenvatinib

n 33 20 6 52 23 13

TR (%) 52 45 100 71.2 43 69.2

RC (%) ne ne ne 5.8 4 0

RP (%) ne ne ne 65.4 39 69.2

Schmidinger M. ESMO 2016;poster discussion.

Anti-PD-L1 + Antiangiogénico


JAVELIN Renal 100: fase Ib

Choueiri TK MB, et al. J Clin Oncol 35,2017 (suppl;4504).

Respuesta Global RG por estado PD-L1

Efectos adversos Avelumab + Axitinib


2013-00378514: fase I

TLD

Efectos adversos Pembrolizumab + Pazopanib


Chouwdhury S, et al. J Clin Oncol 35,2017 (suppl;4506).

Atkins MB, et al. J Clin Oncol 35,2017 (suppl;4505).

Mediana de SLP en ITT Mediana de SLP en PD-L1 ≥1%

Respuesta Global

Objetivo 1º: SLP en toda la cohorte SLP en pacientes PD-L1 positivos

Atezolizumab + Bevacizumab


IMmotion 150: fase II

Objetivo 1º: SLP en toda la cohorte SLP en pacientes PD-L1 positivos




Mediana de SLP

Respuesta Global

RG según respuesta a 1L





Firma genómica

SLP


McDermott D, et al. AACR 2017.

Fases III en marcha

Ensayo Clínico

Control Brazo experimental n Estado

NCT02231749 Sunitinib Nivolumab 3 mg/Kg + Ipilimumab 1 mg/Kg

1070 Finalizado

NCT02420821 Sunitinib Atezolizumab + bevacizumab 900 Finalizado

NCT02684006 Sunitinib Avelumab + Axitinib 583 En curso

NCT02853331 Sunitinib Pembrolizumab + Axitinib 840 En curso

NCT02811861 Sunitinib Lenvatinib + Everolimus Lenvatinib + Pembrolizumab

735 En curso

Anti-PD-L1/PD-L1: combinaciones


Buen / Pronóstico intermedio SUNITINIB (IA) PAZOPANIB (IA) BEVACIZUMAB + IFNα (IA)

Mal pronóstico TEMSIROLIMUS (IIA)

INMUNOTERAPIA Pendientes fase III

Regímenes alternativos No fase III

BIOMARCADORES!!!!!

TRATAMIENTO 1ª LÍNEA CCRm (cc)

Conclusiones

TRATAMIENTO 1ª LÍNEA CCRm (ncc)

SUNITINIB (IIA)

VACUNAS No > sunitinib

CCRm: primera línea.

Conclusiones

Kim JM. Ann Oncol 2016;27(8):1492.

CCRm: primera línea.

MUCHAS GRACIAS

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