CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO INMUNOTERAPIA · 2016-11-16 · INHIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL...
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CÁNCER DE CABEZA Y CUELLOINMUNOTERAPIA
ISABEL RUIZ MARTÍNCOMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE PALENCIA
INMUNOTERAPIA:AVANCEDELAÑO2015
“Norecent cancer discovery hasbeen moretransformativethan immunotherapy.Its ability toprolong life for peoplewith advanced melanomaandlung cancer,andresults
presented or published inthe past year showing that it canslow the growth ofmany others cancers,makes cancer
immunotherapy ASCO’s Advance ofthe Year”
Dizon DSetal.JClin Oncol 2016:34:987-1011
Vesely MDetal.AnnRev Immunol 2011:29:235-71
Célulatumoral
Linfocito TCD8+
Linfocito TCD4+Célula NK
Célulanormal
Treg
• Procesamiento /presentacióneficaz delantígeno
• Activación eficaz yfuncionamiento delascélulas efectoras
Inmunovigilancia• Inestabilidad genética• Heterogeneidadtumoral
• Inmunoselección
Estadodereposo• Crecimiento delascélulastumorales quepuedensuprimir,interrumpir o“escapar”delaacción delsistema inmune
Progresión tumoral
ELIMINACIÓN EQUILIBRIO ESCAPE
SISTEMAINMUNEYCÁNCERDECABEZAYCUELLO
ELPAPELDELSISTEMAINMUNEENELDESARROLLOYPROGRESIÓNTUMORAL
INMUNOEDICIÓN
1.FerrisRL.JClin Oncol 2015;33:3293-304;2.Rancoule Cetal.OralOncology 2016:(Epub ahead ofprint);3.VanderBurg SH.OpenVirolJ2012;6:257-63;4.- The Cancer Genome AtlasNetwork.Nature 2015;517:576-82;5.- Keck MKetal.Clin Cancer Res2015;21:870-81
SISTEMAINMUNEYCÁNCERDECABEZAYCUELLO
2.- RELACIÓNCONINFECCIÓNPORVPH3
3.- ASOCIADOCONTABAQUISMOà ALTACARGAMUTACIONAL4,5
1.- ENFERMEDADINMUNOSUPRESORA1,2
- recuentoabsolutodelinfocitosmásbajoqueenindividuossanos- aumentodelinfocitosTreg- actividaddefectuosadeNK
- débilrespuestadeloslinfocitosTanteVPH- frecuenteausenciadecitotoxicidaddelosTILs- expresiónporTILs demoléculasco-inhibidorascomoPD-1yTGF-β
- mutacionesengenesrelacionadosconinmunidadeinflamación- “fenotipoinflamatorio”,presenciadeTIL~40%detumores
SISTEMAINMUNEYCÁNCERDECABEZAYCUELLO
MECANISMOSDEESCAPE
FerrisRL.JClin Oncol 2015;33:3293-304
1.- Fallosenelprocesodepresentacióndeantígenos
4.- Reclutamientodee poblacionescelularesalmicroambientetumoralymodificacióndela
respuestainmune
3.- Secrecióndecitocinasinmunosupresoras
2.- Señalesco-estimuladoras(oco-inhibidoras)
INMUNOTERAPIAENCÁNCERDECABEZAYCUELLO
Chen DSetal.Immunity 2013;39:1-10
QUIMIOTERAPIARADIOTERAPIA
TERAPIASDIRIGIDAS
VACUNASAGONISTASTLR
ANTI-CTLA4IL-2
TRANSFERENCIAADOPTIVADECÉLULAST
ANTI-PD-1ANTI-PD-L1
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
MHC
PD-L1
PD-1 PD-1
PD-1 PD-1
PD1ReceptorBlockingAb
T-cellreceptor
Tcellreceptor
PD-L1PD-L2
PD-L2
MHC
CD28 B7
Tcell
NFκBOther
PI3KDendritic
cellTumourcell
IFNγIFNγR
Shp-2
Shp-2
ElreconocimientodeltumorporlascélulasTatravésdelainteracciónconCMH/AgmedialaliberacióndeIFNγ ylasobreexpresióndePD-L1/2eneltumor
Activación delascélulas Tpor lascélulas presentadorasdeAgatravés delasinteracciones entreCMH/Agy
CD28/B7
VíadePD-1
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
FerrisRLetal.NEngl JMed 2016;(Epub ahead ofprint)
ANTI-PD-1
FerrisRLetal.NEngl JMed 2016;(Epub ahead ofprint)
CECCrecurrente/M1(cavidadoral,faringe,laringe)Nocandidatoaterapiacurativa
EP< 6mesestrasplatino
NIVOLUMAB3mg/kgc/2sem
ELECCIÓNDELINVESTIGADOR(MTX,DTXoCETUXIMAB)
2:1
n=360
Objetivo1º:SG
HastaEPotoxicidad
inaceptable
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
NIVOLUMAB CHECKMATE141– FASE3
ANTI-PD-1
FerrisRLetal.NEngl JMed 2016;(Epub ahead ofprint)
Nivolumab Terapiaestándar
RO 13.3% 5.8%
RP(n) 6 1
RC(n) 26 6
Tº arespuesta 2.1meses 2.0meses
TASADERESPUESTAS
SUPERVIVENCIALIBREDEPROGRESIÓN
BeneficioretardadodeNIVO(SLPa6meses:19.7%vs9.9%)
RespuestasmásduraderasconNIVO
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
NIVOLUMAB CHECKMATE141– FASE3
ANTI-PD-1
PD-L1> 1% PD-L1<1%
VPH+ VPH-
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
NIVOLUMAB CHECKMATE141– FASE3
ANTI-PD-1
FerrisRLetal.NEngl JMed 2016;(Epub ahead ofprint)
Evento
Nivolumab(n=236)
Elección delinvestigador(n=111)
Cualquier gradon(%)
Grado 3–4n(%)
Cualquier gradon(%)
Grado 3–4n(%)
Cualquier evento 139(58.9) 31(13.1) 86(77.5) 39(35.1)
Cutánea 37(15.7) 0 14(12.6) 2(1.8)
Sistemaendocrino 18(7.6) 1(0.4) 1(0.9) 0
Gastrointestinal 16(6.8) 0 16(14.4) 2(1.8)
Hepática 5(2.1) 2(0.8) 4(3.6) 1(0.9)
Pulmonar 5(2.1) 2(0.8) 1(0.9) 0
Hipersensibilidad/reaccionesinfusionales
3(1.3) 0 2(1.8) 1(0.9)
Renal 1(0.4) 0 2(1.8) 1(0.9)
TOXICIDADRELACIONADACONELTRATAMIENTO
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
NIVOLUMAB CHECKMATE141– FASE3
ANTI-PD-1
1.- Seiwert TYetal.Lancet Oncol 2016;17:956-65;2.- Chow LQetal.JClin Oncol 2016;(Epub ahead ofprint);3.- Mehra Retal.ASCO’16:#6012
• CECCrecurrente/M1• PD-L1–(cohorteinicial)• PD-L1+oPD-L1–(cohortedeexpansión)
PEMBROLIZUMAB10mg/kgc/2sem
Objetivo1º:TR(RECISTv1.1porrevisorcentral),seguridad
n=60 PEMBROLIZUMAB200mgc/3sem
Cohorteinicial
Cohortedeexpansión
n=132
Hasta24meses,EPo
toxicidadinaceptable
Características N=192n(%)
Medianadeterapiassistémicasprevias(rango)
2(0-7)
Líneasprevias12>3
47(24)56(29)86(45)
Platino previoTerapia previaconplatinoycetuximab
174(91)
110(57)
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
PEMBROLIZUMAB KEYNOTE012– FASE1b
ANTI-PD-1
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
PEMBROLIZUMAB
Mehra Retal.ASCO’16:#6012
KEYNOTE012– FASE1b
Efectos adversosconincidencia > 5%
N=192n(%)
Cualquier EA 123(64)
Fatiga 42(22)
Hipotiroidismo 19(10)
Rash 18(9)
Prurito 16(8)
Disminuciónde apetito 16(8)
Pirexia 12(6)
Náuseas 11(6)
Medianadetiempo(rango)conpembrolizumab:9meses(<1-32meses)
Grado3-4en > 2%depacientes
N=192n(%)
Cualquier EA 24(13)
ElevaciónALT 3(2)
ElevaciónAST 3(2)
Fatiga 2(1)
Disminucióndeapetito 2(1)
Hiponatremia 2(1)
Neumonitis 2(1)
Hipotiroidismo 2(1)
§ Ningunamuerterelacionadasconeltratamiento§ 12pac (6%)abandonaroneltratamientoporEA
TOXICIDADRELACIONADACONELTRATAMIENTO
ANTI-PD-1
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
PEMBROLIZUMAB
Mehra Retal.ASCO’16:#6012
KEYNOTE012– FASE1b
Tasaderespuesta
TotalN=192
n %95%CI
VPH+N=45
n %95%CI
VPH-N=147
n %95%CI
RO 34 1813-24 112413-40 231610-23
RC 84- 49- 43-
RP 2614- 716- 1913-
EE 3317- 716- 2618-
EP 9348- 1942- 7450-
No evaluado 3217- 818- 2416-
TASADERESPUESTAS
MedianadeduracióndelarespuestaMedianadetiempohastarespuesta- 2meses(rango2-17) - noalcanzada(rango2+-30+)
85%semantuvieron> 6meses71%semantuvieron> 12meses
ANTI-PD-1
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
PEMBROLIZUMAB KEYNOTE012– FASE1b
Chow LQetal.JClin Oncol 2016;(Epub ahead ofprint)
SUPERVIVENCIALIBREDEPROGRESIÓN SUPERVIVENCIAGLOBAL
Mediana(95%CI),2meses (2.0-2.2)
VPH+,a6meses:37%VPH-,a6meses:20%
Mediana(95%CI),8meses (6-10)
VPH+,a6meses:70%VPH-,a6meses:56%
LAEXPRESIÓNDEPD-L1ENTUMORYCÉLULASINMUNESSEASOCIAAMAYORBENEFICIOCONPEMBROLIZUMAB
ANTI-PD-1
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
PEMBROLIZUMAB KEYNOTE055– FASE2
ANTI-PD-1
Haddad Retal.ESMO2016;#957PD
CECCrecurrente/M1,enprogresióntrasplatinoy
cetuximab
Objetivo1º:TR(RECISTv1.1)porrevisorcentral)
PEMBROLIZUMAB200mgc/3semn=171
Hasta24meses,EPotoxicidad
inaceptable
Medianadetiempoarespuesta(rango):2meses(7-17meses)
Medianadeduracióndelarespuesta(rango):8meses(2+- 12+meses)
Segal NHetal.ESMO2016;#949O
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
DURVALUMAB ESTUDIO1108- FASE1/2
ANTI-PD-L1
CECCrecurrente/M1Nocandidatoaterapiacurativa
PD-L1+oPD-L1-
Objetivo1º:seguridadytolerancia
DURVALUMAB10mg/kgc/2semx 1añon=62
Características N=62
Expresiónde PD-L1,n(%) PD-L1alto(>25%cél.tumor)PD-L1 bajo/negativo(<25%cél.tumor)Desconocido
21(34)38(61)3(5)
EstadoVPH,n(%) VPH+VPH–Desconocido
25(40)25(40)12(9)
Terapiasistémicaprevia,n(%)
123>4DesconocidoMediana, n(rango)
13(21)15(24)15(24)18(29)1(2)
3(1-10)
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
DURVALUMAB ESTUDIO1108- FASE1/2
Segal NHetal.ESMO2016;#949O
ANTI-PD-L1
Evento
Durvalumab(n=62)
Cualquier gradon(%)
Grado 3–4n(%)
Cualquier evento 37(60) 5(7)
Hipotiroidismo 2(3) 0
Diarrea 5(8) 0
Elevación AST 2(3) 0
Neumonitis 2(3) 0
Eritema 3(5) 0
Prurito 4(7) 0
Rash 4(7) 0
TOXICIDADRELACIONADACONELTRATAMIENTO
§ Ningunamuerterelacionadasconeltratamiento
§ NingúnabandonodeltratamientoporEA
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
DURVALUMAB ESTUDIO1108- FASE1/2
Segal NHetal.ESMO2016;#949O
ANTI-PD-L1
TASADERESPUESTAS
RESPUESTASRÁPIDAS- 7semanas
RESPUESTASDURADERAS6/7respondedoresmantuvieron
respuesta> 12sem
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
DURVALUMAB ESTUDIO1108- FASE1/2
Segal NHetal.ESMO2016;#949O
ANTI-PD-L1
SUPERVIVENCIAGLOBALENFUNCIÓNDELESTADODEPD-L1
LAEXPRESIÓNDEPD-L1NOSEASOCIAAMAYORBENEFICIOCONDURVALUMAB
ESTUDIO TRATAMIENTOS LÍNEA N ESTADO
ANTI-PD-1
PEMBROLIZUMAB Monoterapia(TNPD-L1+)2 I 32 RO:18.5%CHECKMATE6511 NIVOLUMAB+IPILIMUMAB 1ªL 490 Abiertovs CDDP/CBP+5FU+CETUXIMAB
PEMBROLIZUMAB Monoterapia(TNPD-L1+)2 I 32 RO:18.5%vsMTX,DTXoCETUXIMAB
PEMBROLIZUMAB Monoterapia(TNPD-L1+)2 I 32 RO:18.5%KEYNOTE0483 PEMBROLIZUMAB 1ªL 780 Abiertovs PEMBROLIZUMAB+CDDP/CBP+5FU
KEYNOTE0402 PEMBROLIZUMAB > 2ªL 466Reclutamientocerrado
vs CDDP/CBP+5FU+CETUXIMAB
ANTI-PD-L1
PEMBROLIZUMAB Monoterapia(TNPD-L1+)2 I 32 RO:18.5%EAGLE4 DURVALUMAB+TREMELIMUMAB2ªL 720 Abiertovs DURVALUMABvs TRATAMIENTOESTÁNDAR
KESTREL5 DURVALUMAB+TREMELIMUMAB1ªL 628 Abiertovs DURVALUMABvs CDDP/CBP+5FU+CETUXIMAB
INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
www.clinicaltrials.org:1.-NCT02741570;2.-NCT02252042;3.-NCT02358031;4.-NCT02369874;5.-NCT02551159
MOLÉCULASCOESTIMULADORAS
AGONISTASDERECEPTORESTOLL-LIKE
Krieg AM.Oncogene 2008;27:161-7
TRANSFERENCIAADOPTIVADECÉLULAST
Restifo NPetal.Oncogene 2012;12:269-81
VACUNAS
VACUNACIÓNFRENTEAVPH
PROFILÁCTICA
• Prevenciónde>90%infeccionesoralesporVPH16/18enlos4añossiguientesalavacunaciónHerreroRetal.PLoS One 2013;8:e68329
• Noefectoterapéuticodelas2vacunascomercializadas
TERAPÉUTICA
• ProteínasE6yE7delVPHcomodianasterapéuticas
• Incluyendiferentestipos:vacunasconDNA,peptídicas,basadasenListeria,etc.
• ResultadospreliminaresprometedoresAggarwal Cetal.JImmunother Cancer 3:P426
FACTORESPREDICTIVOSDERESPUESTA
CLÍNICOS
< 2líneasQTpreviasàmayorTRMenorvolumentumoralàmayorTR
conPEMBROLIZUMAB
Chow LQetal.Eur JCancer 2015;51:S579(abstr 2866)
PD-L1/PD-L2n
PD-L1+TR
% (95%IC)n
PD-L1-TR
%(95%IC)
PD-L2+ 108 23(16-32) 3 0(0-71)
PD-L2- 39 10(3-24) 22 9(1-29)
PD-L1+àmayorTRPD-L2+/PD-L1+àmayorTR
Chow LQetal.ASCO2016:(abstr 6010)
PERO…respuestastambiénenPD-L1-,biomarcador dinámico,ausenciademétododedeterminaciónuniforme(¿DÓNDE,CÓMO,CUÁNTO?)
Sindatosencáncerdecabezaycuello
CARGAMUTACIONALYEXPRESIÓNDENEOANTÍGENOS
MANEJODELAINMUNOTERAPIA
REEVALUACIÓNDELARESPUESTA
MANEJODELATOXICIDAD
• PATRÓNDERESPUESTA: TiempomásprolongadohastaelinicioderespuestaRespuestasmásduraderas
• CRITERIOSDERESPUESTA: CuestionadalavalidezdecriteriosRECIST
“Pseudoprogresión”,pocofrecuenteenCECC
IntroduccióndelosCriteriosdeRespuestaInmunológica(irRC)
• DIFERENTEPERFILDETOXICIDAD:Efectosadversosinmuno-relacionados(dermatológicos,G-I,hepáticos,endocrinos)
• TRATAMIENTOHABITUALCONCORTICOIDES
• NOINDICADASLASREDUCCIONESDEDOSIS
Perfildetoxicidadbueno,peronuevo
CONCLUSIONES
LAINMUNOTERAPIA ABRENUEVOSHORIZONTESENLOSPACIENTESCONCARCINOMAESCAMOSODECABEZAYCUELLO
ACTUALMENTELOSDATOSMÁSSÓLIDOSPROVIENENDELOSINHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO
RESULTADOSPROMETEDORES,CONRESPUESTASDURADERASYMENORTOXICIDADQUEELTRATAMIENTOCONVENCIONALCON
QUIMIOTERAPIA
CONCLUSIONES
Schoenfeld etal.Cancer Inmunol Res2015;3:12-7