11/13/2011

1

AAPB Virtual Learning Series 2011

Fred Shaffer, PhD, BCBTruman State University and Saybrook Universityfredricshaffer@gmail.com

Clinical Update on Brain Anatomy and Physiology

Attendees will be able to:

1. explain the significance of neurogenesis and the impact of depression on this process.

2. identify the mirror neuron system’s location, possible function, and possible role in autism.

3. describe the cingulate cortex and insula's locations and hypothesized roles in addiction.

4. explain how injury can result in neuropathic pain. 

11/13/2011

2

Topic 1: Neurogenesis and depression

Researchers have known for several decades that olfactory receptor neurons are constantly replaced due to their degeneration after several weeks (Costanzo, 1991).

11/13/2011

3

The “no new neurons” doctrine has been further challenged by the discovery of embryonic stem cells that can differentiate into neurons or glial cells. 

Researchers have demonstrated the growth of new neurons in the human hippocampus and olfactory bulb, but not definitively in the neocortex. 

If neurogenesis occurs in the adult neocortex, the new neurons may possess the features of interneurons instead of pyramidal neurons (Cameron & Dayer, 2008).

11/13/2011

4

11/13/2011

5

Depression appears to involve both immune and glucocorticoid responses.

The genesis of depression involves the production of increased pro‐inflammatory cytokines like tumor necrosis factor (TNF) and interleukins (IL‐1 and IL‐6).

11/13/2011

6

These cytokines suppress neurogenesis, reduce serotonin transmission, and increase production of damaging neurochemicals like glucocorticoids (Hennessy et al., 2009). 

Most antidepressants exert anti‐inflammatory effects (Maes et al., 2009).

11/13/2011

7

High chronic levels of cortisol may suppress neurogenesis in the hippocampus. 

Antidepressants may trigger the release of trophic factors like BDNF that promote cellular repair and restore neurogenesis (Julien, Advokat, & Comaty, 2011).

Antidepressants may require neurogenesis to produce behavioral changes (Crupi et al., 2011).

Source: Julien et al. (2011)

11/13/2011

8

Source: Stahl (2008)

Source: Stahl (2008)

11/13/2011

9

Hanson et al. (2011) have challenged the neurogenesis hypothesis of depression. 

Petrik et al. (2012) have qualified it by proposing that suppression of neurogenesis does not occur in all cases of psychological distress and depression, and that antidepressants do not always promote it.

1. Neurogenesis definitely occurs in the olfactory epithelium, olfactory bulb, and hippocampus, and may occur in the neocortex.

2. Increased production of pro‐inflammatory cytokines and neurotoxic neurochemicals in depression may damage neurons and glial cells,interfere with repair, and suppress neurogenesis.

11/13/2011

10

3. Effective behavioral and pharmaceutical treatments for depression reduce threatsto neurons and glial cells and reinstate repair via neurotrophins and neurogenesis.

Topic 2: Mirror neuron system and autism

11/13/2011

11

Researchers have proposed that the human neocortex contains a mirror neuron system that is selectively activated when we perform movements or observe the actions of others.

In humans, this system may encompass Broca’s area, the inferior frontal gyrus, inferior parietal cortex, insular cortex, occipital cortex, premotor cortex, and superior temporal sulcus.

An analysis of 125 published papers by Molenberghs et al. (2011) unexpectedly found neurons with mirroring properties in the cerebellum, limbic system, and primary visual cortex.

The authors proposed that a core network is responsible for the observation and execution of movements.

11/13/2011

12

The nervous system recruits additional areas to perform non‐motor affective, auditory, and somatosensory functions.

Source: Wikimedia Commons

11/13/2011

13

Mirror neurons look like other neurons when examined using a microscope. Their mirror properties emerge from their connections among sensory, motor, and emotional systems (Nash, 2011).

Some, perhaps the majority, of our mirror neurons may be tuned by experience (Catmur, Walsh, & Heyes, 2007).

The mirror neuron system appears to encode the goal of a motor act and its component movements, whether a model manipulates an object or mimes the action.

The mirror neuron system encodes actions of others and stores them to predict their future actions (Rajmohan & Mohandas, 2007). 

11/13/2011

14

An immature mirror neuron system may allow babies to imitate their parents’ mouth movements, like thrusting out the tongue, soon after birth.

Modeling of tongue thrustingSource: Wikimedia Commons

11/13/2011

15

Ramachandran (2010) has called the mirror neurons that  are activated when they observe others’ movements, “monkey see—monkey do neurons.”

He calls mirror neurons that are activated by others’ emotional displays, “Gandhi neurons.”

Rizzolatti and Sinigaglia (2006) hypothesized that the primary role of the mirror neuron system is to help us understand others’ intentions, which allows us to achieve empathy. 

When we observe others’ facial expressions of emotion, visual information may be directly transmitted to mirror neurons in the insular cortex, producing the visceral changes that color our emotions.

11/13/2011

16

Empathy emerges from an interaction of the prefrontal cortex, mirror neuron system, and the limbic system.

Empathy involves activation of the amygdala, somatosensory cortex, precuneus, insula, posterior cingulate, ventromedial prefrontal cortex, inferior frontal gyrus, superior temporal sulcus, right inferior parietal lobe, and the anterior cingulate cortex. 

In autism, mirror neurons may not fire when observing other individuals performing actions. This may help explain deficits in empathy, social skills, language, and the development of a theory of mind (Enticott et al., 2011).

11/13/2011

17

However, Dinstein et al. (2010) reported normal mirror neuron responses using an fMRI in their sample of autistic subjects.

Andari and colleagues (2010) recently reported that oxytocin inhalation increased the strength of interaction of 13 high‐functioning subjects in a simulated ball toss game and reported feelings of trust and preference with the most cooperative partner, and lengthened gazing time on the eyes when viewing pictures of faces.

11/13/2011

18

Brang and Ramachandran (2010) have proposed that the core symptoms of autism may be due to deficient numbers of mirror neurons, congenital olfactory bulb aplasia/dysplasia that reduces oxytocin and vasopressin binding, and temporal lobe epilepsy that disrupts autonomic feedback. 

These deficits may impair emotional empathy and introspection. 

11/13/2011

19

1. The mirror neuron system may play a crucial role in observational learning, development of a theory of mind, and empathy.

2. Mirror properties appear to arise from these neurons’ interconnections and not from their structure.

3. The mirror neuron system may be configured by experience.

4. The core symptoms of autism may be due to abnormal development of mirror neuron systems and olfactory bulbs, and temporal lobe epilepsy, that collectively disrupt autonomic feedback.

11/13/2011

20

Topic 3: The role of the cingulate cortex and insula in addiction

The cingulate cortex (cingulate gyrus) is located in the medial cerebral cortex above the corpus callosum.

11/13/2011

21

The anterior cingulate cortex plays an important role in attention and is activated during working memory. 

11/13/2011

22

The amygdala, prefrontal cortex, and cingulate cortex are activated when we contemplate moral dilemmas (Green et al., 2001; Pfaff, 2007). 

In the footbridge dilemma, would you push a heavy person off a footbridge to stop a runaway trolley that will otherwise kill five people on the track?

11/13/2011

23

In the lifeboat dilemma, would you push one of six other people on a lifeboat into the icy waters to stop its sinking?

The anterior cingulate cortex mediates emotional and physical pain, and has cognitive (dorsal anterior cingulate) and affective (ventral anterior cingulate) conflict‐monitoring components. 

11/13/2011

24

The anterior cingulate cortex provides feedback regarding whether our outcomes matched our expectations.

Damage to the anterior cingulate cortex may deprive addicts of warning signals and result in repeated poor decisions that cost them their jobs, marriages, and friendships (Kennerley et al., 2011).

11/13/2011

25

Garavan (2009) proposed that the posterior cingulate cortex mediates our reactivity to drug cues (sight of drug paraphernalia) and drug cravings.

The orbitofrontal cortex is an area of the prefrontal cortex that lies immediately above the orbits that house the eyes.

11/13/2011

26

The orbitofrontal cortex may aid planning by evaluating the consequences (rewards and punishments) of our actions and helping to generate the motivation to ingest drugs.

Phineas Gage's profound personality changes were produced by damage to this subdivision and to the ventromedial prefrontal cortex. 

11/13/2011

27

The orbitofrontal cortex appears to adjust decision‐making based on the stakes involved and enables us to switch between important (investments) and trivial (snacks) choices.

The orbitofrontal cortex compares our current choices with recent ones, while the anterior cingulate cortex registers both our predictions and prediction errors (Kennerley et al., 2011).

11/13/2011

28

These are the four lobes of the brain that can be observed from the brain’s surface.

In contrast, the insular cortex lies deep within the lateral sulcus that divides the temporal and parietal lobes. 

Source: Wikimedia Commons

11/13/2011

29

It is the primary taste cortex and it is activated when you see something that disgusts you (a fraternity bathroom) or when you view another person’s expression of disgust (literally, bad taste).

The insular cortex has been implicated in the experience of pain and basic emotions, including anger, disgust, fear, happiness, and sadness.

11/13/2011

30

The insular cortex is activated by frightening pictures (Schienle et al., 2002) and angry faces Fusar‐Poli et al., 2009).

The anterior insula is activated by pictures of lovers as opposed to friends. 

11/13/2011

31

Damasio (2010) proposed that this region helps map visceral states associated with emotional experience and generates conscious feelings. 

This could provide the basis of somatic markerslike the discomfort produced by a risky decision.

The insular cortex receives reports of internal states, like hunger and drug craving, and motivates individuals to engage in consummatory behavior.

11/13/2011

32

In studies of gambling, subjects took fewer chances after taking a risk (independent of the odds of winning or losing). 

fMRI data showed that the insula was more active after subjects gambled than when they passed on a gamble (Xue et al., 2010).  

11/13/2011

33

In neuroeconomic studies, when the anterior insula was activated, subjects chose risk‐avoidant financial strategies (choosing bonds instead of stocks).

In the Prisoner’s Dilemma game, mutually cooperative decisions also resulted in activation of this region.

The insular cortex is stimulated by drug‐related cues. It may produce conscious awareness of the aversive feelings produced by drug withdrawal and may activate memories of pleasurable drug‐related experiences. 

11/13/2011

34

The insular cortex is activated by urges for alcohol, cocaine, heroin, marijuana, and nicotine (Garavan, 2009). 

Stroke damage to the insular cortex can eliminate nicotine addiction (Naqvi et al., 2007).

11/13/2011

35

1. The cingulate cortex is located within the medialcerebral cortex and provides feedback regardingwhether the outcomes of our decisions matchedour expectations.

2. The insular cortex lies deep within the lateral   sulcus and helps to generate our consciousemotions, somatic markers, and cravingto acquire and ingest addictive drugs.

Topic 4: Injury and neuropathic pain

11/13/2011

36

Nociceptors are peripheral receptors that respond to painful stimuli.

Free nerve endings in the dermis have specialized receptor proteins that respond to temperature changes, chemicals, and pain.

11/13/2011

37

A‐δ and C fibers transmit pain information to the dorsal horn of the spinal cord and comprise the anterolateral (spinothalamic system).

11/13/2011

38

11/13/2011

39

Pain information crosses the midline in the spinal cord and ascends to the thalamus.

Peripheral fibers release glutamate to excite spinal cells in the dorsal horn.

They also release substance P (peptide) to postsynaptic neurons, resulting in dendritic remodeling, possibly influencing pain perception (Li & Tator, 2000).

11/13/2011

40

After peripheral nerve injury (amputation or back trauma), microglial cells that enclose the synapse between pain afferents and dorsal horn neurons release brain derived neurotrophic factor (BDNF). 

© 2011 Max Plank Institute

BDNF excites the dorsal horn neurons and reverses their response to GABA and glycine (causing both to activate  them), amplifying their response to pain signals (Coull et al., 2005; Milligan & Watson, 2009).  

This results in allodynia, a neuropathic pain syndrome where nonpainful stimuli, like light touch, elicit severe pain.

11/13/2011

41

Dorsal horn neurons now overwhelm the thalamus with pain messages.

Chronic pain may structurally reroute neuronal connections in the dorsal horn of the spinal cord. 

Both structural reorganization of the dorsal horn and volume transmission (extrasynapticrelease) of neurotransmitters may contribute to the spread of pain beyond the site of injury.  

11/13/2011

42

Flor et al. (2006) proposed that some of the pain amplification also takes place in the cortex and can be reduced through behavioral interventions.

Chronic pain can accelerate the loss of gray matter. Low back pain patients show 1.3 mm3

more dorsolateral prefrontal cortex shrinkage a year than normal. 

This is comparable to 10‐20 years of ordinary aging (Apkarian et al., 2004).

11/13/2011

43

1. Neuropathic pain involves sensitization of dorsal horn neurons and cortical remodeling.

2. Untreated neuropathic pain can greatly accelerate shrinkage of the dorsolateral prefrontal cortex.

11/13/2011

44

3. Effective treatment of neuropathic pain should emphasize prevention of sensitization through biofeedback, neurofeedback, physical therapy, and pharmaceutical interventions.

Andari, E., Duhmael, J. R., Zalla, T., Herbrecht, E., Leboyer, M., & Sirigu, A. (2010 Mar 2). Promoting social behavior with oxytocin in high‐functioning autism spectrum disorders. Proc Natl AcadSci USA, 107(9), 4389‐4394.

Apkarian, A. V., Sosa, Y., Sonty, S., Levy, R. M., Harden, R. N., Parrish, T. B., & Gitelman, D. R. (2004). Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and thalamic gray matter density. J Neurosci, 24(46), 10410‐10415.

Azar, B. (2005). How mimicry begat culture. Monitor on Psychology, 36(9), 54. 

Brang, D., & Ramachandran, V. S. (2010 May 5). Olfactory bulb dysgenesis, mirror neuron system dysfunction, and autonomic dysregulation as the neural basis for autism. Med Hypotheses, 74(5), 919‐921.

Buccino, G., Solodkin, A., & Small, S. L. (2006). Functions of the mirror neuron system: Implications for neurorehabilitation. Cogn Behav Neurol, 19(1), 55‐63. 

11/13/2011

45

Cameron, H. A., & Dayer, A. G. (2008). New interneurons in the adult neocortex: Small, sparse, but significant? Biol Psychiatry, 63(7), 650‐655.

Catmur, C., Walsh, V., & Heyes, C. (2007). Sensorimotor learning configures the human mirror system. Curr Biol, 17(17), 1527‐1531.

Costanzo, R. M. (1991). Regeneration of olfactory receptor cells. CIBA Found Symp, 160, 233‐242.

Crupi, R., Marino, A., & Cuzzocrea, S. (2011). New therapeutic strategy for mood disorders. Curr Med Chem, 18(28), 4284‐4298.

Coull, J. A., et al. (2005). BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain. Nature, 438(7070), 1017‐1021.

Damasio, A. (2010). Self comes to mind. New York: Pantheon Books.

Dinstein, I., Thomas, C., Humphreys, K., Minshew, N., Behrmann, M., & Heeger, D. J. (2010). Normal movement selectivity in autism. Neuron, 66, 461‐469.

Duman, R. S., Heninger, G. R., & Nestler E. J. (1997). A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry, 54(7), 597‐606.

Enticott, P. G., Kennedy, H. A., Rinehart, N. J., Tonge, B. J., Bradshaw, J. L., Taffe, J. R., Daskalakis, Z. J., & Fitzgerald, P. B. (2011). Mirror neuron activity associated with social Impairments but not age in Autism Spectrum Disorder. Biol Psychiatry. [Epub ahead of print].

Flor, H., Nikolajsen, L., & Staehelin, J. T. (2006). Phantom  limb pain: A case of maladaptive CNS plasticity? Nature Neuroscience, 7(11), 873‐881.

Fusar‐Poli, P., Placentino, A., Carletti, F., Landi, P., Allen, P., Surguladze, S., et al. (2009). Functional atlas of emotional faces processing: A voxel‐based meta‐analysis of 105 functional magnetic resonance imaging studies. J Psychiatry Neurosci, 34(6), 418‐432.

11/13/2011

46

Garavan, H. (2010). Insula and drug cravings. Brain Struct Funct, 214(5–6), 593‐601.

Greene, J. D., Sommerville, R. B., Nystrom, L. E., Darley, J. M., & Cohen, J. D.(2001). An fMRI investigation of emotional engagement in moral judgment.Science, 29(5537), 2105‐2108.

Hanson, N. D., Owens, M. J., & Nemeroff, C. B. (2011). Depression, antidepressants, and neurogenesis: A critical reappraisal. Neuropsychopharmacology, 36(13), 2589‐2602.

Hennessy, M. B., Schiml‐Webb, P. A., & Deak, T. (2009). Separation, sickness, and depression: A new perspective on an old animal model. Curr Dir PsycholSci, 18(4), 227‐231.

Jaffe, E. (2007). Mirror neurons: How we reflect on behavior. Association for Psychological  Science, 20(5). Retrieved from http://www.psychologicalscience.org/observer/getArticle.cfm?id=2167.

Julien, R. M., Advokat, C. D., & Comaty, J. E. (2011). A primer of drug action(12th ed.). New York: Worth Publishers.

Kalivas, P. W., & Volkow, N. D. (2005). The neural basis of addiction: A pathology of motivation and choice. Am J Psychiatry, 162(8), 1403‐1413.

Kennerley, S. W., Behrens, T. E., & Wallis, J. D. (2011). Double dissociation of value computations in orbitofrontal and anterior cingulate neurons. Nat Neurosci. [Epub ahead of print].

Kitamura, T., et al. (2009). Adult neurogenesis modulates the hippocampus‐dependent period of associative fear memory. Cell, 139(4), 814‐827.

Li, S., & Tator, C. H. (2000). Action of locally administered NMDA and AMPA/kainate receptor antagonists in spinal cord injury. Neurol Res, 22(2), 171‐180.

11/13/2011

47

Maes, M., Yirmyia, R., Noraberg, J., Brene, S., Hibbeln, J., et al. (2009). The inflammatory & neurodegenerative (I&ND) hypothesis of depression: Leads for future research and new drug developments in depression. Metab Brain Dis, 24(1), 27‐53.

Milligan, E. D., & Watkins, L. R. (2009). Pathological and protective roles of glia in chronic pain. Nat Rev Neurosci, 10(1), 23‐36. 

Molenberghs, P.,  Cunnington, R., & Mattingley, J. B. (2011). Brain regions with mirror properties: A meta‐analysis of 125 human fMRI studies. NeurosciBiobehav Rev. [Epub ahead of print]. 

Naqvi, N. H., & Bechara, A. (2009). The hidden island of addiction: The insula. Trends Neurosci, 32(1), 56‐67. 

Nash, J. M. (2011).The gift of mimicry. Your brain: A user’s guide. New York: Time.

Petrik, D., Lagace, D. C., & Eisch, A. J. (2012). The neurogenesis hypothesis of affective and anxiety disorders: Are we mistaking  the scaffolding for the building? Neuropharmacology. [Epub ahead of print].

Pfaff, D. W. (2007). The neuropsychology of fair play. New York: Dana Press.

Rajmohan , V., & Mohandas, E. (2007). Mirror neuron system. Indian J Psychiatry, 49(1), 66‐69. 

Ramachandran, V. S. (2010). Presentation at the annual meeting of the Association of Applied Psychophysiology and Biofeedback, San Diego, California.

Ricciardi, E., Bonino, D., Sani, L., Vecchi, T., Guazzelli, M., Haxby, J. V., Fadiga, L., & Pietrini, P. (2009). Do we really need vision? How blind people "see" the actions of others. The  Journal of Neuroscience,  29(31), 9719‐9724.

11/13/2011

48

Rizzollatti, G., & Sinigaglia, C. (2006). Mirrors in the brain. Oxford: Oxford University Press. 

Schienle, A., Stark, R., Walter, B., Blecker, C., Ott, U., Kirsch, P., et al. (2002). The insula is not specifically involved in disgust processing: An fMRI study. Neuroreport, 13(16), 2023‐2026.

Shors,  T. J. (2009). Saving new brain cells. Scientific American, 300(3), 46‐52, 54.

Stahl, S. M. (2008). Stahl’s essential psychopharmacology: Neuroscientific basis and practical applications (3rd ed.). New York: Cambridge University Press.

Xue, G., Lu, Z. L., Levin, I. P., & Bechara, A. (2010). The impact of prior risk experiences on subsequent risky decision‐making: The role of the insula. Neuroimage, 50(2), 709‐716.