CITOCROMO P450 BIOMARCADOR DE EXPOSICION TERAPEUTICO-TOXICOLOGICO-CARCINOGENICO.

FARMACOLOGIA I.DR. NEFTALI PEREZ TOLEDO.PRESENTA: ALDO ALEJANDRO CHIU PÉREZ.

INTRODUCCION.

• ORGANISMOS EXPUESTOS CRECIENTE DE RETOS, QUE RESOLVERÍAN DE ACUERDO A SU CONSTITUCIÓN GENÉTICA, ADAPTABILIDAD Y EVOLUCIÓN SISTEMA INMUNOLOGICO.

• DEFENSA DE SUSTANCIAS QUIMICAS SISTEMA ENZIMATICO DEL CITOCROMO P450 ELIMINAR Y NEUTRALIZAR AQUELLOS COMPUESTOS QUÍMICOS ORGANISMO XENOBIOTICOS.

• XENOBIOTICOS: ORIGEN NATURAL, A EXCEPCION DE: A)MICOTOXINAS Y B)ALCALOIDES…LA MAYORIA DE ORIGEN SINTETICO INDUSTRIA QUIMICA.

• MECANISMOS DE DEFENSA EVOLUCION MEJORA CONTRA XEBOBIOTICOS PERMITIR ORGANISMOS ADAPTARSE Y SOBREVIVIR DIFERENTES HABITATS.

• ORGANISMOS DESARROLLO SISTEMAS METABOLICOS COMPLETOS ACELERAR ELIMINACION DE XENOBIOTICOS NATURALEZA LIPOSOLUBLE (BAJA SOLUBILIDAD EN AGUA) ELIMINADOS POR:*FLUIDOS CORPORALES *ORINA *BILIS *SUDOR *LAGRIMAS

• SISTEMAS METABOLICOS COMPLEJOS FINALIDAD VOLVER MAS POLARES LO COMPUESTOS ENZIMAS DE LA FAMILIA CYP450 (APRO. 40 ENZIMAS)

• EL SISTEMA METABOLICO DE CYP450 NO SOLO PARA REACCIONES DE BIOTRANSFORMACION TAMBIEN EN METABOLISMOS DE SUSTRATOS ENDOGENOS DE NATURALEZA LIPIDICA:*COLESTEROL*ACIDOS BILIARES*FEROMONAS*AMINAS BIOGENETICAS*LEUCOTRIENOS*HORMONAS ESTEROIDALES*ACIDOS RETINOICOS*ACIDOS GRASOS*METABOLITOS DE PLANTAS

• LA FAMILIA ENZIMATICA, FUNCIONES:A) INDUCIR O INHIBIR LA ACTIVIDAD TOXICOLOGICA, AL PRODUCIRSE UNA REACCION DE COMBINACION ENTRE COMPUESTOS, PROPIOS O AJENOS AL ORGANISMO.

CREACION DE FARMACOS DE FACILIDAD EN ELIMINACION O DE UN EFECTO MAS DURADERO.

ETAPAS SECUENCIALES DEL METABOLISMO DE UN FARMACO.

• R.B.T. FASE I (INACTIVAN O DESTRUYEN EL FÁRMACO): OXIDACIÓN, REDUCCIÓN, HIDROLISIS, Y DECARBOXILACIÓN.

• R.B.T FASE II (HACEN MÁS POLAR EL FÁRMACO): SINTESIS O CONJUGACION.

• SISTEMA MICROSOMAL

• MITOCONDRIAS, ENZIMAS SOLUBLES EN CITOSOL.

• LISOSOMAS Y FLORA INTESTINAL.

HIGADO: PRINCIPAL ORGANO PARA EL METABOLISMO DE LA MAYORIA DE LOS FARMACOS.

• RIEGO SANGUINEO

• ENZIMAS METABOLIZADORAS CON LA IMPORTANTE PARTICIPACIÓN DE LAS ISOENZIMAS CIT P450. (R.Endoplasmico, hepatocito)

Manual CTO de Medicina y Cirugía. McGraw-Hill-Interamericana. Tomo 1, pág. 535. 7° Edición.

FUNCION DE LA BIOTRANSFORMACION (BT) EN LA DISPOSICION FARMACOLOGICA.

FARMACO

FASE I

METABOLISMO

METABOLITO +POLAR

EXCRECION

-OH -NH2-SH

SI SON SUFICIENTEMENTE POLARES

INTRODUCCION O EXPOSICION

METABOLITOS RESTANTES.

REACCION ULTERIOR.

SUSTRATO ENDÓGENO.

• ACIDO GLUCORONICO

• ACIDO SULFURICO

• ACIDO ACETICO• AMINOACIDO

GRUPO FUNCIONAL RECIEN INCORPORADO

CONJUGADO POLAR.

FASE II.

Farmacología Básica y Clínica. 12° Edición, MacGraw-Hill. Bertram G. Katzung. Pág. 53-68.

• PARA LA CREACION DE UN FARMACO, FACTORES A EVALUAR:*METABOLISMO ESTEROIDOGENICO (SUSTRATOS NORMALES)*METABOLISMO XENOBIOTICO (SUSTRATOS EXTRAÑOS).

• LA MAYORÍA DE COMPUESTOS QUÍMICOS (FÁRMACOS, PLAGUICIDAS, HIDROCARBUROS POLICÍCLICOS) SE COMPORTAN COMO SUSTRATOS PARA LAS ENZIMAS DEL CYP450, ACTUANDO ALGUNOS COMO INDUCTORES Y/O COMO INHIBIDORES PARA ALGUNAS FAMILIAS.

• INDUCTOR AUMENTA ACTIVIDAD DEL SISTEMA ENZIMATICO AUMENTO DE FORMACION DE METABOLITOS.SI ES UN FARMACO: REDUCE CONCENTRACION PERDIDA DE EFECTO TERAPEUTICO.

• INHIBIDOR REDUCE ACTIVIDAD ENZIMATICA Y FORMACION DE METABOLITOS.SI ES UN FARMACO: AUMENTA SU CONCENTRACION NO AUMENTA SU DURACION, SI NO, SU TOXICIDAD.

CYP450• 1958 PIGMENTO CELULAR, REDUCIDO Y UNIDO A MEMBRANA

CON UN PICO DE ABSORCION INUSUAL DE 450nm NOMBRE ESTUDIOS ONURA Y SATO EN 1963.

• ONURA Y SATO 1963 DEMOSTRARON LA NATURALEZA HEMOPROTEICA CON CAPACIDAD DE UNIRSE AL MONÓXIDO DE CARBONO (CO) TRAS SER REDUCIDO POR NADPH O POR LA DITIONITA.

• CYP450 05/09/2016 OXIDASA FINAL DE UN COMPLEJO MULTIENZIMÁTICO DEL TIPO DE TIOLASAS, PRESENTES EN EL HÍGADO, DIFERENTES TEJIDOS Y GLÁNDULAS DEL CUERPO:*RIÑON *PULMON *PIEL *INTESTINO *CORTEZA SUPRARRENAL *PLACENTA *LINFOCITOS *OVARIOS. *HIGADO *GLANDULAS SUPRARRENALES.

• PROCESAMIENTO DE ALIMENTOS.

• CELULAS EUCARIOTAS MEMBRANAS SUBCELULARES (MITOCONDRIAS Y REL F. + IMPORTANTE) POLIMORFISMO GENETICO Y POR SU RELACION EN FORMACION DE CANCER ASOCIADOS CON EL METABOLISMO Y DEGRADACION DE XENOBIOTICOS.

5° VALENCIA DEL HIERRO GRUPO SH DE LA CISTEINA

CYP450 MECANISMO DE OXIDACION.

• PARTICIPAN: *HIERRO (FE3+) PRESENTE EN EL GRUPO HEMO DEL CYP450 OXIDADO*EL XENOBIONTE O SUSTRATO (RH) *PRODUCTOS HIDROXILADOS(ROH)*NADH, *OXIGENOMOLECULAR*AGUA.

• REACCIONES ENZIMATICAS DE MONOOXIDACION:*OXIGENO MOLECULAR (O2)*NADPH

• MECANISMO ASOCIADO AL STRESS OXIDATIVO MECANISMO DE OXIDO-REDUCCION LIB. DE ANION PEROXIDO Y PEROXIDO DE HIDROGENO (H202)

FAMILIAS: CYP450• 05/09/2016 74 FAMILIAS 14 MAMIFEROS Y 26 SUBFAMILIAS + (20 DE ELLAS EN EL GENOMA HUMANO.

• SE DENOMINAN: CYP + NUMERO ARABIGO + LETRA DE LA SUBFAMILIA + NUMERO ARABE (P/GEN ESPECIFICO).

• 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 PRINCIPALES METABOLISMO HUMANO.

• FAMILIAS 1,2,3 Y 4 METABOLISMO DE XENOBIOTICOS O MOLECULAS EXOGENAS (FARMACOS O MEDICAMENTOS)

• FAMILIAS 5,7,11,17,19,21,27 METABOLISMO DE MOLECULAS ENDOGENAS DE NATURALEZA LIPOSOLUBLE.

• AMBOS GRUPOS (FAMILIAS) PUEDEN PARTICIPAR EN AMBOS METABOLISMOS. 2E1 *METABOLISMO OXIDATIVO DE MEDICAMENTOS PROCANCERIGENOS Y PROTOXINAS.

*ES INDUCIBLE POR CONSUMO DE GRASAS.

*MUESTRA UNA CORRELACION POSITIVA EN PX CON DIABETES MELLITUS TIPO 1 CON POBRE CONTROL METABOLICO. BIOMARCADOR P/ BUEN

CONTROL DE PX C/ DIABETES MELLITUS TIPO 1.

CITOCROMOS IMPORTANTES, EN EL HOMBRE.

• CYP450, 3A4 OXIDACION METABOLICA +50% DE FARMACOS CLINICOS.

• CYP450, 2C, Y 2D METABOLISMO DE ANTIDEPRESIVOS, OPIACEOS, NEUROLEPTICOS, ENTRE OTROS.

• CYP450, 2 METABOLISMO DE ESTEROIDES Y XENOBIOTICOS. UNICO CITOCROMO QUE PRESENTA MAYOR CANTIDAD DE SUBFAMILIAS 2J2, 2T, 2V,2W NO COMPROBADO EN METABOLISMO DE XENOBIOTICOS.

POLIMORFISMOS GENÉTICOS DE ALGUNAS FAMILIASDE CYP450

• POLIMORFISMOS: CAMBIOS EN LA SECUENCIA DE NUCLEÓTIDOS DENTRO DE LOS GENES:

• LOS MAS ESTUDIADOS SON: *CAMBIOS EN UN SOLO NUCLEÓTIDO (SNP) *DUPLICACIONES DE NUCLEÓTIDOS QUE ALARGAN LA SECUENCIA SIMPLE (SSLP) *LA PÉRDIDA O GANANCIA DE NUCLEÓTIDOS.

CYP450 1A1• SE ENCUENTRA EN TODOS LOS TEJIDOS, PULMONES, LINFOCITOS, GLÁNDULAS MAMARIAS, PLACENTA.

• CONSTITUYE LA MAYOR FRACCIÓN DEL CYP450 EXTRAHEPÁTICO.

• CODIFICA PARA LA ENZIMA ARIL HIDROXILASA CONTRIBUYE TOXICIDAD DE CARCINÓGENOS.

• EN EL SE DESCRIBE UN POLIMORFISMO CANCER DE PULMON.

• CYP450 1A1 ACTIVA NITROSAMINAS, AFLATOXINAS Y PRINCIPALMENTE, ARILAMINAS, GENERANDO COMPUESTOS QUE SE UNEN AL ADN.

• SE INDUCE POR: *HUMO DE TABACO*CARNE CARBONIZADA*DIOXINAS *RAFAMPICINA OMEPRAZOL; LOCALIZADO EN EL CROMOSOMA 15.

CYP450 1 A 2• SE ENCUENTRA: HIGADO (EXCLUSIVAMENTE) 10-15% ACTIVIDAD CYP HEPATICO. SU GEN ESTA EN CROMOSOMA 15.

• LIGERAMENTE AUMENTADO EN HOMBRES.

• PRESENTA POLIMORFISMO GENETICO.• LOS ASIATICOS SON “PM” DE METILXANTINAS (CAFEINA) Y

LOS CAUSASICOS SON “EM”.

• SE INDUCE POR:*HIDROCARBUROS POLICÍCLICOS*COMPUESTOS INDÓLICOS*ALGUNOS FÁRMACOS (FENITOÍNA, OMEPRAZOL)

• INDUCTOR MÁS ACTIVO EN ESTA FAMILIA DE CYP450 HUMO DEL TABACO.

• SE HA DETECTADO QUE SI UN INDIVIDUO DEJA DE FUMAR DRÁSTICAMENTE Y MANTIENE LAS DOSIS DE FÁRMACOS PUEDE SUFRIR INTOXICACIONES

• METABOLIZA DROGAS COMO CLOZAPINA, TEOFILINA Y TACRINA, ENTRE OTRAS.

• SE EXPRESA EN CASI TODOS LOS TEJIDOS:*RIÑON *PULMON *PROSTATA *GLANDULA MAMARIA *OVARIOS.

• FUNCIÓN: CATALIZA EL METABOLISMO DE HIDROCARBUROS POLÍCICLICOS Y ARILAMINAS, SU SOBREEXPRESIÓN ESTÁ ASOCIADA CON ALGUNOS TUMORES

CYP450 2 A1

• + IMPORTANTE: CYP450 2 A6.• 4% TOTAL DE CYP HEPATICO. // MUCOSA NASAL (AD Y FTAL).

• FUNCIÓN: NICOTINA POLIMORFISMO GENETICO

• LOS GENES DE ESTA FAMILIA, SE LOCALIZAN EN EL CROMOSOMA 19 Y SE INDUCE CON FENOBARBITAL, LA RIFAMPICINA Y OTROS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS.

• 1-2% TOTAL DE CYP HEPATICO.• LOS GENES DE ESTA FAMILIA, SE LOCALIZAN EN EL

CROMOSOMA 19 Y SE INDUCE CON FENOBARBITAL, LA RIFAMPICINA Y OTROS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS.

CYP450 2C• EN EL HOMBRE: 1)CYP2C8 2)2C9 3)2C18 4)2C19.• 2C19 + IMPORTANTE 20% TOTAL CYP HEPATICO.

• LA RIFAMPICINA ES EL INDUCTOR MÁS POTENTE EN ESTA FAMILIA DE CYP450.

CYP450 2D

• EN EL HOMBRE: 2D6 1-2% TOTAL CYP HEPATICO. (DUODENO, RIÑON, CEREBRO)

• GEN LOCALIZADO: CROMOSOMA 22