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CITOCROMO P450 BIOMARCADOR DE EXPOSICION TERAPEUTICO-TOXICOLOGICO-CARCINOGENICO.

CITOCROMO P450 BIOMARCADOR DE EXPOSICION TERAPEUTICO-TOXICOLOGICO-CARCINOGENICO.FARMACOLOGIA I.DR. NEFTALI PEREZ TOLEDO.PRESENTA: ALDO ALEJANDRO CHIU PREZ.

INTRODUCCION.ORGANISMOS EXPUESTOS CRECIENTE DE RETOS, QUE RESOLVERAN DE ACUERDO A SU CONSTITUCIN GENTICA, ADAPTABILIDAD Y EVOLUCIN SISTEMA INMUNOLOGICO.DEFENSA DE SUSTANCIAS QUIMICAS SISTEMA ENZIMATICO DEL CITOCROMO P450 ELIMINAR Y NEUTRALIZAR AQUELLOS COMPUESTOS QUMICOS ORGANISMO XENOBIOTICOS.

XENOBIOTICOS: ORIGEN NATURAL, A EXCEPCION DE: A)MICOTOXINAS Y B)ALCALOIDESLA MAYORIA DE ORIGEN SINTETICO INDUSTRIA QUIMICA.

MECANISMOS DE DEFENSA EVOLUCION MEJORA CONTRA XEBOBIOTICOS PERMITIR ORGANISMOS ADAPTARSE Y SOBREVIVIR DIFERENTES HABITATS.

ORGANISMOS DESARROLLO SISTEMAS METABOLICOS COMPLETOS ACELERAR ELIMINACION DE XENOBIOTICOS NATURALEZA LIPOSOLUBLE (BAJA SOLUBILIDAD EN AGUA) ELIMINADOS POR:*FLUIDOS CORPORALES *ORINA *BILIS *SUDOR *LAGRIMASSISTEMAS METABOLICOS COMPLEJOS FINALIDAD VOLVER MAS POLARES LO COMPUESTOS ENZIMAS DE LA FAMILIA CYP450 (APRO. 40 ENZIMAS)

EL SISTEMA METABOLICO DE CYP450 NO SOLO PARA REACCIONES DE BIOTRANSFORMACION TAMBIEN EN METABOLISMOS DE SUSTRATOS ENDOGENOS DE NATURALEZA LIPIDICA:*COLESTEROL*ACIDOS BILIARES*FEROMONAS*AMINAS BIOGENETICAS*LEUCOTRIENOS*HORMONAS ESTEROIDALES*ACIDOS RETINOICOS*ACIDOS GRASOS*METABOLITOS DE PLANTAS

LA FAMILIA ENZIMATICA, FUNCIONES:A) INDUCIR O INHIBIR LA ACTIVIDAD TOXICOLOGICA, AL PRODUCIRSE UNA REACCION DE COMBINACION ENTRE COMPUESTOS, PROPIOS O AJENOS AL ORGANISMO.

CREACION DE FARMACOS DE FACILIDAD EN ELIMINACION O DE UN EFECTO MAS DURADERO.

ETAPAS SECUENCIALES DEL METABOLISMO DE UN FARMACO.R.B.T. FASE I (INACTIVAN O DESTRUYEN EL FRMACO): OXIDACIN, REDUCCIN, HIDROLISIS, Y DECARBOXILACIN.R.B.T FASE II (HACEN MS POLAR EL FRMACO): SINTESIS O CONJUGACION.SISTEMA MICROSOMALMITOCONDRIAS, ENZIMAS SOLUBLES EN CITOSOL. LISOSOMAS Y FLORA INTESTINAL.HIGADO: PRINCIPAL ORGANO PARA EL METABOLISMO DE LA MAYORIA DE LOS FARMACOS.

RIEGO SANGUINEOENZIMAS METABOLIZADORAS CON LA IMPORTANTE PARTICIPACIN DE LAS ISOENZIMAS CIT P450. (R.Endoplasmico, hepatocito)

Manual CTO de Medicina y Ciruga. McGraw-Hill-Interamericana. Tomo 1, pg. 535. 7 Edicin.

FUNCION DE LA BIOTRANSFORMACION (BT) EN LA DISPOSICION FARMACOLOGICA.FARMACOFASE IMETABOLISMOMETABOLITO +POLAREXCRECION-OH -NH2-SHSI SON SUFICIENTEMENTE POLARESINTRODUCCION O EXPOSICIONMETABOLITOS RESTANTES.REACCION ULTERIOR.SUSTRATO ENDGENO.ACIDO GLUCORONICOACIDO SULFURICOACIDO ACETICOAMINOACIDOGRUPO FUNCIONAL RECIEN INCORPORADOCONJUGADO POLAR.FASE II.

Farmacologa Bsica y Clnica. 12 Edicin, MacGraw-Hill. Bertram G. Katzung. Pg. 53-68.

PARA LA CREACION DE UN FARMACO, FACTORES A EVALUAR:*METABOLISMO ESTEROIDOGENICO (SUSTRATOS NORMALES)*METABOLISMO XENOBIOTICO (SUSTRATOS EXTRAOS).

LA MAYORA DE COMPUESTOS QUMICOS (FRMACOS, PLAGUICIDAS, HIDROCARBUROS POLICCLICOS) SE COMPORTAN COMO SUSTRATOS PARA LAS ENZIMAS DEL CYP450, ACTUANDO ALGUNOS COMO INDUCTORES Y/O COMO INHIBIDORES PARA ALGUNAS FAMILIAS.

INDUCTOR AUMENTA ACTIVIDAD DEL SISTEMA ENZIMATICO AUMENTO DE FORMACION DE METABOLITOS.SI ES UN FARMACO: REDUCE CONCENTRACION PERDIDA DE EFECTO TERAPEUTICO.

INHIBIDOR REDUCE ACTIVIDAD ENZIMATICA Y FORMACION DE METABOLITOS.SI ES UN FARMACO: AUMENTA SU CONCENTRACION NO AUMENTA SU DURACION, SI NO, SU TOXICIDAD.

CYP4501958 PIGMENTO CELULAR, REDUCIDO Y UNIDO A MEMBRANA CON UN PICO DE ABSORCION INUSUAL DE 450nm NOMBRE ESTUDIOS ONURA Y SATO EN 1963.ONURA Y SATO 1963 DEMOSTRARON LA NATURALEZA HEMOPROTEICA CON CAPACIDAD DE UNIRSE AL MONXIDO DE CARBONO (CO) TRAS SER REDUCIDO POR NADPH O POR LA DITIONITA.CYP450 05/09/2016 OXIDASA FINAL DE UN COMPLEJO MULTIENZIMTICO DEL TIPO DE TIOLASAS, PRESENTES EN EL HGADO, DIFERENTES TEJIDOS Y GLNDULAS DEL CUERPO:*RION *PULMON *PIEL *INTESTINO *CORTEZA SUPRARRENAL *PLACENTA *LINFOCITOS *OVARIOS. *HIGADO *GLANDULAS SUPRARRENALES.PROCESAMIENTO DE ALIMENTOS.CELULAS EUCARIOTAS MEMBRANAS SUBCELULARES (MITOCONDRIAS Y REL F. + IMPORTANTE) POLIMORFISMO GENETICO Y POR SU RELACION EN FORMACION DE CANCER ASOCIADOS CON EL METABOLISMO Y DEGRADACION DE XENOBIOTICOS.

5 VALENCIA DEL HIERRO GRUPO SH DE LA CISTEINA

CYP450 MECANISMO DE OXIDACION.PARTICIPAN: *HIERRO (FE3+) PRESENTE EN EL GRUPO HEMO DEL CYP450 OXIDADO*EL XENOBIONTE O SUSTRATO (RH) *PRODUCTOS HIDROXILADOS(ROH)*NADH, *OXIGENOMOLECULAR*AGUA.REACCIONES ENZIMATICAS DE MONOOXIDACION:*OXIGENO MOLECULAR (O2)*NADPHMECANISMO ASOCIADO AL STRESS OXIDATIVO MECANISMO DE OXIDO-REDUCCION LIB. DE ANION PEROXIDO Y PEROXIDO DE HIDROGENO (H202)

FAMILIAS: CYP45005/09/2016 74 FAMILIAS 14 MAMIFEROS Y 26 SUBFAMILIAS + (20 DE ELLAS EN EL GENOMA HUMANO.SE DENOMINAN: CYP + NUMERO ARABIGO + LETRA DE LA SUBFAMILIA + NUMERO ARABE (P/GEN ESPECIFICO).1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 PRINCIPALES METABOLISMO HUMANO.FAMILIAS 1,2,3 Y 4 METABOLISMO DE XENOBIOTICOS O MOLECULAS EXOGENAS (FARMACOS O MEDICAMENTOS)FAMILIAS 5,7,11,17,19,21,27 METABOLISMO DE MOLECULAS ENDOGENAS DE NATURALEZA LIPOSOLUBLE.AMBOS GRUPOS (FAMILIAS) PUEDEN PARTICIPAR EN AMBOS METABOLISMOS. 2E1 *METABOLISMO OXIDATIVO DE MEDICAMENTOS PROCANCERIGENOS Y PROTOXINAS.

*ES INDUCIBLE POR CONSUMO DE GRASAS.

*MUESTRA UNA CORRELACION POSITIVA EN PX CON DIABETES MELLITUS TIPO 1 CON POBRE CONTROL METABOLICO.BIOMARCADOR P/ BUEN CONTROL DE PX C/ DIABETES MELLITUS TIPO 1.

CITOCROMOS IMPORTANTES, EN EL HOMBRE.CYP450, 3A4 OXIDACION METABOLICA +50% DE FARMACOS CLINICOS.CYP450, 2C, Y 2D METABOLISMO DE ANTIDEPRESIVOS, OPIACEOS, NEUROLEPTICOS, ENTRE OTROS.CYP450, 2 METABOLISMO DE ESTEROIDES Y XENOBIOTICOS. UNICO CITOCROMO QUE PRESENTA MAYOR CANTIDAD DE SUBFAMILIAS 2J2, 2T, 2V,2W NO COMPROBADO EN METABOLISMO DE XENOBIOTICOS.

Polimorfismos genticos de algunas familiasde CYP450POLIMORFISMOS: CAMBIOS EN LA SECUENCIA DE NUCLETIDOS DENTRO DE LOS GENES:LOS MAS ESTUDIADOS SON: *CAMBIOS EN UN SOLO NUCLETIDO (SNP) *DUPLICACIONES DE NUCLETIDOS QUE ALARGAN LA SECUENCIA SIMPLE (SSLP) *LA PRDIDA O GANANCIA DE NUCLETIDOS.

CYP450 1A1SE ENCUENTRA EN TODOS LOS TEJIDOS, PULMONES, LINFOCITOS, GLNDULAS MAMARIAS, PLACENTA.CONSTITUYE LA MAYOR FRACCIN DEL CYP450 EXTRAHEPTICO.CODIFICA PARA LA ENZIMA ARIL HIDROXILASA CONTRIBUYE TOXICIDAD DE CARCINGENOS.EN EL SE DESCRIBE UN POLIMORFISMO CANCER DE PULMON.CYP450 1A1 ACTIVA NITROSAMINAS, AFLATOXINAS Y PRINCIPALMENTE, ARILAMINAS, GENERANDO COMPUESTOS QUE SE UNEN AL ADN.SE INDUCE POR: *HUMO DE TABACO*CARNE CARBONIZADA*DIOXINAS *RAFAMPICINA OMEPRAZOL; LOCALIZADO EN EL CROMOSOMA 15.

CYP450 1 A 2SE ENCUENTRA: HIGADO (EXCLUSIVAMENTE) 10-15% ACTIVIDAD CYP HEPATICO. SU GEN ESTA EN CROMOSOMA 15.LIGERAMENTE AUMENTADO EN HOMBRES. PRESENTA POLIMORFISMO GENETICO.LOS ASIATICOS SON PM DE METILXANTINAS (CAFEINA) Y LOS CAUSASICOS SON EM.SE INDUCE POR:*HIDROCARBUROS POLICCLICOS*COMPUESTOS INDLICOS*ALGUNOS FRMACOS (FENITONA, OMEPRAZOL) INDUCTOR MS ACTIVO EN ESTA FAMILIA DE CYP450 HUMO DEL TABACO.SE HA DETECTADO QUE SI UN INDIVIDUO DEJA DE FUMAR DRSTICAMENTE Y MANTIENE LAS DOSIS DE FRMACOS PUEDE SUFRIR INTOXICACIONESMETABOLIZA DROGAS COMO CLOZAPINA, TEOFILINA Y TACRINA, ENTRE OTRAS.

CYP450 1B1SE EXPRESA EN CASI TODOS LOS TEJIDOS:*RION *PULMON *PROSTATA *GLANDULA MAMARIA *OVARIOS.FUNCIN: CATALIZA EL METABOLISMO DE HIDROCARBUROS POLCICLICOS Y ARILAMINAS, SU SOBREEXPRESIN EST ASOCIADA CON ALGUNOS TUMORES

CYP450 2 A1+ IMPORTANTE: CYP450 2 A6.4% TOTAL DE CYP HEPATICO. // MUCOSA NASAL (AD Y FTAL).FUNCIN: NICOTINA POLIMORFISMO GENETICOLOS GENES DE ESTA FAMILIA, SE LOCALIZAN EN EL CROMOSOMA 19 Y SE INDUCE CON FENOBARBITAL, LA RIFAMPICINA Y OTROS FRMACOS ANTIEPILPTICOS.

CYP450 2 B61-2% TOTAL DE CYP HEPATICO.LOS GENES DE ESTA FAMILIA, SE LOCALIZAN EN EL CROMOSOMA 19 Y SE INDUCE CON FENOBARBITAL, LA RIFAMPICINA Y OTROS FRMACOS ANTIEPILPTICOS.

CYP450 2CEN EL HOMBRE: 1)CYP2C8 2)2C9 3)2C18 4)2C19.2C19 + IMPORTANTE 20% TOTAL CYP HEPATICO.LA RIFAMPICINA ES EL INDUCTOR MS POTENTE EN ESTA FAMILIA DE CYP450.CYP450 2DEN EL HOMBRE: 2D6 1-2% TOTAL CYP HEPATICO. (DUODENO, RION, CEREBRO)GEN LOCALIZADO: CROMOSOMA 22