Cinetica de Rani

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  • 8/4/2019 Cinetica de Rani

    1/10

    B r . J . c l i n . P h a r m a c . ( 1 9 8 6 ) , 2 1 , 2 7 9 - 2 8 8

    P h a r m a c o k i n e t i c s o f r a n i t i d i n e i n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t sK . F . I L E l T , R . L . NATION*, R . TJOKROSET I O , W. R . THOMPSON, T . E . OH & P . D . CAMERONC o m b i n e d U n i t i n C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y a n d T o x i c o l o g y , D e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y , U n i v e r s i t y o f W e s t e r nA u s t r a l i a a n d I n t e n s i v e C a r e U n i t , S i r C h a r l e s G a i r d n e r H o s p i t a l , N e d l a n d s , W e s t e r n A u s t r a l i a

    1 T h e p l a s m a p h a r m a c o k i n e t i c s o f r a n i t i d i n e ( 5 0 mg i . v . ) h a v e b e e n s t u d i e d i n 1 7c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s i n a n i n t e n s i v e c a r e u n i t . M e a s u r e m e n t s o f g a s t r i c a s p i r a t e pH w e r ea l s o made i n 1 6 o f t h e s e p a t i e n t s . R a n i t i d i n e t h e r a p y w a s p a r t o f t h e p a t i e n t s ' n o r m a l d r u gr e g i m e n .2 R a n i t i d i n e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n w a s m e a s u r e d b y h i g h p e r f o r m a n c e l i q u i d c h r o m a -t o g r a p h y a n d a p p r o p r i a t e p o l y e x p o n e n t i a l e q u a t i o n s w e r e f i t t e d t o c o n c e n t r a t i o n - t i m ed a t a t o e n a b l e c a l c u l a t i o n o f r e l e v a n t p h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s . V a l u e s o f t h e v o l u m eo f t h e i n i t i a l d i l u t i o n s p a c e ( m e d i a n = 8 9 m l k g - ' ) a n d v o l u m e o f d i s t r i b u t i o n a t s t e a d ys t a t e ( m e d i a n = 1 . 5 4 1 k g - ' ) w e r e a b o u t 60% o f c o r r e s p o n d i n g mean l i t e r a t u r e v a l u e s f o rh e a l t h y c o n t r o l s . P l a s m a c l e a r a n c e ( m e d i a n = 4 . 2 2 m l m i n 7 l k g - 1 ) a n d t e r m i n a l h a l f - l i f e( m e d i a n = 4 . 7 h ) w e r e a b o u t 2 - 3 f o l d l e s s a n d 2 - 3 f o l d g r e a t e r , r e s p e c t i v e l y , t h a n v a l u e sf o r h e a l t h y c o n t r o l s . T h e r e w a s w i d e i n t e r p a t i e n t v a r i a t i o n i n a l l t h e p h a r m a c o k i n e t i cp a r a m e t e r s . R e n a l i m p a i r m e n t w a s c o n s i d e r e d t o b e l a r g e l y r e s p o n s i b l e f o r t h e l o w p l a s m ac l e a r a n c e .3 G a s t r i c a s p i r a t e pH w a s m e a s u r e d a t 0 , 1 a n d 7 h a f t e r r a n i t i d i n e a d m i n i s t r a t i o n a n d58% o f s a m p l e s w e r e f o u n d t o b e a b o v e pH 4 . F o u r p a t i e n t s h a d g a s t r i c pH v a l u e s w h i c hw e r e c o n s i s t e n t l y b e l o w pH 4 d e s p i t e a v e r a g e t r o u g h p l a s m a r a n i t i d i n e c o n c e n t r a t i o n se q u a l t o o r g r e a t e r t h a n t h o s e r e q u i r e d f o r a 50% s u p p r e s s i o n o f g a s t r i c a c i d s e c r e t i o n i nn o r m a l v o l u n t e e r s .K e y w o r d s r a n i t i d i n e p l a s m a p h a r m a c o k i n e t i c s c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t sg a s t r i c a s p i r a t e pHI n t r o d u c t i o nR a n i t i d i n e i s a p o t e n t h i s t a m i n e H 2 - r e c e p t o r t h e d r u g h a v e b e e n s t u d i e d e x t e n s i v e l y i n n o r m a la n t a g o n i s t w h i c h i s u s e d i n t h e t r e a t m e n t o f v o l u n t e e r s ( G a r g e t a l . , 1 9 8 1 ; L e b e r t e t a l . ,p e p t i c u l c e r ( B r o g d e n e t a l . , 1 9 8 1 ) a n d i n t h e 1 9 8 1 a ; M c N e i l e t a l . , 1 9 8 1 ; Van H e c k e n e t a l . ,p r e v e n t i o n o f s t r e s s - i n d u c e d u l c e r a t i o n i n c r i t i - 1 9 8 2 ; M c G o n i g l e e t a l . , 1 9 8 2 ; Young e t a l . , 1 9 8 2 ;c a l l y i l l p a t i e n t s ( B a r t h e t a l . , 1 9 8 4 ) , a l t h o u g h t h e C h a u e t a l . , 1 9 8 2 ) a n d i n s e l e c t e d p a t i e n t g r o u p su s e o f h i s t a m i n e H 2 - r e c e p t o r b l o c k e r s i n t h i s w i t h r e n a l ( M e f f i n e t a l . , 1 9 8 3 ; M c F a d y e n e t a l . ,l a t t e r p a t i e n t g r o u p i s c o n t r o v e r s i a l ( G r e e n e e t 1 9 8 3 ) o r h e p a t i c ( Y o u n g e t a l . , 1 9 8 2 ; S m i t h e t a l . ,a l . , 1 9 8 4 ) . A f t e r i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n 1 9 8 4 ) d i s e a s e . T h e r e a r e , h o w e v e r , n o p u b l i s h e dr a n i t i d i n e i s l a r g e l y e x c r e t e d b y t h e k i d n e y s d a t a o n t h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f r a n i t i d i n e i n t h e( M c N e i l e t a l . , 1 9 8 1 ) . T h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f c r i t i c a l l y i l l a n d t h u s t h e p r e s e n t s t u d y w a s* P r e s e n t a d d r e s s : S c h o o l o f P h a r m a c y , S o u t h A u s t r a l i a n I n s t i t u t e o f T e c h n o l o g y , A d e l a i d e , S o u t h A u s t r a l i a .C o r r e s p o n d e n c e : Dr K . F . I l e t t , D e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y , U n i v e r s i t y o f W e s t e r n A u s t r a l i a , N e d l a n d s ,W e s t e r n A u s t r a l i a 6 0 0 9 .

    2 7 9

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    2 8 0 K . F . I l e t t e t a l .u n d e r t a k e n t o a s s e s s r a n i t i d i n e p l a s m a k i n e t i c sa n d g a s t r i c pH e f f e c t s w i t h i n t h i s p a t i e n t g r o u p .M e t h o d s

    S e v e n t e e n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s b e i n g c a r e d f o r i nt h e I n t e n s i v e C a r e U n i t t o o k p a r t i n t h e s t u d yw h i c h w a s a p p r o v e d b y t h e Human R i g h t sC o m m i t t e e o f The U n i v e r s i t y o f W e s t e r nA u s t r a l i a . R a n i t i d i n e t h e r a p y w a s p a r t o f t h ep a t i e n t s ' n o r m a l d r u g r e g i m e n . T h e i r c l i n i c a la n d b i o c h e m i c a l d e t a i l s a r e s u m m a r i s e d i n T a b l e s1 a n d 2 . M o s t h a d m u l t i p l e d i a g n o s e s a n d a l lw e r e r e c e i v i n g s e v e r a l o t h e r m e d i c a t i o n s ( r a n g e7 - 1 6 ) i n a d d i t i o n t o r a n i t i d i n e . R a n i t i d i n e w a st h e s o l e a n t i - u l c e r t h e r a p y i n a l l b u t p a t i e n t I Twh o a l s o r e c e i v e d a n t a c i d v i a a n a s o g a s t r i c t u b e .R a n i t i d i n e a d m i n i s t r a t i o n a n d c o l l e c t i o n o f b l o o da n d g a s t r i c f l u i d s a m p l e sP a t i e n t s w e r e r e c e i v i n g i n t e r m i t t e n t i n t r a v e n o u si n f u s i o n s o f r a n i t i d i n e . One p a t i e n t w a s s t u d i e da f t e r t h e f i r s t d o s e o f r a n i t i d i n e w h i l e t h e r e -m a i n i n g p a t i e n t s w e r e s t u d i e d a f t e r b e i n g o nc o n t i n u o u s r a n i t i d i n e t h e r a p y f o r a mean o f 5 . 5d a y s ( r a n g e 1 - 1 5 d a y s ) . P r i o r t o s t u d y , 1 4 p a t i e n t sr e c e i v e d 5 0 mg r a n i t i d i n e ( Z a n t a c , G l a x o ,A u s t r a l i a ) i n t r a v e n o u s l y e v e r y 8 h w h i l e t w op a t i e n t s r e c e i v e d 2 5 mg r a n i t i d i n e 8 a n d 1 2h o u r l y , r e s p e c t i v e l y . O n t h e s t u d y d a y , 5 0 mgr a n i t i d i n e ( i n 1 0 m l n o r m a l s a l i n e ) w a s a d m i n i -s t e r e d a s a n i n t r a v e n o u s i n f u s i o n o v e r 3 . 9 3 +0 . 2 0 m i n ( m e a n + s . e . m e a n ) b y m e a n s o f ac o n s t a n t r a t e i n f u s i o n p u m p .A r t e r i a l b l o o d s a m p l e s ( 2 . 5 m l ) w e r e c o l l e c t e df r o m e a c h p a t i e n t t h r o u g h a n i n d w e l l i n g c a t h e t e ra l r e a d y l o c a t e d i n t h e r a d i a l a r t e r y f o r m e a s u r e -m e n t o f b l o o d p r e s s u r e a n d b l o o d g a s e s .S a m p l e s w e r e t a k e n i m m e d i a t e l y b e f o r e t h er a n i t i d i n e d o s e a n d a t 1 , 3 , 4 ( o r e n d o f i n f u s i o n ) ,6 , 1 0 , 1 5 , 2 0 a n d 3 0 m i n a n d a t 1 , 2 , 3 , 4 , 6 a n d 8 ha f t e r d o s a g e . T h e s a m p l e s w e r e c o l l e c t e d i n t oh e p a r i n i s e d p o l y p r o p y l e n e t u b e s a n d a f t e r b e i n gs e p a r a t e d b y c e n t r i f u g a t i o n , p l a s m a w a s s t o r e da t - 2 0 C u n t i l a s s a y e d f o r r a n i t i d i n e . I n a l lp a t i e n t s e x c e p t I T , g a s t r i c f l u i d w a s a s p i r a t e df r o m a n i n s i t u n a s o g a s t r i c t u b e a t 0 , 1 a n d 7 h a f t e rd o s a g e a n d i t s pH w a s m e a s u r e d u s i n g a d i g i t a lpH m e t e r . I n s i x p a t i e n t s , 2 - 5 a d d i t i o n a l pH m e a s -u r e m e n t s w e r e made on g a s t r i c a s p i r a t e s o b -t a i n e d a t v a r i o u s t i m e s f r o m 2 t o 8 h a f t e r d o s a g e .R a n i t i d i n e a n a l y s i sR a n i t i d i n e w a s m e a s u r e d b y h i g h p e r f o r m a n c el i q u i d c h r o m a t o g r a p h y ( h . p . l . c . ) . A l i q u o t s o f

    p l a s m a ( 1 m l ) w e r e m i x e d w i t h 0 . 1 6 , u g o f i n t e r n a ls t a n d a r d ( A H 2 0 4 8 0 ; N - m e t h y l - N ' - [ 3 - [ ( 3 - d i -m e t h y l a m i n o m e t h y l ) p h e n o x y ] p r o p y l l - 2 - n i t r o - l ,I - e t h y l e n e d i a m i n e h y d r o c h l o r i d e ) a n d 0 . 0 5 m l o f2 M N a O H a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h 4 m l o fe t h e r : c h l o r o f o r m : i s o p r o p y l a l c o h o l ( 2 : 1 : 1 ) b yv o r t e x i n g f o r 1 m i n . A f t e r c e n t r i f u g a t i o n , 3 . 5 m lo f t h e o r g a n i c p h a s e w a s r e m o v e d a n d b a c k -e x t r a c t e d i n t o 0 . 1 m l o f 5 % a c e t i c a c i d b y v o r t e x -i n g f o r 1 m i n . A f t e r a f u r t h e r c e n t r i f u g a t i o n , t h eo r g a n i c p h a s e w a s d i s c a r d e d a n d 4 0 R I a l i q u o t s o ft h e a c e t i c a c i d e x t r a c t w e r e i n j e c t e d o n t o t h eh . p . l . c . c o l u m n . A p p r o x i m a t e r e t e n t i o n t i m e sf o r A H 2 0 4 8 0 , d e s m e t h y l r a n i t i d i n e a n d r a n i t i d i n ew e r e 3 . 5 , 4 . 0 a n d 5 . 4 m i n , r e s p e c t i v e l y , a n dt h e r e w a s n o i n t e r f e r e n c e f r o m o t h e r d r u g sw h i c h t h e p a t i e n t s r e c e i v e d . D e s p i t e t h e i r r e l a -t i v e l y c l o s e r e t e n t i o n t i m e s , b a s e l i n e r e s o l u t i o nb e t w e e n r a n i t i d i n e a n d N - d e s m e t h y l r a n i t i d i n ew a s a c h i e v e d l a r g e l y b e c a u s e o f t h e v e r y n a r r o wp e a k s w h i c h a r e c h a r a c t e r i s t i c o f t h e p r o c e d u r e .T h e c o e f f i c i e n t o f v a r i a t i o n f o r t h e a s s a y w a s3 . 5 % a t 0 . 0 4 3 mg 1 - 1 a n d 3 . 1 % a t 1 . 3 0 mg 1 - 1( n = 6 ) w i t h a l i m i t o f d e t e c t i o n f o r r a n i t i d i n e o fa b o u t 0 . 0 1 mg 1 [ 1 p l a s m a .P h a r m a c o k i n e t i c a n d s t a t i s t i c a l a n a l y s i sW i t h t h e e x c e p t i o n o f t h e o n e o c c a s i o n o n w h i c ht h e f i r s t d o s e o f t h e r a n i t i d i n e r e g i m e n w a ss t u d i e d , t h e c o n t r i b u t i o n t o t h e p l a s m a r a n i t i d i n ec o n c e n t r a t i o n s f r o m p r e v i o u s d o s e s w a s s u b -t r a c t e d b y u s e o f t h e s u p e r p o s i t i o n p r i n c i p l e .T h e f o l l o w i n g e q u a t i o n w a s t h e n f i t t e d t o t h ep l a s m a r a n i t i d i n e c o n c e n t r a t i o n - t i m e d a t a u s i n gt h e n o n l i n e a r l e a s t s q u a r e s p r o g r a m m e N O N L I N( M e t z l e r , 1 9 7 4 ) :

    n C 1 R O ( e x i T _ 1 )i = 1 A

    w h e r e C = p l a s m a r a n i t i d i n e c o n c e n t r a t i o n a tt i m e t , t h e t i m e a f t e r s t a r t o f i n f u s i o n ,R o = i n f u s i o n r a t e , C , = d o s e - i n d e p e n d e n t c o -e f f i c i e n t f o r t h e i t h e x p o n e n t i a l , X i = t h e i t he x p o n e n t i a l a n d T = i n f u s i o n t i m e .T h e p o l y e x p o n e n t i a l e q u a t i o n t h a t b e s t d e -s c r i b e d t h e d a t a f o r e a c h s u b j e c t was c h o s e n o nt h e b a s i s o f t h e d i s t r i b u t i o n o f r e s i d u a l s a n d on av i s u a l i n s p e c t i o n o f t h e g o o d n e s s o f f i t s . T h ec o e f f i c i e n t s a n d e x p o n e n t s o f t h e c h o s e n e q u a -t i o n w e r e u s e d f o r t h e c a l c u l a t i o n ( W a g n e r ,1 9 7 6 ) o f t h e f o l l o w i n g p a r a m e t e r s : v o l u m e o f t h ei n i t i a l d i s t r i b u t i o n s p a c e ( V I ) , v o l u m e o f d i s t r i -b u t i o n a t s t e a d y s t a t e ( V s s ) , t o t a l s y s t e m i cp l a s m a c l e a r a n c e ( C L ) a n d t e r m i n a l d i s p o s i -t i o n h a l f - l i f e ( t V 2 ) .

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    R a n i t i d i n e p h a r m a c o k i n e t i c s i n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s

    0 %

    0 0 iN -

    o 6e nI l ecnc l .cncnV :Nk r .cqe l .cqk r ." - 441 - 4

    C .I R te l .l l .cnc qC 4Nr zr - - 4. 6r - - 44"- 4e f .r - o4

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    N 0 0 6N

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    e n rX 1 Fc n o oC_ 4

    o 6mr - .enc l .en1 1 6Ne f .e q4r - - 4c l .T - - 4c l ir - 4C.

    ( - i' I t t0 6en1 1 6cnc l .Nc l iN" - Ie l .1 - 4c l i" . 4. 6t r .

    c ) s 4 - ) 4 0 .4 >7-~~~~~~~~~~~t)M-m0'C'40-4

    la C ) Co

    00cd c 13 c

    ~~~~~~( 'rC~ =~~~~~0 N'ILL 4

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    C ) O" 0u

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    l o

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    P L L

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    2 8 2 K . F . I l e t t e t a l .

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    l a0 D: 3I rU

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    R a n i t i d i n e p h a r m a c o k i n e t i c s i n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s 2 8 3

    mo-w~c % 0 N- ' r ' r ) V - 4 ~ r - - 4

    - 0 N 0!.-00 0 %00'CqI000NS ~a4

    I f 0 0 c0 0 % 0 0 0 e . 1 O N 0 0 0 ON 0~ 0V- N\C f t l - W) - n 4 = en--n%00RI,.)~~ ~ ~ . 0 V

    ' r w - " C O 0 " l 0 % - 0 0 0 0 % 0 - 4 \ \ 0

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    0 . - * 8 ' .1V , . t LQ . m'l -R ,9 1 4

    . 6 2 :.Q .: 3 - . .L .; . . 4 . -.c q 0EI tC ; " ,C !E

    , Q - . -A . .1 ! 9. s 6 6 1 -2Q 6

    1 3 . J _F . ' t - 0 ,

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    C U c* E 1

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    2 8 4 K . F . I l e t t e t a l .G r o u p d a t a w e r e e x p r e s s e d e i t h e r a s m e d i a n( a n d r a n g e ) o r a s m e a n s . e . m e a n u n l e s so t h e r w i s e i n d i c a t e d . D i f f e r e n c e s b e t w e e n g r o u pm e a n s w e r e a s s e s s e d b y u s e o f S t u d e n t ' s t - t e s t .S t a t i s t i c a l a s s o c i a t i o n b e t w e e n v a r i a b l e s w a sa s s e s s e d b y l i n e a r r e g r e s s i o n a n a l y s i s . A p r o b -

    a b i l i t y v a l u e o f l e s s t h a n 0 . 0 5 w a s c o n s i d e r e ds i g n i f i c a n t .R e s u l t sA n a l y s i s o f t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n - t i m e p r o -f i l e s i n d i c a t e d t h a t i n 1 3 o f t h e s t u d i e s , a t r i -e x p o n e n t i a l c u r v e w a s r e q u i r e d t o b e s t r e p r e s e n tt h e d a t a w hi l e a b i e x p o n e n t i a l c u r v e w a s c h o s e ni n t h e r e m a i n i n g f o u r s t u d i e s . A t y p i c a l p r o f i l e i ss h o w n i n F i g u r e 1 . A t t h e e n d o f t h e i n f u s i o n , t h ea c t u a l m e a n a r t e r i a l p l a s m a r a n i t i d i n e c o n c e n -t r a t i o n w a s 4 . 5 9 mg 1 - 1 ( r a n g e 1 . 4 7 - 8 . 3 9 mg 1 - 1 )a n d a t 8 h a f t e r d o s a g e t h e m e a n c o n c e n t r a t i o nw a s 0 . 2 6 mg 1 - 1 ( r a n g e 0 . 0 4 - 1 . 7 6 mg 1 - l ) . Meanr a t i o o f t h e a c t u a l p l a s m a d r u g c o n c e n t r a t i o n a tt h e e n d o f i n f u s i o n t o t h a t a t 8 h w a s 3 7 w i t h ar a n g e f r o m 2 t o 1 2 4 .T h e p h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s d e s c r i b i n gt h e d i s p o s i t i o n o f r a n i t i d i n e a r e s u m m a r i z e d i nT a b l e 3 . T h e r e w a s a w i d e i n t e r - p a t i e n t v a r i a t i o ni n a l l p a r a m e t e r s w h i c h r e f l e c t s t h e d i v e r s i t y o ft h e g r o u p w i t h r e s p e c t t o f a c t o r s s u c h a s a g e ,c o n c u r r e n t p a t h o l o g i c a l s t a t e s a n d o t h e r m e d i -c a t i o n s . C o r r e l a t i o n s b e t w e e n t h e v a r i o u s

    p h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s a n d a g e w e r e t e s t e db u t n o n e w a s s i g n i f i c a n t w i t h o r w i t h o u t c o r r e c -t i o n o f t h e p a r a m e t e r s f o r b o d y w e i g h t . W i t h o u tc o r r e c t i o n f o r b o d y w e i g h t , t h e c o r r e l a t i o nb e t w e e n r a n i t i d i n e p l a s m a c l e a r a n c e a n d e s t i -m a t e d c r e a t i n i n e c l e a r a n c e w a s n o t s i g n i f i c a n t( r = 0 . 4 3 9 , P > 0 . 0 5 ) . T h e r e w a s , h o w e v e r , aw e a k b u t s i g n i f i c a n t c o r r e l a t i o n b e t w e e n w e i g h tc o r r e c t e d r a n i t i d i n e p l a s m a c l e a r a n c e a n de s t i m a t e d c r e a t i n i n e c l e a r a n c e ( y = 0 . 0 2 8 x+ 2 . 8 9 ; r = 0 . 5 3 7 , P < 0 . 0 5 ) .F i g u r e 2 s h o w s g a s t r i c a s p i r a t e pH i n t h e s i xp a t i e n t s i n w h om m o r e t h a n t h r e e pH m e a s u r e -m e n t s w e r e m a d e d u r i n g t h e d o s e i n t e r v a l .S u b j e c t TH w a s s t u d i e d a f t e r t h e f i r s t d o s e o fr a n i t i d i n e w h e r e a s t h e o t h e r f i v e p a t i e n t s s h o w ni n F i g u r e 2 w e r e s t u d i e d a f t e r b e i n g o n a t h r i c e -d a i l y r a n i t i d i n e r e g i m e n f o r b e t w e e n 2 a n d 1 5d a y s . I n t h e r e m a i n i n g 1 0 p a t i e n t s i n t h e s t u d yg r o u p , g a s t r i c a s p i r a t e s w e r e o n l y o b t a i n e d a t 0 ,1 a n d 7 h a f t e r d o s a g e . C o n s i d e r i n g o n l y t h e 0 , 1a n d 7 h pH d a t a f r o m a l l 1 6 p a t i e n t s ( e x c l u d i n gt h e 0 h pH f o r s u b j e c t T H ) , 58% o f g a s t r i ca s p i r a t e s a m p l e s h a d a pH a b o v e 4 w i t h a c o r r e -s p o n d i n g mean a c t u a l p l a s m a r a n i t i d i n e c o n c e n -t r a t i o n o f 0 . 4 1 mg 1 - l , w h i l e t h e r e m a i n i n g 4 2%w e r e b e l o w pH 4 a n d t h e c o r r e s p o n d i n g m e a np l a s m a r a n i t i d i n e c o n c e n t r a t i o n w a s 0 . 3 8 mg 1 - l .P a t i e n t s KK, AR, HB a n d RW h a d g a s t r i c pHv a l u e s w h i c h w e r e c o n s i s t e n t l y l e s s t h a n 4 d e s p i t et r o u g h ( a v e r a g e o f t h e 0 a n d 8 h c o n c e n t r a t i o n s )p l a s m a r a n i t i d i n e c o n c e n t r a t i o n s d u r i n g t h e

    1 0 0 0 , -

    7

    EC Dca

    EC U

    1 . o o l

    0 . 1 o F

    0 . 0 1 1Time a f t e r d o s e ( h )

    F i g u r e 1 T y p i c a l p l a s m a r a n i t i d i n e c o n c e n t r a t i o n ( l o g s c a l e ) v s t i m e p r o f i l e ( S u b j e c t D P ) . T h e s o l i d l i n ei s t h e c o m p u t e r - g e n e r a t e d t r i e x p o n e n t i a l f i t t o t h e d a t a .

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    R a n i t i d i n e p h a r m a c o k i n e t i c s i n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t sT a b l e 3 P h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s f o r c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s r e c e i v i n g r a n i t i d i n e ( 5 0 mg i . v . )P a t i e n tABKKRBBBJ JRRARMWI TA SHBJRRWAMMCD PTH

    V I( 1 )8 . 51 3 . 91 . 91 . 11 . 81 3 . 29 . 47 . 66 9 . 32 7 . 14 . 83 . 51 4 . 51 . 66 . 46 . 04 . 7

    V I( m g k g - ' )1 0 61 9 33 31 74 11 5 51 0 68 99 2 44 8 48 35 71 3 82 61 1 97 25 5

    v s s( 1 )1 4 8 . 81 5 1 . 65 8 . 51 3 7 . 84 3 . 93 8 4 . 31 5 8 . 07 2 . 71 7 0 . 58 6 . 03 4 . 66 0 . 18 8 . 82 6 8 . 58 7 . 17 3 . 68 8 . 5

    V s s( 1 k g - ' )1 . 8 62 . 1 11 . 0 12 . 1 90 . 9 94 . 5 21 . 7 80 . 8 62 . 2 71 . 5 40 . 6 00 . 9 90 . 8 54 . 3 31 . 6 10 . 8 91 . 0 4

    CL( m l m i n - ' )7 3 72 0 62 5 36 91 5 33 1 33 2 34 3 53 8 13 2 82 4 52 1 01 9 23 2 63 0 55 0 92 6 3

    CL( m l m i n - ' k g - ' )9 . 2 12 . 8 64 . 3 61 . 1 03 . 4 83 . 6 83 . 6 45 . 1 25 . 0 85 . 8 64 . 2 23 . 4 51 . 8 35 . 2 55 . 6 56 . 1 33 . 0 9

    M e d i a n 6 . 4 8 9 8 8 . 5 1 . 5 4 3 0 5R a n g e 1 . 1 - 6 9 . 3 1 7 - 9 2 4 3 4 . 6 - 3 8 4 . 3 0 . 6 0 - 4 . 5 2 6 9 - 7 3 7

    22 4Time a f t e r dose ( h )

    4 . 2 2 4 . 71 . 1 0 - 9 . 2 1 1 . 9 - 2 3 . 6

    8

    F i g u r e 2 G a s t r i c a s p i r a t e pH a t v a r i o u s t i m e s d u r i n g t h e r a n i t i d i n e d o s e i n t e r v a l f o r s u b j e c t s HB ( A ) ,AR ( A ) , AM ( 0 ) , MC ( v ) , DP ( 0 ) a n d TH ( 0 ) .

    2 8 5

    t I / 2( h )3 . 51 0 . 64 . 02 3 . 63 . 9

    1 7 . 06 . 72 . 66 . 03 . 51 . 95 . 15 . 71 2 . 34 . 42 . 84 . 7

    8

    6 1I

    . _e )U )

    .a( Ac oC - )U l )c o

    4

    2 _

    0 L0

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    8/10

    2 8 6 K . F . I l e t t e t a l .s t u d y d o s e i n t e r v a l o f 0 . 0 9 7 , 0 . 2 1 , 0 . 2 6 a n d0 . 4 5 mg l - 1 , r e s p e c t i v e l y . T h r e e o f t h e s e f o u rp a t i e n t s h a d common d i a g n o s e s o f r e n a l i m -p a i r m e n t , p a n c r e a t i t i s a n d s e p t i c a e m i a ( T a b l e 1 ) .

    D i s c u s s i o nO u r c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s h a d V s s v a l u e s r a n g i n gf r o m 3 4 . 6 t o 3 8 4 . 3 1 ( m e d i a n = 8 8 . 5 1 ) o r f r o m0 . 6 0 t o 4 . 5 2 1 k g 7 1 ( m e d i a n = 1 . 5 4 1 k g 1 ) c o m -p a r e d w i t h p u b l i s h e d mean v a l u e s f o r n o r m a lv o l u n t e e r s o f 1 . 8 7 1 k g - 1 ( G a r g e t a l . , 1 9 8 1 ) a n d1 0 6 1 ( Y o u n g e t a l . , 1 9 8 2 ) . Volume o f t he i n i t i a ld i l u t i o n s p a c e r a n g e d f r o m 1 7 - 9 2 4 m l k g - 1( m e d i a n = 8 9 m l k g - ' ) c o m p a r e d t o t h e meanv a l u e o f 1 6 3 m l k g 7 l i n n o r m a l v o l u n t e e r s u b j e c t s( C h a u e t a l . , 1 9 8 2 ) . H a l f - l i f e i n t h e c r i t i c a l l y i l lp a t i e n t s ( m e d i a n = 4 . 7 h ) w a s s o m e t w o t o t h r e ef o l d l o n g e r t h a n t h e r a n g e o f m e a n s o f 1 . 7 - 2 . 2 hi n n o r m a l v o l u n t e e r s ( M c N e i l e t a l . , 1 9 8 1 ; G a r ge t a l . , 1 9 8 1 ; L e b e r t e t a l . , 1 9 8 1 a ; V a n H e c k e n e ta l . , 1 9 8 2 ; Y o u n g e t a l . , 1 9 8 2 ; M c G o n i g l e e t a l . ,1 9 8 2 ) b u t w a s c l o s e r t o t h a t f o r p a t i e n t s w i t hr e n a l i m p a i r m e n t ( 5 . 3 h , M e f f i n e t a l . , 1 9 8 3 ;7 . 3 h , M c F a d y e n e t a l . , 1 9 8 3 ) . P l a s m a c l e a r a n c ei n t h e c r i t i c a l l y i l l ( m e d i a n = 4 . 2 2 m l m i n t 1 k g - 1 )w a s a b o u t o n e h a l f t h a t f o r n o r m a l v o l u n t e e rs u b j e c t s ( r a n g e o f m e a n s = 8 . 9 - 1 0 . 4 m l m i n - 1k g - ; L e b e r t e t a l . , 1 9 8 1 a , b ; C h a u e t a l . , 1 9 8 2 ;G a r g e t a l . , 1 9 8 1 ) a n d a g a i n w a s c l o s e r t o t h emean o f 5 m l m i n 7 l k g ' l w h i c h c a n b e c a l c u l a t e df r o m t h e d a t a o f M e f f i n e t a l . ( 1 9 8 3 ) i n p a t i e n t sw i t h r e n a l i m p a i r m e n t . H o w e v e r , i t s h o u l d b en o t e d t h a t o u r c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s s h o w e d w i d ei n t e r - p a t i e n t v a r i a b i l i t y i n b o t h c l e a r a n c e a n dh a l f - l i f e w i t h a n a p p r o x i m a t e 8 - 1 2 f o l d r a n g e f o rt h e s e p a r a m e t e r s . I n r e n a l d i s e a s e , c l e a r a n c e h a sb e e n r e p o r t e d t o v a r y o v e r a 5 f o l d r a n g e ( M e f f i ne t a l . , 1 9 8 3 ) w h i l e i n o t h e r s t u d i e s h a l f - l i f e v a r i e do v e r a 1 . 4 - 5 . 2 f o l d r a n g e ( M c G o n i g l e e t a l ,1 9 8 2 ; M c F a d y e n e t a l , 1 9 8 3 ) . I n h e p a t i c c i r r h o s i s ,S m i t h e t a l . , 1 9 8 4 ) f o u n d a 2 f o l d v a r i a t i o n i nc l e a r a n c e v a l u e s f o r t h e i r p a t i e n t s .O n t h e b a s i s o f c l i n i c a l l a b o r a t o r y t e s t d a t a ,p a t i e n t s KK, B B , J J , R R , AR, A S , RW a n d THw e r e known t o h a v e r e n a l i m p a i r m e n t . Meanc l e a r a n c e f o r r a n i t i d i n e i n t h e s e p a t i e n t s w a s3 . 3 9 0 . 5 5 m l m i n - ' k g - 1 a n d w a s s i g n i f i c a n t l yl o w e r ( t = 2 . 2 3 , P < 0 . 0 5 ) t h a n i n t h e r e m a i n i n gp a t i e n t s ( 5 . 2 + 0 . 5 8 m l m i n - 1 k g - 1 ) . C o n s i d e r i n gt h e w h o l e g r o u p o f p a t i e n t s , a l l b u t t w o h a de s t i m a t e d c r e a t i n i n e c l e a r a n c e v a l u e s w h i c hw e r e b e l o w o r a t t h e l o w e r e n d o f t h e r a n g e f o rh e a l t h y s u b j e c t s . H e n c e , i t w o u l d s e e m t h a ti m p a i r e d r e n a l e x c r e t i o n i s a n i m p o r t a n t f a c t o ri n t h e l o w r a n i t i d i n e c l e a r a n c e i n o u r p a t i e n t s .T h e c o r r e l a t i o n b e t w e e n r a n i t i d i n e c l e a r a n c e

    a n d e s t i m a t e d c r e a t i n i n e c l e a r a n c e i n t h e p r e -s e n t s t u d y i s i n a g r e e m e n t w i t h p r e v i o u s d a t a( M e f f i n e t a l . , 1 9 8 3 ) b u t s h o u l d b e i n t e r p r e t e dc a u t i o u s l y a s t h e r e ma y b e v a r i a b i l i t y i n e s t i m a -t i o n o f c r e a t i n i n e c l e a r a n c e i n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s .R e n a l c l e a r a n c e a c c o u n t s f o r a b o u t 70% o f t h et o t a l b o d y c l e a r a n c e o f r a n i t i d i n e i n h e a l t h yv o l u n t e e r s ( C h a u e t a l . , 1 9 8 2 ) w h i l e m e t a b o l i c( h e p a t i c ) c l e a r a n c e p r e s u m a b l y a c c o u n t s f o r t h eb a l a n c e o f r a n i t i d i n e c l e a r a n c e . O u r d a t a s u g -g e s t t h a t r e d u c e d r e n a l c l e a r a n c e i s a n i m p o r t a n tf a c t o r i n t h e l o w t o t a l b o d y c l e a r a n c e o b s e r v e di n o u r p a t i e n t s . R e d u c e d h e p a t i c m e t a b o l i s m i sl e s s l i k e l y t o b e a m a j o r f a c t o r b u t c a n n o t b ee n t i r e l y e x c l u d e d s i n c e r e c e n t s t u d i e s h a v es h o w n t h a t h e p a t i c c i r r h o s i s i n p a t i e n t s w i t hn o r m a l r e n a l f u n c t i o n r e s u l t s i n a m i l d t om o d e r a t e i m p a i r m e n t o f r a n i t i d i n e p l a s m ac l e a r a n c e ( Y o u n g e t a l . , 1 9 8 2 ; S m i t h e t a l . ,1 9 8 4 ) .A l t h o u g h a g a s t r i c pH o f 5 i s t h e s u g g e s t e dg o a l o f a n t a c i d t h e r a p y , a c u t - o f f p o i n t o f pH 4w a s c h o s e n i n t h e p r e s e n t s t u d y o n t h e b a s i s t h a tH a s t i n g s e t a l . , ( 1 9 7 8 ) f o u n d t h a t a pH o f 3 . 5 w a sa d e q u a t e t o c o n t r o l s t r e s s b l e e d i n g , a n d o n t h ef i n d i n g t h a t pH l e v e l s o f 5 - 6 a r e n o t r e a d i l yo bt a i n a bl e w i t h t h e r e l a t e d h i s t a m i n e H 2 -r e c e p t o r b l o c k i n g d r u g c i m e t i d i n e ( P r i e b e e t a l . ,1 9 8 0 ; S t o t h e r t e t a l . , 1 9 8 0 ) . T h e d a t a i n F i g u r e 2i n d i c a t e t h a t pH m e a s u r e m e n t s a t 0 , 1 a n d 7 ha f t e r r a n i t i d i n e d o s a g e a r e r e p r e s e n t a t i v e o f t h epH p r o f i l e t h r o u g h o u t t h e d o s e i n t e r v a l . T h eq u e s t i o n o f w h e t h e r r a n i t i d i n e m a i n t e n a n c ed o s e s h o u l d b e r e d u c e d i n t h i s p a t i e n t g r o u p i sn o t e a s y t o a n s w e r s i n c e o v e r a l l o n l y 58% o fg a s t r i c a s p i r a t e s a m p l e s h a d pH v a l u e s w h i c hw e r e c o m p a t i b l e w i t h e f f e c t i v e s u p p r e s s i o n o fa c i d s e c r e t i o n ( i . e . , pH > 4 ) . T h i s r e s p o n s e r a t eo c c u r r e d d e s p i t e t r o u g h p l a s m a r a n i t i d i n e c o n -c e n t r a t i o n s w h i c h w e r e s i m i l a r t o ( m e d i a n =0 . 1 1 mg [ - 1 , r a n g e = 0 . 0 5 - 1 . 4 4 mg [ 7 1 ) t h o s er e q u i r e d t o c a u s e a 50% s u p p r e s s i o n o f g a s t r i ca c i d s e c r e t i o n ( r a n g e o f means = 0 . 0 7 3 - 0 . 2 mg[ - 1 ) i n h e a l t h y v o l u n t e e r s ( L e b e r t e t a l . , 1 9 8 1 b ;M i g n o n e t a l . , 1 9 8 2 ; H o l l o w a y e t a l . , 1 9 8 4 ) .M o r e o v e r , f o u r o f o u r p a t i e n t s f a i l e d t o a c h i e v es i g n i f i c a n t e l e v a t i o n o f g a s t r i c pH a t a n y o f t h et i m e s a t w h i c h m e a s u r e m e n t s w e r e m a d e . Atf i r s t g l a n c e t h e s e r e s u l t s a p p e a r t o c o n f f i c t w i t h as t u d y b y M a c c h i e t a l . ( 1 9 8 2 ) i n a s i m i l a r g r o u p o fp a t i e n t s i n w h i c h b o t h 1 0 a n d 2 0 mg d o s e s o fi n t r a v e n o u s r a n i t i d i n e g i v e n 8 h o u r l y k e p t g a s t r i cpH a b o v e 5 f o r a mean o f 1 8 - 1 9 h d a y - 1 w i t h ar a n g e o f b e t w e e n 2 a n d 2 3 h . H o w e v e r , More e ta l . ( 1 9 8 5 ) a l s o r e p o r t e d c o n s i d e r a b l e d i f f i c u l t y i nm a i n t a i n i n g g a s t r i c pH a b o v e 4 i n c r i t i c a l l y i l lp a t i e n t s d e s p i t e a t o t a l d a i l y d o s a g e o f b e t w e e n2 0 0 a n d 6 0 0 mg r a n i t i d i n e . I t i s i n t e r e s t i n g t o

  • 8/4/2019 Cinetica de Rani

    9/10

    R a n i t i d i n e p h a r m a c o k i n e t i c s i n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s 2 8 7t o n o t e t h a t m e a n p l a s m a r a n i t i d i n e c o n c e n t r a t i o ni n o u r p a t i e n t s w a s s i m i l a r i r r e s p e c t i v e o f w h e t h e rc o r r e s p o n d i n g g a s t r i c pH w a s a b o v e o r b e l o w 4 .F u r t h e r w o r k i s t h e r e f o r e n e c e s s a r y t o q u a n t i f yt h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n - r e s p o n s e r e l a t i o n s h i pf o r r a n i t i d i n e i n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s a n d t o i d e n t i f y

    p o s s i b l e s u b g r o u p s o f n o n - r e s p o n d e r s w ho ma yr e q u i r e a d d i t i o n a l a n t i - u l c e r p r o p h y l a x i s .W e a r e g r a t e f u l t o G l a x o A u s t r a l i a f o r s u p p l y i n gr a n i t i d i n e , d e s m e t h y l r a n i t i d i n e a n d A H 2 0 4 8 0 a n a l y t i c a ls t a n d a r d s a n d f o r f i n a n c i a l s u p p o r t o f t h e p r o j e c t .

    R e f e r e n c e sB a r t h , H . O . , B e r g , P . , B r u n n e r , G . , Dammann,H . G . , F r i e d l , W . , F r a n k e n , F . H . , G r e i n e r , L . ,G r o i t l , J . , M o c k e l , W . , & M u l l e r , P . ( 1 9 8 4 ) .R a n i t i d i n e a n d c i m e t i d i n e i n t h e p r e v e n t i o n o fs t r e s s u l c e r h e m o r r h a g e - a p r o s p e c t i v e c o m p a r a -t i v e m u l t i c e n t r e s t u d y . L a n g e n b e c k s A r c h . C h i r . ,3 6 2 , 1 3 1 - 1 3 8 .B j o m s s o n , T . D . , C o c c h e t t o , D . M . , M c G o w a n ,F . X . , V e r g h e s e , C . P . & S e d o r , F . ( 1 9 8 3 ) . Nomo-g r a m f o r e s t i m a t i n g c r e a t i n i n e c l e a r a n c e . C l i n .P h a r m a c o k i n . , 8 , 3 6 5 - 3 6 9 .B r o g d e n , R . N . , C a r m i n e , A . A . , H e e l , R . C . ,S p e i g h t , T . M . & A v e r y , G . S . ( 1 9 8 2 ) . R a n i t i d i n e :A r e v i e w o f i t s p h a r m a c o l o g y a n d t h e r a p e u t i c u s ei n p e p t i c u l c e r d i s e a s e a n d o t h e r a l l i e d d i s e a s e s .D r u g s , 2 4 , 2 6 7 - 3 0 3 .C h a u , N . P . , Z e c h , P . Y . , P o z e t , N . & H a d j - A i s s a , A .( 1 9 8 2 ) . R a n i t i d i n e k i n e t i c s i n n o r m a l s u b j e c t s .C l i n . P h a r m a c . T h e r . , 3 1 , 7 7 0 - 7 7 4 .G a r g , D . C . , W e i d l e r , M. D . , B a l t o d a n o , N . &E s h e l m a n , F . N . ( 1 9 8 1 ) . P h a r m a c o k i n e t i c s o fr a n i t i d i n e , a new h i s t a m i n e H 2 - r e c e p t o r b l o c k e r .C l i n . P h a r m a c . T h e r . , 2 9 , 2 4 7 - 2 4 8 .G r e e n e , W. L . & B o l l i n g e r , R . R . ( 1 9 8 4 ) . C i m e t i d i n ef o r s t r e s s - u l c e r p r o p h y l a x i s . C r t i c a l C a r e M e d i c i n e ,1 2 , 5 7 1 - 5 7 5 .H a s t i n g s , P . R . , S k i l l m a n , J . J . , B u s h n e l l , L . S . &S i l e n , W. ( 1 9 7 8 ) . A n t a c i d t i t r a t i o n i n t h e p r e v e n -t i o n o f a c u t e g a s t r o i n t e s t i n a l b l e e d i n g : A c o n t r o l l e d ,r a n d o m i z e d t r i a l i n 1 0 0 c r i t i c a l l y - i l l p a t i e n t s . N e wE n g l . J . M e d . , 2 9 8 , 1 0 4 1 - 1 0 4 5 .H o l l o w a y , R . H . , K u l j i a n , B . , E s h e l m a n , F . &M c C a l l u m , R . W. ( 1 9 8 4 ) . E f f e c t s o f r a n i t i d i n e a n dc i m e t i d i n e o n p e n t a g a s t r i n - s t i m u l a t e d g a s t r i c a c i d

    s e c r e t i o n . C l i n . P h a r m a c . T h e r . , 3 5 , 2 0 3 - 2 0 7 .L e b e r t , P . A . , M a h o n , W. A . , M a c L e o d , S . M . ,S o l d i n , S . J . , F e n j e , P . & V a n d e n b e r g h e , H . M.( 1 9 8 1 a ) . R a n i t i d i n e k i n e t i c s a n d d y n a m i c s . I I .I n t r a v e n o u s d o s e s t u d i e s a n d c o m p a r i s o n w i t hc i m e t i d i n e . C l i n . P h a r m a c . T h e r . , 3 0 , 5 4 5 - 5 5 0 .L e b e r t , P . A . , M a h o n , W. A . , M a c L e o d , S . M . ,S o l d i n , S . J . , F e n j e , P . & V a n d e n b e r g h e , H . M.( 1 9 8 1 b ) . R a n i t i d i n e k i n e t i c s a n d d y n a m i c s . I . O r a ld o s e s t u d i e s . C l i n . P h a r m a c . T h e r . , 3 0 , 5 3 9 - 5 4 4 .M a c c h i , H . , F i a s s e , R . , R e y n a e r t , M . , D e s a g e r , J . P . &D i v e , C . ( 1 9 8 2 ) . E f f e c t o f r a n i t i d i n e ( i n h i b i t o r o fH 2 - r e c e p t o r s ) a f t e r i . v . i n j e c t i o n t o p a t i e n t s t r e a t e di n a n i n t e n s i v e c a r e u n i t : c o n t r o l o f g a s t r i c a c i ds e c r e t i o n s a n d e s t i m a t i o n o f d r u g p l a s m a l e v e l s .A r c h . i n t . P h a r m a c o d y n . T h e r . , 2 5 6 , 3 0 6 - 3 0 7 .M c F a d y e n , M. L . , F o l b , P . I . , M i l l e r , R . , K e e t o n ,

    G . R . & M a r k s , I . N . ( 1 9 8 3 ) . P h a r m a c o k i n e t i c s o fr a n i t i d i n e i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c r e n a l f a i l u r e .E u r . J . c l i n . P h a r m a c . , 2 5 , 3 4 7 - 3 5 1 .M c G o n i g l e , R . J . S . , W i l l i a m s , L . C . , A m p h l e t t ,G . E . , E n g l a n d , R . J . & P a r s o n s , V . ( 1 9 8 2 ) . T h ep h a r m a c o k i n e t i c s o f r a n i t i d i n e i n r e n a l d i s e a s e . I nT h e c l i n i c a l u s e o f r a n i t i d i n e , e d s . M i s i e w i c z , J . J . &W o r m s l e y , K . M e d i c i n e P u b l i s h i n g F o u n d a t i o nS e r i e s 5 , p p . 4 1 - 4 6 . O x f o r d : M e d i c i n e P u b l i s h i n gF o u n d a t i o n .M c N e i l , J . J . , M i h a l y , G . W . , A n d e r s o n , A . , M a r s h a l l ,A . W . , S m a l l w o o d , R . A . & L o u i s , W. J . ( 1 9 8 1 ) .P h a r m a c o k i n e t i c s o f t h e H 2 - r e c e p t o r a n t a g o n i s tr a n i t i d i n e i n m a n . B r . J . c l i n . P h a r m a c . , 1 2 , 4 1 1 -4 1 5 .M e f f i n , P . J . , G r g u r i n o v i c h , N . , B r o o k s , P . M . ,M i n e r s , J . O . , C o c h r a n , M. & S t r a n k s , G . ( 1 9 8 3 ) .R a n i t i d i n e d i s p o s i t i o n i n p a t i e n t s w i t h r e n a l i m -p a i r m e n t . B r . J . c l i n . P h a r m a c . , 1 6 , 7 3 1 - 7 3 4 .M e t z l e r , C . M. ( 1 9 6 9 ) . N o n l i n , a c o m p u t e r p r o g r a mf o r p a r a m e t e r e s t i m a t i o n s i n n o n l i n e a r s i t u a t i o n s .K a l a m a z o o , M i c h i g a n , U . S . A : U p j o h n C o .M i g n o n , M . , C h a u , N . P . , N g u y e n - P h u o c , B . K . ,S a u v a g e , M . , L e g u y , F . & B o n f f i s , S . ( 1 9 8 2 ) .R a n i t i d i n e u p o n m e a l - i n d u c e d g a s t r i c s e c r e t i o n :o r a l p h a r m a c o k i n e t i c s a n d p l a s m a c o n c e n t r a t i o ne f f e c t r e l a t i o n s h i p s . B r . J . c l i n . P h a r m a c . , 1 4 , 1 8 7 -1 9 3 .M o r e , D . G . , R a p e r , R . F . , W a t s o n , C . J . & S h e n f i e l d ,G . S . ( 1 9 8 5 ) . C o m b i n a t i o n t h e r a p y w i t h r a n i t i d i n ea n d p i r e n z e p i n e f o r c o n t r o l o f i n t r a g a s t r i c pHi n t h e c r i t i c a l l y i l l . C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e ( i np r e s s ) .P r i e b e , H . J . , S k i l l m a n , J . J . , B u s h n e l l , L . S . , L o n g ,P . S . & S i l e n , W. ( 1 9 8 0 ) . A n t a c i d v e r s u s c i m e t i d i n ei n p r e v e n t i n g a c u t e g a s t r o i n t e s t i n a l b l e e d i n g . Ar a n d o m i s e d t r i a l i n 7 5 c r i t i c a l l y - i l l p a t i e n t s . N e wE n g l . J . M e d . , 3 0 2 , 4 2 6 - 4 3 0 .S m i t h , I . L . , Z i e m n i a k , J . A . , B e r n h a r d , H . ,E s h e l m a n , F . N . , M a r t i n , L . E . & S c h e n t a g , J . J .( 1 9 8 4 ) . R a n i t i d i n e d i s p o s i t i o n a n d s y s t e m i c a v a i l -a b i l i t y i n h e p a t i c c i r r h o s i s . C l i n . P h a r m a c . T h e r . ,3 5 , 4 8 7 - 4 9 4 .S t o t h e r t , J . C . J r . , S i m o n o w i t z , D . A . , D e l l i n g e r ,E . P . , F a r l e y , M . , E d w a r d s , W. A . , B l a i r , A . D . ,C u t l e r , R . & C a r r i c o , C . J . ( 1 9 8 0 ) . R a n d o m i s e dp r o s p e c t i v e e v a l u a t i o n o f c i m e t i d i n e a n d a n t a c i dc o n t r o l o f g a s t r i c pH i n t h e c r i t i c a l l y i l l . A n n . S u r g . ,1 9 2 , 1 6 9 - 1 7 4 .Van H e c k e n , A . M . , T j a n d r a m a g a , T . B . , M u l l i e , A . ,V a n b e s s e l t , R . & d e S c h e p p e r , P . J . ( 1 9 8 2 ) .

  • 8/4/2019 Cinetica de Rani

    10/10

    2 8 8 K . F . I l e t t e t a l .R a n i t i d i n e : s i n g l e d o s e p h a r m a c o k i n e t i c s a n da b s o l u t e b i o a v a i l a b i l i t y i n m a n . B r . J . c l i n .P h a r m a c . , 1 4 , 1 9 5 - 2 0 0 .W a g n e r , J . G . ( 1 9 7 6 ) . L i n e a r p h a r m a c o k i n e t i c e q u a -t i o n s a l l o w i n g d i r e c t c a l c u l a t i o n o f m a n y n e e d e dp h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s f r o m t h e c o e f f i c i e n t sa n d e x p o n e n t s o f t h e p o l y e x p o n e n t i a l e q u a t i o n sw h i c h h a v e b e e n f i t t e d t o t h e d a t a . J . P h a r n a c o k i n .B i o p h a r m . , 4 , 4 4 3 - 4 6 7 .

    Y o u n g , C . J . , D a n e s h m e n d , T . K . & R o b e r t s , C . J . C .( 1 9 8 2 ) . E f f e c t s o f c i r r h o s i s a n d a g e i n g o n t h ee l i m i n a t i o n a n d b i o a v a i l a b i l i t y o f r a n i t i d i n e . G u t ,2 3 , 8 1 9 - 8 2 3 .( R e c e i v e d 3 J u l y 1 9 8 5 ,a c c e p t e d 1 5 O c t o b e r 1 9 8 5 )